Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis, Notas de estudo de Farmácia

Baixe Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! Sílvia Storpirtis María Nella Gai Daniel Rossi de Campos José Eduardo Gonçalves et * Pq GUANABARA KOOGAN . / . ar acoc1net1ca Básica e Aplicada ~ ASSOCIAÇÃO BRASILEIAA OE DIREITOS REPROGRÁFICOS R.espeite o direito autoral • Os autores deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br. • Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. • Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright© 2011 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. 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CDD: 615.7 CDU: 615 Colaboradores • Chang Chiann Bacharel (1989), Mestre (1993), Doutor (1997) e Pós-Doutora (2001) em Estatística pelo Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo (IME-USP). Professora Doutora do Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo. Experiência na Área de Probabilidade e Estatística, com Ênfase em Séries Temporais e Análise de Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência. • Cristina Helena Serra Farmacêutica Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FCFRP-USP). Professora Doutora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP) e Bolsista Produtividade CNPq. Atua na Área A da Biofarmacotécnica com Enfase em Permeabilidade e Solubilidade de Fármacos; Bioequivalência e Biodisponibilidade de Medicamentos; Correlação in Vitro-in Vivo (CIVIV); Desenvolvimento Biofarmacotécnico de Medicamentos. • Edda Costa Castro Licenciada em Química e Farmácia pela Universidade do Chile. Mestre em Ciências Farmacêuticas com Pós-Graduação na Universidade de Perugia - Itália - e na Universidade de Clermont Ferrand - França. Professora Assistente da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. / Atua nas Areas de Tecnologia Farmacêutica em Desenvolvimento de Sistemas Lipídicos de Liberação Convencional e Controlada; Farmacocinética; Estudos de Biodisponibilidade e Bioequivalência e Desenvolvimento e Avaliação de Produtos Cosméticos. • Elkiane Macedo Rama Graduada em Ciências Farmacêuticas, com Habilitação na Modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz em Brasília e em Toxicologia pela Universidade Estadual de Londrina. Mestranda em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Atualmente ocupa o Cargo de Gerente-substituta da Gerência de Normatização e Avaliação da Gerência Geral de Toxicologia da Anvisa. • Flávia De Toni Uchôa Doutora em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Pernambuco com Pós-Doutorado em Farmacocinética pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Atua como Pesquisadora em uma Contract Research Organization (Bilbao - Espanha) desenvolvendo projetos de Farmacocinética Pré-clínica e Clínica. • Jorge Chaves Arrué Lincenciado em Química e Farmácia pela Universidade do Chile em 1981. Pós-Graduação na Universidade de Marburg - Alemanha. Doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade do Chile em 1996. Pós-Doutorado na Universidade de Bonn - Alemanha. Professor Associado da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Áreas de Tecnologia Farmacêutica, Tecnologia Farmacêutica de Produtos Sólidos, Microencapsulação, Biotecnologia, Sistemas de Qualidade Aplicados à Indústria Farmacêutica e de Alimentos (GMP, HACCP, ISO 9001-2000, ISO 14001 e ISO 22000). • K.arina Santos Gomes M.Sc., PhD. Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (UNESP). Mestrado e Doutorado em Psicobiologia pela Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (USP). Pós-Doutorado em Farmacologia (UNESP). • Leoberto Costa Tavares Farmacêutico Industrial. Doutor em Fármaco e Medicamentos e Livre-Docente lotado no Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Especialista em Planejamento e Desenvolvimento de Novos Fármacos por Aplicação de Estudos de Relações Estrutura-Atividade, com Foco em Infecções Multirresistentes e em Doenças Tropicais. • Luciana Scotti Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF- USP) (1994). Mestrado (2002) e Doutorado (2006) em Cosmetologia e Pós-Doutorado em Fármacos na USP. Desde 2010 faz Pós-Doutorado na Universidade Federal da Paraíba, atuando nas seguintes áreas: Modelagem Molecular, QSAR e Quimiometria. • Marlane Ballerini Fernandes Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Doutoranda em Fármaco e Medicamentos pela FCF-USP nas áreas de Permeabilidade Intestinal de Fármacos in Silico Usando Descritores Moleculares e in Vitro Usando Culturas Celulares. vi Farmacocinética Básica e Aplicada • Marcus Scotti Doutor em Química Orgânica no Instituto de Química da Universidade de São Paulo. Professor Adjunto II da Universidade Federal da Paraíba. Atua na área de QSAR e Quimiotaxonomia Utilizando Principalmente Descritores Moleculares Holísticos, Ferramentas Quimiométricas e Modelagem Molecular. • Rodrigo Cristofoletti Graduado em Ciências Farmacêuticas, com habilitação na modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz Brasília e em Toxicologia pela Universidade Estadual de Londrina. Mestrando em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Membro do Comitê Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência da Farmacopéia Brasileira. Atualmente ocupa o cargo de Coordenador-substituto da Coordenação de Bioequivalência da Anvisa. • Teresa Da11a Costa Ph.D. em Farmácia pela University of Florida - EUA. Bolsista Produtividade do CNPq, atua em Farmacocinética na Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Nível de Graduação e Pós-Graduação, com foco de pesquisa em Farmacocinética Pré-Clínica e Modelagem PK/PD. Apresentação A Farmacocinética é aplicável a muitas áreas das Ciências Farmacêuticas. Entre elas destacam-se o desenvolvimento de novos medicamentos, a avaliação da biodisponibilidade absoluta para medicamentos inovadores e da biodisponibi- lidade relativa, empregando-se o critério da bioequivalência, no caso dos medicamentos genéricos e similares. Entretanto, outra aplicação extremamente importante é o que se deno- mina Farmacocinética Clínica, empregando-se os conceitos básicos dessa ciência para otimizar os tratamentos farmacoló- gicos de pacientes, no contexto da terapêutica medicamentosa ou Farmacoterapia. Contudo, os tratamentos matemáticos envolvidos geralmente a tornam uma ciência pouco amigável à maioria dos profis- sionais que querem compreendê-la e utilizá-la no dia a dia, fato que pudemos observar ao longo dos anos de ensino e pesquisa relacionados com esse tema, e que nos motivou a elaborar a presente obra, cujo principal objetivo é disponibi- lizar aos leitores, alunos de graduação e de pós-graduação nas áreas de Farmácia, Medicina, Odontologia e Enfermagem, as bases para a compreensão dos principais aspectos da Farma- cocinética. Além disso, os profissionais, especialmente farma- cêuticos que atuam nas áreas de Desenvolvimento Farmaco- técnico de Medicamentos, Controle e Garantia de Qualidade de Medicamentos, Assuntos Regulatórios ligados ao Registro de Medicamentos, Farmácia Hospitalar, Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica, poderão encontrar a teoria e a aplicação da Farmacocinética em diversas áreas, no âmbito das Ciências Farmacêuticas. Para tanto, esta publicação foi concebida em três partes: Parte 1 - Farmacocinética Básica; Parte 2 - Farmacocinética Aplicada e Parte 3 - Apêndices. Na Parte 1 os leitores vão encontrar o desenvolvimento da teoria que permite o enten- dimento dos conceitos e do cálculo dos principais parâme- tros farmacocinéticos em várias modalidades de administração de medicamentos (dose única intravascular e extravascular, doses múltiplas e infusão intravascular). Também são abor- dados temas relacionados com o acúmulo de fármacos após administração de doses múltiplas, a relação entre a dose de ataque e a dose de manutenção e a farmacocinética não linear, preparando o leitor para a compreensão dos preceitos desen- volvidos na segunda parte do livro. Na Parte 2 são exploradas aplicações dos conceitos básicos anteriormente abordados, destacando-se os capítulos relacio- nados com o emprego da Farmacocinética à Farmacoterapia e ao Controle Terapêutico de Fármacos e Ajustes de Doses. Também são abordados os aspectos farmacocinéticos envol- vidos na realização dos ensaios pré-clínicos e clínicos utilizados durante o desenvolvimento de novos medicamentos, bem como a Relevância da Cronofarmacocinética, a Influência da Altitude sobre a Farmacocinética e os Estudos Farmacocinéticos Apli- cados ao Polimorfismo Genético, temas mais recentemente desenvolvidos por pesquisadores da área. Ainda nessa segunda parte destacam-se capítulos sobre a Correlação de dados in Vitro-in Vivo, a Relação entre Parâme- tros Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos (conhecida como relação PK/PD), além de capítulos voltados para temas que demonstram a necessidade de integrar conceitos da Farmaco- cinética com estudos in silico (Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética Toxicidade) e com técnicas de simu- lação (Técnicas Computacionais em Farmacocinética). Finalmente, na terceira parte do livro, o leitor encontra dois anexos. No Apêndice A são apresentados as siglas, símbolos e termos relacionados com os parâmetros mais empregados em Farmacocinética, enquanto no Apêndice B apresenta-se o trata- mento matemático de dados em Farmacocinética para aqueles que desejam aprofundar seus conhecimentos e compreender a origem das equações empregadas nesta área. Cada capítulo contém uma introdução sobre o tema que é detalhado posteriormente, destacando-se, ao final, os principais aspectos que devem ser considerados pelo leitor como um guia para sua aprendizagem, em conjunto com o item "Avalie seus conhecimentos", com perguntas cujas respostas são apresen- tadas no Apêndice C ao final do livro. Desse modo, convidamos os leitores ao estudo da Farmaco- cinética em seus aspectos básicos e suas principais aplicações, solicitando que críticas e sugestões sejam enviadas à Editora para futuro aprimoramento desta primeira versão. Bom estudo e sucesso a todos! Sílvia Storpirtis São Paulo, julho de 2011 Prefácio A Farmacocinética é um ramo da Farmacologia que se ocupa de estudar o destino dos fármacos no organismo. O termo farmacocinética foi empregado pela primeira vez por F. H. , Dost em 1953. E uma disciplina científica da segunda metade do século passado, e, mesmo que A. Buchanan em 1847, na Inglaterra, tenha descrito que a profundidade da narcose produ- zida pelo éter dependia da concentração alcançada no cérebro e esta, por sua vez, dependia da concentração plasmática e que alguns trabalhos de outros autores tenham descrito de maneira quantitativa o curso no tempo de alguns fármacos e substâncias tóxicas no organismo empregando modelos mate- máticos, o marco teórico dessa disciplina se consolidou nas décadas de 1950 e 1970. Nesse período, uma plêiade de notá- veis investigadores, entre os quais se destacam Eino Nelson, Ekkehard Krüger-Thiemer, John G. Wagner, Gerard Levy, Sydney Riegelman, Milo Gibaldi, Leslie Benet, Arnold Becket, Malcolm Rowland e Wolfgang Ritschel, entre outros, realizaram aportes de grande significado nos aspectos teóricos e práticos dessa disciplina. Durante esse período foi desenvolvida a maior parte dos conceitos, dos modelos, das teorias e dos enfoques utilizados atualmente. Define-se Farmacocinética como o estudo do curso das concentrações dos fármacos e dos metabólitos no tempo, nos diversos líquidos e tecidos do organismo, desenvolvendo-se modelos matemáticos que permitem sua interpretação. Estuda, em termos quantitativos, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção e corresponde ao estudo do que o organismo faz com os fármacos, diferenciando-se da Farmaco- dinâmica, que se ocupa do estudo do que os fármacos fazem • com o organismo. Essa disciplina constitui um dos desenvolvimentos de maior significado nos espetaculares avanços que as ciências biomé- dicas experimentaram nas últimas décadas. As investigações nessa disciplina contribuíram notavelmente para elucidar complexos comportamentos de medicamentos e substâncias tóxicas no organismo, tais como a eliminação pré-sistêmica e os fenômenos de efluxo, entre outros. Um dos logros mais importantes da Farmacocinética foi reco- nhecer a importância da relação que existe, para grande quan- tidade de fármacos, entre o efeito terapêutico, a concentração no sítio de ação e a concentração no sangue. Dessa maneira foi possível estabelecer a faixa ou janela terapêutica para muitos medicamentos, que representa a faixa de concentração plas- mática dentro da qual existe uma probabilidade relativamente alta de obter a resposta clínica desejada e uma probabilidade relativamente baixa de ocorrer toxicidade inaceitável. Adicionalmente, uma das projeções mais importantes dessa disciplina foi o desenvolvimento da Farmacocinética Clínica, que, em sua expressão mais simples, pode ser defmida como a aplicação da Farmacocinética no manejo seguro e efetivo dos medicamentos nos pacientes. O conhecimento farmacocinético foi fundamental para o desenho de regimes de dosagem e sua adaptação a pacientes de modo individualizado, e também para os ajustes de dose, quando necessário, por meio da monitori- zação de concentrações de fármaco no sangue e outros líquidos biológicos, ou da resposta clínica. A variabilidade da resposta terapêutica de um paciente a outro pode ser considerável. A variabilidade intrasujeito pode também ser relevante. No passado estas eram atribuídas à sensibilidade ou à resistência individual. Na atualidade, muitas dessas dife- renças podem ser explicadas pela variabilidade inter e intras- sujeito dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. A Farmacocinética Clínica, ao contribuir para a melhor compreensão das causas dessa variabilidade, permite o desen- volvimento e a aplicação de regimes de dose individualizados, com a melhoria da terapia com fármacos. A informação obtida por meio da investigação farmacocinética foi extraordinariamente valiosa para advertir sobre a influência de diferentes fatores no comportamento dos medicamentos no organismo. A esse respeito cabe mencionar, entre outros, fatores fisiológicos, como peso corporal, gênero, temperatura, eliminação pré-sistêmica, variabilidade fisiológica do tubo digestivo, alterações fisioló- gicas por fatores ambientais; situações de enfermidade tais como insuficiências renal, digestiva e cardiovascular; estados fisioló- gicos especiais como gravidez, lactação, obesidade, desnutrição; fatores genéticos; em idosos, crianças e recém-nascidos; ritmos circadianos; interações com alimentos, outros medicamentos, álcool; exposição à altitude. Nos últimos 30 ou 40 anos foram produzidos avanços de grande importância no desenvolvimento de sistemas terapêu- ticos que controlam a liberação dos ingredientes ativos de uma formulação em locais apropriados, para sua melhor absorção, ou diretamente no local de ação, mesmo em compartimentos intracelulares, em quantidade apropriada e durante tempo defi- nido para produzir resposta terapêutica desejada sem gerar toxicidade. Os múltiplos benefícios das formulações e sistemas inovadores de liberação de fármacos estão logrando um cres- cente reconhecimento, assim como melhor compreensão sobre sua função. Esses sistemas inovadores de administração de medicamentos podem melhorar a farmacoterapia ao desen- volver formulações que liberam o fármaco no momento em que a ação terapêutica é indicada ou necessária, aumentando o conforto do paciente e melhorando sua saúde e qualidade de vida. Nesses desenvolvimentos, a Farmacocinética tem sido uma ferramenta de grande utilidade. O conhecimento farmacocinético foi fundamental no desen- volvimento dos conceitos de biodisponibilidade, bioequiva- lência, bioisenção e equivalência terapêutica que constituem capítulos de grande importância no campo das ciências biomé- dicas e são aplicados aos medicamentos na atualidade. O uso de parâmetros farmacocinéticos como variáveis para orientar a síntese racional e o ensaio de novos agentes xiv Farmacocinética Básica e Aplicada 6 Excreção Urinária de Fármacos, 50 St?via Storpirtis, Cristina Helena dos Reis Serra e José Eduardo Gonçalves Introdução, 50 Mecanismos de excreção renal, 50 Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo monocompartimental (administração intravascular), 50 Cálculo de parâmetros farmacocinéticos por meio de dados de excreção urinária segundo o modelo bicompartimental, 53 Aplicação de estudos de excreção urinária de fármacos à avaliação da biodisponibilidade e bioequivalência de medicamentos, 54 Considerações finais, 56 Avalie seus conhecimentos, 56 Referências, 57 7 Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas, 58 St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução, 58 Interpretação dos dados farmacocinéticos, 59 Relação entre a velocidade de introdução e a velocidade de eliminação, 59 Flutuação das concentrações plasmáticas, 61 Doses múltiplas em outros modos de administração, 61 Considerações finais, 62 Avalie seus conhecimentos, 62 Referências, 63 8 Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas, 64 St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução, 64 Aspectos farmacocinéticos, 65 Fator de acúmulo, 65 Considerações finais, 66 Avalie seus conhecimentos, 66 Referências , 66 9 Administração de Medicamentos por Infusão Intravascular, 67 St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução, 67 Interpretação dos dados farmacocinéticos, 67 Exemplos de fármacos administrados por infusão intravascular, 70 Considerações finais, 70 Avalie seus conhecimentos, 71 Referências, 71 10 Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção, 72 St?via Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves Introdução, 72 Considerações farmacocinéticas, 72 Considerações finais, 73 Avalie seus conhecimentos, 74 Referências, 74 11 Farmacocinética Não Linear, 75 Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, Sílvia Storpirtis e José Eduardo Gonçalves Introdução, 75 Análise das consequências da cinética não linear sobre os parâmetros farmacocinéticos, 75 Cinética de Michaelis-Menten, 77 Comportamento dos parâmetros farmacocinéticos quando há um processo de eliminação não linear, 78 Como calcular a individualização da dose para um paciente sob tratamento com um fármaco que apresenta cinética não linear?, 78 Outros cálculos de interesse, 80 Considerações finais, 80 Avalie seus conhecimentos, 80 Referências, 80 PARTE 2 FARMACOCINÉTICA APLICADA, 83 12 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Pré-clínicos, 85 Flávia De Toni Uchôa e Teresa Dalla Costa Introdução, 85 Objetivos dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 87 Tipos de estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 87 Escolha do modelo animal para os estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 90 Desenho experimental dos estudos farmacocinéticos pré-clínicos, 90 Abordagens para análise dos perfis farmacocinéticos pré-clínicos, 92 Conclusões, 93 Avalie seus conhecimentos, 93 Referências, 93 13 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Clínicos,94 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes Introdução, 94 Estudos clínicos fase I, 94 Estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência, 97 Considerações finais, 98 Avalie seus conhecimentos, 99 Referências bibliográficas, 99 14 Farmacocinética Aplicada à Farmacoterapia, 101 Daniel Rossi de Campos e Karina Santos Gomes Introdução, 101 Princípios de farmacocinética aplicados à farmacoterapia, 101 Farmacocinética em situações especiais, 104 Considerações finais, 110 Avalie seus conhecimentos, 110 Referências, 111 15 Controle Terapêutico de Fármacos e Ajuste de Dose, 113 Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, St?via Storpirtis e José Eduardo Gonçalves Introdução, 113 Fármacos submetidos ao controle terapêutico, 113 Fármacos não submetidos ao controle terapêutico, 114 Classificação dos fármacos que necessitam de controle terapêutico de acordo com o seguimento farmacoterapêutico, 114 Controle terapêutico, 115 Tratamento farmacocinético aplicado ao controle terapêutico, 116 Considerações finais, 117 Avalie seus conhecimentos, 117 Referências, 118 16 Cronofarmacocinética, 119 Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos, José Eduardo Gonçalves e St?via Storpirtis Introdução, 119 Absorção oral de fármacos e cronofarmacocinética, 120 Distribuição e cronofarmacocinética, 122 Eliminação e cronofarmacocinética, 122 Produtos de liberação controlada, 123 Considerações finais, 124 Avalie seus conhecimentos, 124 Referências bibliográficas, 124 17 Farmacogenética I Polimorfismo Genético e suas Implicações na Disposição de Fármacos, 126 José Eduardo Gonçalves e St?via Storpirtis Introdução, 126 Polimorfismos genéticos, 127 Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo de fármacos, 127 Polimorfismos genéticos que afetam transportadores de fármacos, 130 Farmacocinética Básica e Aplicada XV Polimorfismos genéticos que afetam receptores, 130 Perspectivas futuras econsiderações finais, 131 Avalie seus conhecimentos, 132 Referências, 132 18 Influência da Exposição a Grandes Altitudes na Disposição Cinética de Fármacos, 133 Maria Nella Gai e Jorge Chávez Arrué Introdução, 133 Antecedentes das alterações farmacocinéticas devido à exposição a grandes altitudes, 133 Adaptação fisiológica do ser humano à altitude, 134 Exposição do ser humano à altitude e as alterações farmacocinéticas, 134 Estudos farmacocinéticos em condições de grandes altitudes, 136 Considerações finais, 140 Avalie seus conhecimentos, 141 Referências, 141 19 Estudos in Sllico Aplicados à Avaliação da Farmacocinética e Toxicidade, 143 Mariane Ballerini Fernandes, Marcus Tullius Scotti, Luciana Scotti e Leoberto Costa Tavares Introdução, 143 Avaliação farmacocinética e de toxicidade in silico, 144 Considerações finais, 152 Avalie seus conhecimentos, 153 Referências, 153 Bibliografia recomendada, 154 20 Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo (CIVIV), 155 Daniel Rossi de Campos, St?via Storpirtis, Maria Nella Gai e José Eduardo Gonçalves Introdução, 155 Conceitos de correlação in vitro-in vivo, 155 Aplicações da correlação in vitro-in vivo, 156 Níveis de correlação in vitro-in vivo, 156 Como realizar uma correlação in vitro-in vivo, 158 Considerações finais, 159 Avalie seus conhecimentos, 160 Referências, 160 21 Técnicas Computacionais em Farmacocinética, 162 Chang Chiann, Elkiane Macedo Rama e Rodrigo Cristofoletti Introdução, 162 Processo de modelagem, 164 Simulação Monte Carla, 166 Aplicações, 168 xvi Farmacocinética Básica e Aplicada Considerações finais, 172 Avalie seus conhecimentos, 172 Referências, 172 22 Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica (PK/PD), 174 Rodrigo Cristofoletti, Elkiane Macedo Rama e Chang Chiann Introdução, 174 Interação fármaco-receptor e teoria da ocupação do receptor, 175 Modelos farmacodinâmicos clássicos, 177 Modelagem PK/PD, 179 Aplicações, 185 Considerações finais, 187 Avalie seus conhecimentos, 188 Referências, 188 PARTE 3 APÊNDICES, 191 A Siglas, Símbolos e Termos Relacionados com os Parâmetros mais Empregados em Farmacocinética, 193 José Eduardo Gonçalves e Si1via Stotpirtis B Conceitos Matemáticos Necessários para o Desenvolvimento de Modelos Farmacocinéticos, 197 Maria Nella Gai, Edda Costa, Si1via Stotpirtis e José Eduardo Gonçalves Introdução, 197 Método das transf armadas de Laplace, 200 Aplicação das transformadas de Laplace na solução de algumas equações empregadas em Farmacocinética, 200 Considerações finais, 202 Referências, 203 C Respostas dos Exercícios, 204 Capítulo 1 1 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica), 204 Capítulo 2 1 Modelos Farmacocinéticos, 205 Capítulo 3 1 Parâmetros Farmacocinéticos, 205 Capítulo 4 1 Administração Intravascular de ,, Medicamento em Dose Unica, 205 Capítulo 5 1 Administração Extravascular de ,, Medicamentos em Dose Unica, 207 Capítulo 6 1 Excreção Urinária de Fármacos, 210 Capítulo 7 1 Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas, 212 Capítulo 8 1 Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas, 212 Capítulo 9 1 Administração de Medicamento por Infusão Intravascular, 212 Capítulo 10 1 Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção, 213 Capítulo 11 1 Farmacocinética Não Linear, 213 Capítulo 12 1 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Pré-clínicos, 213 Capítulo 13 1 Farmacocinética Aplicada aos Ensaios Clínicos, 214 Capítulo 14 1 Farmacocinética Aplicada à Farmacoterapia, 215 Capítulo 15 1 Controle Terapêutico de Fármacos e Ajuste de Dose, 215 Capítulo 17 1 Farmacogenética I Polimorfismo Genético e suas Implicações na Disposição de Fármacos, 215 Capítulo 19 1 Estudos in Silico Aplicados à Avaliação Farmacocinética e Toxicidade, 216 Capítulo 20 1 Aplicação da Farmacocinética aos Estudos de Correlação de Dados in Vitro-in Vivo (CIVIV), 217 Capítulo 21 1 Técnicas Computacionais em Farmacocinética, 218 Capítulo 22 1 Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica, 218 Índice Alfabético, 219 Parte 1 Farmacocinética ----.., ásica CAPÍTULO 1 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves INTRODUÇÃO O conceito de equilíbrio farmacocinético e a desco- berta de que a concentração p lasmática de um fármaco tem relação com seu efeito farmacológico permitiu o amplo desenvolvimento da Farmacocinética. Entende-se por equi- líbrio farmacocinético um equilíbrio dinâmico que significa que a concentração plasmática é um reflexo quantitativo do que ocorre em todo o organismo, ou seja, cada vez que a concentração plasmática se modifica, modifica-se, também, de modo proporcional, a concentração plasmática em todos os órgãos e tecidos aos quais o fármaco teve acesso. Dessa maneira, pode-se utilizar a concentração plasmática como uma medida indireta da concentração do fármaco no sítio de ação. A Farmacocinética também pode ser compreendida como o estudo dos processos de absorção (A), distribuição (D), meta- bolismo (M) (biotransformação) e excreção (E) de um fármaco e do modo pelo qual esses processos determinam seu destino no organismo (SCHELLACK, 2005). O termo biotransformação geralmente é utilizado no caso de xenobióticos (moléculas exógenas), enquanto metabolismo refere-se às mesmas reações que ocorrem com substâncias endógenas. Nesse contexto, é comum referir-se à Farmacocinética como a disciplina dedicada ao estudo dos processos ADME. Cada um desses processos apresenta dois componentes: um cinético (refere-se à velocidade do movimento) e outro relacionado à extensão ou quantidade do fármaco envolvido no processo ou, ainda, à fração da dose absorvida, distribuída, metabolizada ou excretada. Metabolismo e excreção são geralmente englo- bados no conceito dos processos irreversíveis responsáveis pela eliminação do fármaco do organismo. A distribuição e a eliminação, em conjunto, são também chamadas de disposição (SCHOENWALD, 2002). O termo disposição originou-se do francês disposición, que significa o ato de dispor de algo, ou seja, após a introdução do fármaco no organismo, que pode ser direta (via intravas- cular) ou indireta (vias extravasculares), ele dispõe do fármaco distribuindo-o pelos tecidos e eliminando-o, principalmente pelas vias hepática e renal. Segundo outra abordagem, a Farmacocinética também pode ser definida como o estudo das velocidades pelas quais as concentrações do fármaco e de seus produtos de biotransfor- mação se alteram nos líquidos biológicos, tecidos e excretas, bem como o estudo da resposta farmacológica, construindo-se modelos matemáticos adequados para a interpretação de dados (WAGNER, 1975). Desse modo, a Farmacocinética ainda pode ser entendida como o estudo e a caracterização, em função do tempo, dos processos ADME e sua relação com os efeitos terapêuticos e tóxicos no organismo (GIBALDI, 1991). Evidencia-se, desse modo, uma aplicação importante dessa ciência ao manejo terapêutico individual de um paciente, o que corresponde a uma área denominada Farmacocinética Clínica. Assim, ao unir o conhecimento da Farmacocinética, da Farmacodinâmica e os preceitos matemáticos necessários à sua expressão, é possível conferir rigor e exatidão a algo tão variável quanto a resposta farmacológica em organismos vivos (ROS et al., 2008). De modo geral, a Farmacocinética refere-se a todos os processos que o organismo faz com o fármaco, enquanto que a Farmacodinâmica relaciona-se com os eventos que o fármaco desencadeia no organismo pela sua interação com receptores específicos, por exemplo, originando o efeito farmacológico. A Figura 1.1 ilustra a abrangência e o relacionamento entre a Farmacocinética e a Farmacodinâmica, duas disciplinas funda- mentais para a compreensão do destino dos fármacos no orga- nismo (BENET et al., 1996; RANG et al., 1997). 6 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biof armacotécnica) QUADRO 1.1 Representação da magnitude relativa da velocidade de eliminação de fármacos no organismo. N. º de moléculas no sangue Fração eliminada N. 0 de moléculas eliminadas Magnitude relativa da velocidade do processo 100 10 10% 10% Em geral, os processos ADME ocorrem de acordo com uma cinética de primeira ordem, nas doses comumente empregadas na terapêutica. Desse modo, a rigor, o processo deve ser deno- minado de cinética de primeira ordem aparente, uma vez que, na realidade, em alguns casos, um grande aumento da dose (que pode não estar dentro da faixa terapêutica normalmente empregada) pode gerar a alteração da cinética de primeira ordem para uma cinética de ordem zero. Quanto ao processo de absorção de um fármaco adminis- trado por via oral, por exemplo, esse tipo de cinética ocorre e pode ser compreendido por meio da seguinte relação: enquanto a concentração do fármaco no trato gastrintestinal (TGI) é elevada, a velocidade de absorção é maior; entretanto, à medida que esse processo se esgota, observa-se a redução da velocidade de transferência das moléculas do fármaco do lúmen do TGI para a corrente circulatória, o que caracteriza a relação diretamente proporcional entre a variação da concen- tração e a velocidade do processo de absorção. Para os processos de eliminação, tal fenômeno também se verifica, ou seja, altas concentrações plasmáticas do fármaco implicam elevada velocidade de eliminação que, com o decurso do tempo, se reduz. Cabe ressaltar que há uma fração frxa da dose do fármaco sendo eliminada na unidade de tempo, como ilustrado no Quadro 1.1. CINÉTICA DE ORDEM ZERO Esse tipo de cinética é também denominado de cinética dose dependente ou não linear. Por definição, ocorre quando a 10 1 Elevada Reduzida velocidade do processo é constante, independente da concen- tração do fármaco envolvido no processo. Tal processo pode ser descrito pela seguinte expressão matemática, sendo K a constante de velocidade de eliminação. dC/dt = -K (1.2) Para exemplificar tal fenômeno tem-se o caso da intro- dução direta de fármacos na corrente circulatória, por meio de uma infusão intravascular, na qual a velocidade permanece constante (25 mg/min, p. ex.), bem como a administração de fármacos em sistemas de liberação modificada. Alguns fármacos, mesmo administrados em doses terapêu- ticas, exibem cinéticas de ordem zero para alguns processos farmacocinéticos (p. ex., fenitoína, ácido acetilsalicílico, teofi- lina, aciclovir, gabapentina, rifampicina, propanolol, ácido valproico, carbamazepina e verapamil). Essa ausência de line- aridade pode ocorrer devido a diversos fatores, como ilustrado no Quadro 1.2. Situações fisiopatológicas também podem ser responsáveis pela cinética não linear para certos fármacos, a saber: gravidez, grandes queimaduras, hipotermia e acidose metabólica, entre outros (SHARGEL et al., 2005). Também é necessário destacar que, ao serem envolvidos processos enzimáticos, descritos por meio da cinética deMichaelis- Menten, ocorre a seguinte situação: quando a concentração do fármaco é muito baixa, a cinética aparenta ser de primeira ordem; quando o sistema enzimático é saturado, a cinética aparenta ser de ordem zero. Entretanto, existe uma situação intermediária na qual a cinética não pode mais ser definida como michaeliana (ver Capítulo 11). QUADRO 1.2 Principais fatores que originam cinéticas não lineares em processos farmacocinéticos. Processo Fatores Absorção • Baixa solubilidade do fármaco nos líquidos do TGI • Saturação das enzimas envolvidas na eliminação pré-sistémica de fármacos • Saturação dos transportadores no caso de a absorção ocorrer por transporte ativo • Alterações no esvaziamento gástrico e na motilidade intestinal • Variação do fluxo sanguíneo do TGI Distribuição • Saturação da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas ou teciduais • Saturação da penetração ativa do fármaco nas células • Variação do fluxo sanguíneo tecidual Metabolismo • Saturação da capacidade enzimática • Indução ou inibição enzimática • Hepatotoxicidade Eliminação • Saturação da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas (altera a fração livre filtrada nos glomérulos) • Saturação da secreção tubular ativa • Saturação da reabsorção tubular ativa • Variação do pH urinário • Variação da diurese • Variação do fluxo sanguíneo renal • Saturação da excreção biliar • Nefrotoxicidade Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 7 CINÉTICA MISTA A cinética mista pode ocorrer quando, em baixas concen- trações, o processo é linear (primeira ordem), tornando-se de ordem zero, posteriormente, após a saturação do mecanismo envolvido, o que ocorre, por exemplo , após a ingestão de etanol (HARVEY e CHAMPE, 2002). PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS (ADME) Absorção A absorção é definida como a transferência do fármaco do local da administração para a circulação (líquido circulante no organismo; normalmente, o sangue). Para a absorção oral do fármaco são requeridas duas etapas: • Atravessar a membrana do epitélio gastrintestinal, geral- mente por via transcelular ou paracelular (Figura 1.4) , aces- sando a circulação sistêmica por meio dos capilares sanguí- neos • Passar pelo sistema porta hepático intacto, alcançando a circulação sistêmica. Caso o fármaco seja metabolizado (biotransformado) antes de alcançar a circulação sistêmica, diz-se que houve eliminação pré-sistêmica ou efeito de primeira passagem (SCHOENWALD, 2002). A absorção de um fármaco por via oral está relacionada à sua permeabilidade através das membranas do TGI. As três princi- pais propriedades moleculares que afetam, e às vezes limitam, a passagem de um fármaco através de uma dada membrana são: tamanho molecular, lipoftlicidade e carga ou grau de ioni- zação. O transporte passivo transcelular é o mecanismo mais comum. Corresponde a um fenômeno passivo, sem gasto de energia, que ocorre em função do gradiente de concentração. Entretanto, fármacos de tamanho molecular reduzido e muito hidrossolúveis são absorvidos por meio do transporte parace- lular (TOZER e ROWLAND, 2006). O atenolol e a furosemida são exemplos de fármacos cu jas propriedades relacionadas com o tamanho molecular são responsáveis por seu transporte através das junções intercelulares (REGE et al., 2001). Por outro lado, há moléculas que são absorvidas por meio de um transporte ativo mediado por carreadores de membrana, com gasto de energia. O amplo desenvolvimento da biologia molecular nos últimos anos permitiu a identificação de farru1ias de transportadores envolvidos na absorção de vários fármacos, tais como a pravastatina, o valproato e a dopamina, entre outros (TOZER e ROWLAND, 2006; GONÇALVES et al., 2009). Os transportadores de membrana também estão associados ao processo de efluxo de certos fármacos, ou seja, a molécula do fármaco entra na célula do epitélio gastrintestinal, mas é secretada por intermédio de transportadores específicos, voltando para o lúmen do TGI. O mais conhecido sistema de efluxo de fármacos é aquele que envolve a glicoproteína de permeabilidade ou glicoproteína-P (Figura 1.4), que atua sobre fármacos catiônicos ou neutros, também conhecido como receptor de resistência a múltiplos fármacos ou MDRl (TOZER e ROWLAND, 2006). A lamivudina e a zidovudina são exem- plos de fármacos que sofrem esse mecanismo (SOUZA et al. , 2009). A maioria dos fármacos empregados na terapêutica são moléculas orgânicas de peso molecular relativamente baixo que podem ser ácidos fracos ou bases fracas que, portanto, se ionizam em função do pH do meio. Assim, verifica-se que os fármacos ácidos (HA) liberam H+ causando a formação de um ânion (A-), enquanto as bases (BH+) liberam H+ e a base neutra (B), como demonstrado nas Equações 1.3 e 1.4, respec- tivamente (HARVEY e CHAMPE, 1998). (1.3) (1.4) Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando se encontra na forma não ionizada (não carregada) que apre- senta maior lipossolubilidade. A concentração da forma que permeia a membrana é determinada pelas concentrações rela- tivas das formas carregadas e não carregadas, que é determi- nada, por sua vez, pelo pH local e pela força do ácido ou da base. Essa força é representada pelo pKa (defmido como a medida da força da interação de um composto com um próton ou como o cologaritmo da constante de dissociação do ácido DO o Apical DO o (a) (b) o DO 1 o (d) o e) o O '--o _ __,, • DO Basolateral (e) o (f) o o Figura 1.4 Mecanismos envolvidos no processo de transferência de fármacos do lúmen do trato gastrintestinal para a circulação sanguínea: (a) transporte trans- celular passivo ou difusão passiva; (b) transporte mediado por carreadores de membrana; (c) permeabilidade passiva paracelular; (d) transporte vesicular; (e) efluxo (retorno da molécula ao lúmen intestinal) intermediado pela glicoproteína-P (P-gp); (f) eliminação pré-sistêmica no epitélio gastrintestinal (GONÇALVES et al., 2009). 8 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biof armacotécnica) conjugado). Quanto mais baixo o valor do pKa de um fármaco, mais forte é o ácido, enquanto que quanto mais elevado for o pKa, mais forte é a base. Fármacos altamente lipossolúveis atra- vessam rapidamente as membranas e, em geral, passam para os tecidos em velocidade determinada pelo fluxo sanguíneo (HARVEY e CHAMPE, 1998). A relação entre o pKa e as concentrações de ácido ou base com o pH pode ser expressa pela equação de Henderson- Hasselbach (Equação 1.5), descrita a seguir: pH = pKa + log ( espécie não protonizada)/ (espécie protonizada) (1.5) Assim, tem-se: Para os fármacos ácidos: pKa - pH = log (HA)/(A-) (1.6) Para os fármacos básicos: pH - pKa = log (B)/(BH+) (1.7) Essas equações são úteis na determinação da quantidade de fármaco que será encontrada em cada lado da membrana que separa dois compartimentos que apresentam diferentes valores de pH, como, por exemplo, o estômago (pH = 1,5 a 2,0 em jejum), intestino (pH = 6,0 a 6,5 em jejum) e o plasma (pH = 7,4). Há muitos fatores que afetam a absorção de fármacos. A seguir serão citados aqueles considerados mais importantes (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO, 2004): • Solubilidade. para serem bem absorvidos, os fármacos devem ser hidrossolúveis para se difundirem nos líquidos do organismo (suco gástrico e líquidos intestinais, p. ex.). Entretanto, devem também apresentar certa lipossolubili- dade para serem capazes de atravessar as membranas bio- lógicas que têm constituição lipoproteica. Por definição, solubilidade é a extensão pela qual uma molécula de um sólido é removida a partir de sua superfície por um solvente (MARTINEZ e AMIDON, 2002) • Área da superfície. determina a velocidade do processo de absorção e depende da via de administração do medica- mento. As vias oral e pulmonar são consideradas vias de extensa área para absorção de fármacos • Circulação local: afeta a passagem do fármaco para os líquidos de distribuição do organismo. Alguns recursos podem ser empregados para aumentar a absorção devido ao aumento da circulação local pela vasodilatação (massagem ou compressa quente) ou para reduzi-la, prolongando, por exemplo, o efeito anestésico ou reduzindo efeitos sistêmicos indesejados pela aplicação de um vasoconstritor na intenção de reduzir a absorção de um fármaco • pH no local da absorção: este fator já foi citado anterior- mente. Entretanto, cabe ressaltar que um fármaco que corresponde a um ácido fraco será mais bem absorvido em locais com pHs mais baixos, enquanto a absorção de uma base fraca será favorecida em pHs mais elevados. Entre- tanto, basta uma pequena fração não dissociada para que um fármaco do tipo ácido fraco possa ser absorvido de modo eficiente no intestino devido à grande superfície de absorção disponível. Outro ponto a ser considerado é que a absorção de um fármaco depende de um equilíbrio entre os parâmetros solubilidade (em água) e lipossolubilidade. Assim, um fármaco deve estar solúvel em água ( conside- rando o pH do meio), bem como apresentar um certo grau de lipossolubilidade para ser absorvido. Fármacos como o fosamprenavir e indinavir apresentam absorção dependente do pH (FORD, 2005; YEH, 1998) • pKa do fármaco: este fator também foi citado anteriormente. Entretanto, para melhorar sua compreensão, pode-se, ainda, definir pKa como o valor do pH em que 50% das moléculas encontram-se na forma não ionizada, mais lipossolúvel e capaz de atravessar a membrana. • Concentração do fármaco: o gradiente de concentração do fármaco é um fator importante, uma vez que, na maioria dos casos, a absorção ocorre por difusão passiva (transcelular). No caso de um fármaco ser absorvido por meio desse meca- nismo, com uma cinética de primeira ordem, diz-se que o aumento da dose administrada corresponde ao aumento da absorção do fármaco • Interação com alimentos. a interação de fármacos com alimentos quando o medicamento é administrado pela via oral ocorre principalmente em função das características de hidro/lipossolubilidade do fármaco, tipo e temperatura do alimento, formação de complexo de baixa solubilidade, efeito do alimento sobre o pH, motilidade e fluxo sanguíneo gastrintestinal. O estudo desses fatores e sua influência sobre a biodisponibilidade é fundamental durante o desenvolvi- mento de medicamentos (GAI, 2009) ou para alguns casos de estudos de bioequivalência entre medicamentos (LIMA- FILHO e STORPIRTIS, 2009). Fármacos lipossolúveis como o cetoconazol e o itraconazol apresentam melhor absorção quando administrados com alimentos • Características do fármaco: as propriedades físicas e físico- químicas do fármaco são determinantes em relação à absorção. A redução do tamanho de partícula pela micro- nização é um recurso muito empregado para aumentar a superfície de contato e a velocidade de dissolução de um fármaco. O conhecimento do caráter amorfo ou cristalino de um fármaco (polimorfismo) é fundamental para o desenvol- vimento farmacotécnico por influenciar as operações unitá- rias durante a fabricação, a estabilidade química e a atividade biológica. O uso de sais derivados de fármacos também é um fator relevante para dissolução, bem como a avaliação do estado de hidratação da molécula. Em geral, a forma anidra de uma molécula orgânica é mais solúvel em relação à sua forma hidratada (FERRAZ, 2009; CUFFINI et al., 2009) • Forma farmacêutica: deve ser desenvolvida levando-se em consideração as características da via de administração que se pretende utilizar e o objetivo terapêutico do medica- mento. Os fármacos presentes em solução são mais rapi- damente absorvidos em relação àqueles administrados ao organismo por meio de cápsulas ou comprimidos. A disso- lução do fármaco a partir de formas farmacêuticas sólidas é um fator que deve ser avaliado durante o desenvolvimento farmacotécnico, uma vez que pode ser um passo limitante para a absorção. A velocidade de dissolução pode, por sua vez, ser alterada pela adição de adjuvantes farmaco- técnicos, tais como os tensoativos, que reduzem a tensão superficial, e pela mudança do pH do sítio de absorção por meio da inclusão de substâncias tamponantes à formulação (SHARGEL; WU-PONG; YU, 2005). A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração da forma farmacêutica que contém o fármaco (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO, 2004). A única forma de garantir o aproveitamento total da dose administrada é sua introdução Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 11 a glutationa se conjuga ao fármaco ou ao produto de biotran- formação resultante da fase 1. O complexo formado apresenta maior polaridade sendo, portanto, mais hidrossolúvel e mais facilmente eliminado do organismo (OLSON, 2002). De acordo com as características físico-químicas do fármaco (solubilidade, relacionada ao coeficiente de partição óleo-água), a eliminação ocorre predominantemente por via hepática ou renal. Os fármacos muito hidrossolúveis tais como os aminogli- cosídeos (antibióticos como a amicacina e a gentamicina) ou o lítio (carbonato de lítio; empregado no tratamento de pacientes com transtorno bipolar) são eliminados diretamente pelos rins sob a forma inalterada (não biotransformada), enquanto os mais lipossolúveis são biotransformados. Desse modo, a biotransformação pode ser considerada como um "artifício" pelo qual o organismo introduz grupamentos polares na molé- cula do fármaco, tornando-a mais solúvel para ser eliminada pela urina. Biotransformação pode ser considerada como qualquer alte- ração que ocorre na estrutura química do fármaco (xenobió- tico) no organismo. No passado, o termo biotransformação era utilizado como sinônimo de destoxificação ou desintoxicação para indicar a inativação de agentes tóxicos. Entretanto, isso não mais se justifica, uma vez que nem sempre as substâncias são desativadas. Ao contrário, muitas substâncias são ativadas por meio das reações de biotransformação, tornando-se farma- cologicamente ativas ou tóxicas. Fármacos tais como o alopu- rinol, a amitriptilina e a imipramina apresentam produtos de biotransformação ativos que são a aloxantina, a nortriptilina e a desimipramina, respectivamente (OGA, 2003). As enzimas que compõem o sistema citocromo P-450 (CYP) são as mais importantes dentre as reações de fase 1 para fármacos lipofílicos. Essas enzimas, juntamente com a NADPH citocromo P-450 redutase e a citocromo b5 redutase, consti- tuem o chamado sistema citocromo P-450 ou sistema oxidase de função mista ou, simplesmente, citocromo P-450. Neste sistema, o citocromo P-450 é a enzima terminal com afinidade aos diversos substratos, enquanto que a NADPH citocromo P-450 redutase é a enzima intermediária responsável pela trans- ferência de elétrons do NADPH para o citocromo P-450. Já o citocromo b5 acompanha o citocromo P-450, funcionando como alternativa para a transferência de elétrons para o cito- cromo P-450. Essas enzimas encontram-se fixas aos fosfolipí- deos constituintes das membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos, o que se denomina por fração microssômica (OLSON, 2002; OGA, 2003). O citocromo P-450 é uma hemoproteína, com átomo de ferro em seu núcleo. Seu nome deriva-se do fato de o complexo formado entre a sua forma reduzida e o monóxido de carbono apresentar um pico de absorvância espectrofo- tométrica no comprimento de onda de 450 nm. Estudos que empregam a tecnologia do DNA recombinante têm permi- tido identificar dezenas de genes relacionados ao citocromo P-450 em várias espécies animais. Assim, as isoenzimas do citocromo P-450 são representadas pela sigla CYP seguida por um algarismo que indica a farru1ia, uma letra relacionada à subfarru1ia e outro algarismo que indica o gene, como, por exemplo, a CYP3A4 (NELSON et al., 1993; OGA, 2003; TOZER e ROWLAND, 2006). Além das reações oxidativas, o citocromo P-450 também cata- lisa reações de redução, em baixa concentração de oxigênio, tais como a azo e a nitro redução e a desalogenação redutiva. Por outro lado, a hidrólise de ésteres e de amidas é catali- sada por esterases e amidases que podem ser citosólicas ou ' A ' m1crossom1cas. As reações de conjugação ou síntese (fase 2) ocorrem pela complexação da molécula do fármaco com substâncias sinte- tizadas pelo próprio organismo, em duas etapas: síntese do doador do grupo químico pelas sintetases e transferência do grupo pelas transferases. Os fármacos, assim como as substân- cias endógenas, são também conjugados por meio de reações de glicuronilação, sulfatação, acilação, metilação, conjugação com glutationa e com aminoácidos (OGA, 2003). Fármacos como lamotrigina, lorazepam e oxazepam são metabolizados somente por reações de fase 2. O fígado é o órgão que contém a maior concentração de enzimas, sendo, portanto, o maior responsável pela biotrans- formação de fármacos. Entretanto, também ocorrem reações extra-hepáticas, uma vez que outros órgãos participam deste processo, tais como pulmões, rins, intestino, pele e mucosas. Bactérias presentes no intestino também transformam subs- tratos em metabólitos e, sob condições anaeróbicas, promovem reações de redução. A betaglicuronidase presente no intestino contribui para modificar substratos excretados pela bile, tendo, assim, um papel importante na reabsorção de substâncias ou ciclo êntero-hepático. Há vários fatores que alteram a biotransformação. São consi- derados fatores internos aqueles relacionados com espécie, idade, peso corporal, sexo, aspectos genéticos, estado nutri- cional, temperatura corporal e enfermidades. Os fatores externos relevantes são aqueles dependentes do próprio fármaco, da via de administração e do meio ambiente (GIBALDI e PERRIER, 1982). O citocromo P-450 pode ser induzido por diversos fármacos ou mesmo por certos alimentos. A indução corresponde ao aumento da atividade do sistema que, consequentemente, metabolizará o agente indutor mais rapidamente. Como esse sistema não é específico, caso um fármaco passível das mesmas reações esteja sendo coadministrado, terá sua biotransformação intensificada, o que pode causar alteração no efeito terapêu- tico p retendido (OLSON, 2002). A carbamazepina, fármaco anticonvulsivante, diminui o efeito analgésico do tramadol por meio desse mecanismo de indução enzimática ( OGA et al., 2002). Um exemplo comum de indução do citocromo P-450 é a tolerância ao álcool adquirida pelo indivíduo que consome bebidas alcoólicas regularmente (OLSON, 2002). Outro fenômeno comum é a inibição do citocromo P-450. Como exemplo tem-se a cimetidina, que, ao ser coadministrada com fármacos antidepressivos, é responsável pelo aumento das concentrações plasmáticas dos antidepressivos em decor- rência da diminuição da velocidade de sua biotransformação (OGA et al., 2002). A cinética envolvida no processo de biotransformação ou metabolismo, catalisada por enzimas, obedece à cinética descrita por Michaelis-Menten e pode ser de primeira ordem ou de ordem zero (HARVEY e CHAMPE, 1998), conforme demons- trado a seguir (Equações 1.9 e 1.10): V= V max [C]/Km + [C] Em que: V = velocidade de biotransformação C = concentração do fármaco Km = constante de Michaelis-Menten (1.9) 12 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica) Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco no organismo é muito menor em relação ao valor de Km e a equação se reduz a V = [ C]/Km, o que corresponde a uma cinética de primeira ordem. Devido a esta situação deve-se proceder com muito cuidado na interpretação do mecanismo cinético em casos de intoxicação de um indivíduo com algum fármaco, uma vez que a descrição da cinética linear que se encontra na literatura é aplicável a concentrações terapêuticas, podendo não descrever o tipo de cinética que ocorre no indi- víduo intoxicado. Entretanto, para alguns fármacos, a dose usual é consi- derada elevada (aspirina e fenitoína, p. ex.), de modo que a concentração do fármaco torna-se muito maior que Km, o que modifica a Equação 1.8 para: V= V max [C]/[C] = V max (1.10) Nesse caso, o sistema enzimático é saturado pela elevada concentração do fármaco e a velocidade do processo perma- nece constante em relação ao tempo, o que caracteriza uma cinética de ordem zero, também chamada de cinética não linear, com uma quantidade constante de fármaco sendo biotransfor- mada por unidade de tempo (HARVEY e CHAMPE, 1998). Excreção A excreção é caracterizada como a remoção irreversível do fármaco do organismo e ocorre principalmente pela via urinária. Entretanto, há casos em que o fármaco também é excretado pelas fezes, pela bile, pelo leite, pelo suor, pelo ar exalado pelos pulmões ou por outras secreções, sob a forma inalterada ou modificada quimicamente (OGA, 2003). A excreção de fármacos também pode ser realizada por meios não naturais, como no caso da diálise peritoneal e da hemo- diálise (DORCE, 2004). O sistema urinário mantém a composição e as propriedades dos líquidos do organismo por meio da depuração do sangue. Seu produto final é a urina, na qual são excretadas substâncias polares e hidrossolúveis. A formação da urina e a excreção de substâncias do organismo dependem de três mecanismos: filtração glomerular, secreção e reabsorção tubular (VAN DE GRAAFF, 2003). Os rins recebem 25% do débito cardíaco e filtram através da membrana glomerular cerca de 130 mL de água por minuto, o que perfaz 190 L em 24 h. Do volume total filtrado, apenas 1,5 L é eliminado como urina, cujo pH está entre 5 e 7. A composição do filtrado glomerular depende da permeabilidade da membrana (DORCE, 2004). Em recém-nascidos e prematuros, a filtração glomerular e o fluxo plasmático renal são cerca de 30 a 40% inferiores em relação ao adulto, o que leva a uma cinética diferente que só se aproxima à do adulto aos três meses de idade. Nos idosos, a excreção renal de fármacos também está modificada em função da redução do número de néfrons funcionantes e do fluxo sanguíneo renal. Nos casos de insuficiência renal, muitas vezes é necessário proceder ao ajuste das doses dos fármacos para evitar o aparecimento de efeitos tóxicos (FUCHS e WANN- MACHER, 1998). Os fármacos ligados às proteínas plasmáticas não passam através dos capilares glomerulares, o que aumenta sua perma- nência no organismo. Após a filtração, as moléculas hidrosso- lúveis são excretadas com a urina e as lipossolúveis são reab- sorvidas para a circulação sistêmica. O pH da urina influencia sobremaneira a excreção de fármacos ácidos e básicos. Com a elevação do pH da urina pela administração de NaHC03 aumenta-se o grau de ionização dos ácidos como alguns barbi- túricos e a aspirina, o que facilita sua excreção. Esse meca- nismo é normalmente empregado no tratamento de intoxica- ções causadas por certos fármacos (OGA, 2003). A inulina é um polímero de carboidrato que praticamente não se liga às proteínas plasmáticas. Ela é filtrada pelo glomérulo, não sendo secretada nem reabsorvida pelo túbulo. Portanto, sua depuração a partir do plasma tem sido empregada como medida da taxa de filtração glomerular que é considerada normal no adulto sadio quando está próxima de 130 mL/min. No caso de fármacos extensamente ligados às proteínas plas- máticas, a excreção por filtração é lenta, uma vez que a taxa de filtração glomerular é inversamente proporcional à taxa de ligação fármaco-proteína no sangue (DORCE, 2004). A creatinina, substância endógena proveniente do metabo- lismo da creatina (proteína existente nos músculos) também é eliminada do organismo quase exclusivamente por filtração glomerular e não se liga às proteínas plasmáticas. Consequen- temente, sua depuração renal é uma medida da velocidade da filtração glomerular (TOZER e ROWLAND, 2006). A secreção tubularde fármacos e metabólitos é um processo ativo que envolve gasto de energia e ocorre ao nível do túbulo contorcido proximal. Água, cloreto e sódio são isosmoticamente reabsorvidos nesse local, assim como a glicose e os aminoá- cidos que possuem transportadores específicos para realização deste processo. A depuração do para-amino-hipurato (PAH) é de aproximadamente 0,5 mL/min e ocorre por meio de secreção tubular, o que pode ser empregado para medir o fluxo sanguíneo renal. Considerando-se que o hematócrito corresponde a 50% de plasma, o fluxo sanguíneo renal é estimado em cerca de 1.300 mL/min por meio da depuração do PAH para ambos os rins, o que equivale aos 25% do débito cardíaco, conforme citado ante- riormente (DORCE, 2004). Fármacos que apresentam clearance renal superior a 130 mL/min geralmente sofrem também secreção tubular, como é o caso da ampicilina (BIRKETT, 2003). Cabe ressaltar que os fármacos que sofrem o processo de secreção tubular são também filtrados. Parte do fármaco é removida do sangue por filtração antes de ser secretado no túbulo. Entretanto, como a secreção é muito mais eficiente, diz-se que a excreção ocorreu por secreção tubular. Neste caso, a extensão da ligação do fármaco às proteínas plasmáticas não é relevante. Entretanto, para que a fração livre do fármaco seja a fração secretada, o mecanismo envolvido é capaz de captar o fármaco ligado e torná-lo livre para a secreção. Assim, tão logo o fármaco é removido pelo epitélio tubular, a dissociação ocorre rapidamente para manter o equilíbrio entre as frações livre e ligada no plasma. O fármaco, ao ser secretado, poderá, em certas condições, ser reabsorvido ao nível do túbulo contor- cido distal. Além disso, o transporte tubular também pode sofrer competição ou inibição (DORCE, 2004). Aproveitando-se do mecanismo envolvido na secreção tubular, processo ativo passível de competição entre substân- cias, foi possível encontrar uma maneira de retardar a excreção da penicilina, associando-a à probenecida, substância de caráter ácido também excretada por secreção tubular. Desse modo, o tempo de ação da penicilina no organismo é prolongado (OGA, 2003). Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biof armácia (Biof armacotécnica) 13 A reabsorção tubular de fármacos é afetada pelo pH da urina e pelas suas propriedades físico-químicas, especialmente o coeficiente de partição óleo-água, o pKa e a afinidade pelas proteínas. A ligação às proteínas reduz a taxa de eliminação dos fármacos que são lipossolúveis no pH do fluido tubular. O grau de reabsorção depende da lipossolubilidade. Fármacos muito lipossolúveis atravessam a membrana por difusão (DORCE, 2004). Fármacos que apresentam clearance renal inferior a 130 mUmin quase sempre sofrem também reabsorção tubular, como é o caso da procainamida (BIRKETI, 2003). A excreção biliar é outro mecanismo importante a ser consi- derado e corresponde à passagem do fármaco do plasma para a bile e, posteriormente, para o intestino por meio das células hepáticas. Esse mecanismo pode ser classificado como excreção elevada, moderada ou baixa tendo como base a relação de concentração bile/plasma. No caso da excreção biliar elevada, o mecanismo envolvido requer um transporte ativo e pode ser, portanto, passível de saturação e competição (DORCE, 2004). Por outro lado, a excreção biliar pode ser considerada como um meio eficiente que o organismo dispõe para prevenir a intoxi- cação causada por xenobióticos, uma vez que as células hepá- ticas são uma verdadeira barreira bioquímica (OGA, 2003). Há certos aspectos que influenciam a excreção biliar de fármacos. São consideradas barreiras a este processo o próprio endotélio dos capilares sinusoides e a membrana das células hepáticas, enquanto o peso molecular (PM) do fármaco também é um fator limitante. Para fármacos ou metabólitos conjugados que apresentam PM :5 200, a excreção biliar é de cerca de 5% da dose administrada, provavelmente porque as moléculas são reabsorvidas a partir da bile primária quando esta transita pelos canalículos menores a caminho da vesícula biliar. No entanto, para fármacos com PM superior a 300, a excreção biliar adquire importância, o que pode ocorrer para ânions, cátions e molé- culas não ionizadas contendo grupos polares e apoiares em equilíbrio (DORCE, 2004). Entre os ânions orgânicos excretados pela bile está a sulfo- bromoftaleína (BPS), empregada no teste da função hepática em razão de ser retirada da circulação pelas células hepáticas após administração intravascular em uma proporção equiva- lente a 90 a 100% em cerca de 30 min (DORCE, 2004). A polaridade e a estrutura molecular dos fármacos também alteram a excreção biliar. No caso de antibióticos, por exemplo, as diferenças estruturais são responsáveis pelas distintas porcen- tagens da dose excretada por esta via (como exemplos podem ser citadas: 24% - benzilpenicilina; 38% - meticilina; 33% - ampicilina; 90% - naf cilina). De modo geral, os antibióticos excretados pela bile podem ser ativamente transferidos (nafci- lina, tetraciclinas e certas penicilinas), enquanto outros não são transferidos por meio de um processo ativo, tais como a estreptomicina e a neomicina (De LUCIA e OLIVEIRA-FILHO, 2004). As substâncias gasosas e voláteis são eliminadas do orga- nismo principalmente pela excreção pulmonar, que envolve a excreção pelas glândulas de secreção brônquica e a excreção pelos alvéolos. Pelos alvéolos pulmonares são excretados gases e substâncias de interesse para a anestesia geral (OGA, 2003; DORCE, 2004). A solubilidade e a potência dos anestésicos variam, conside- rando-se que aqueles mais lipossolúveis são os mais potentes. Os anestésicos gerais podem ser considerados pouco solúveis (ciclopropano e óxido nitroso) , de solubilidade intermediária (halotano) e muito solúveis (éter diet:11ico). A solubilidade lipí- dica é importante na excreção do anestésico, especialmente para os de inalação, que são pouco metabolizados e excretados pelos pulmões de modo inalterado (DORCE, 2004). A excreção de fármacos pelas fezes é considerada como uma via importante de eliminação de fármacos do organismo, depois dos rins e dos pulmões. O colón permite a eliminação de fármacos de modo lento, uma vez que, em geral, são neces- sárias cerca de 24 h para que as fezes alcancem o reto. Por meio dessa via são eliminados fármacos que não são absorvidos ao longo do tubo intestinal, aqueles que entram no tubo digestivo por meio da eliminação intermediada pelas chamadas glândulas anexas, envolvendo a saliva e o fígado, e os fármacos admi- nistrados por via parenteral e que aparecem na composição fecal (DORCE, 2004). PERFIL DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS VERSUS TEMPO Como consequência dos processos ADME, produz-se um perfil de concentrações plasmáticas do fármaco em função do tempo. Para cada fármaco estabelece-se o que é denominado por margem ou janela terapêutica, que corresponde a uma faixa de concentrações plasmáticas dentro da qual se espera obter o máximo de efeito terapêutico com o mínimo de efeitos indese- jados. Essa margem refere-se a concentrações plasmáticas de fármaco total Oivre + ligado às proteínas plasmáticas), como demonstrado na Figura 1.5, e seu cálculo é probabilístico. De acordo com a Figura 1.5, observa-se que, quando a concentração plasmática do fármaco sobrepassa a concentração mínima eficaz, manisfesta-se o efeito farmacológico, que, por sua vez, cessa quando a concentração decai e atinge novamente a referida concentração. Os tempos correspondentes a essas duas situações, portanto, restringem a duração do efeito, cuja intensidade geralmente está relacionada com a altura do pico de concentração plasmática. Entretanto, quando as concentrações plasmáticas terapêuticas estão muito próximas à concentração que gera o efeito máximo do fármaco, o aumento da concen- tração não terá uma correlação quantitativa com o aumento do efeito. Verifica-se ainda pela Figura 1.6 que a margem terapêu- tica defmida para esse fármaco hipotético poderia ser igual a 10 a 20 mg/ L, uma vez que nesse intervalo de concentrações plasmáticas produz-se o máximo do efeito com o mínimo de toxicidade. Concentrações plasmáticas superiores a 20 mg/mL praticamente não aumentam o efeito, porém aumentam signi- ficativamente a toxicidade. Além disso, é importante ressaltar que as curvas de probabilidade não começam no zero em virtude do efeito placebo. CONSIDERAÇÕES FINAIS Segundo Arancíbia (1993), a evolução da Educação Farma- cêutica no plano mundial ocorreu em etapas. Iniciou-se por meio de uma orientação dada pela prática, seguida por outra científica, muito relacionada aos avanços tecnológicos da produção industrial de medicamentos, buscando-se, finalmente, uma orientação clínica, aplicável ao exercício profissional multi- disciplinar realizado em benefício do paciente. A orientação clínica tem sido amplamente discutida como uma maneira de 16 Farmacocinética: Conceitos, Definições e Relação com a Farmacodinâmica e a Biofarmácia (Biofarmacotécnica) MDCK-MDRl, and Caco-2 monolayers. J. Pharm. Sei., 98:4413- 4419, 2009. SOUZA, J .; FREITAS, Z.M.F.; STORPIRTIS, S. Modelos in vitro para determinação da absorção de fármacos e previsão da relação disso- lução/ absorção. Rev. Bras. Cien. Farm., 43:515-527, 2007. STORPIRTIS, S.; CONSIGLIERI, V.O . Biodisponibilidade e bioequiva- lência de medicamentos: aspectos fundamentais para o planeja- mento e execução de estudos. Rev. Farm. Bioquim. Univ. São Paulo, 31:63-70, 1995. STORPIRTIS, S.; GAI, M.N. Biofarmacotécnica: princípios de biodispo- nibilidade, bioequivalência, equivalência farmacêutica, equivalência terapêutica e intercambialidade de medicamentos. ln: STORPIRTIS et al. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, cap. 1, p . 3-11, 2009. STORPIRTIS, S.; GONÇALVES, J .E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. Biofarma- cotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. STORPIRTIS, S.; MORI, A.L.P.M.; YOCHIY, A.; RIBEIRO, E.; PORTA,V. Farmácia clínica e atenção farmacêutica. Rio de Janeiro: Gu ana- bara Koogan, 2008. STORPIRTIS, S.; OLIVEIRA, P.G.; RODRIGUES, D .; MARANHO, D. Considerações biofarmacotécnicas para a fabricação de medica- mentos genéricos: fatores que afetam a dissolução e a absorção de fármacos. Rev. Bras. Cien. Farm., 35:1-16, 1999. TEORELL, T. Kinetics of distribution of substances administered to the body I. The extravascular modes of administration. Arch. Int. Phamacodyn., 57:205-225, 1937. TEORELL, T. Kinetics of distribution of substances administered to the body II. Toe intravascular modes of administration. Arch. Int. Phamacodyn., 57:226-240, 1937a. TOZER, T.N.; ROWLAND, M. Introdução à farmacocinética e à farmacod.inâmica: as bases quantitativas da terapia farma- cológica. Porto Alegre: Artmed, 2009. VAN DE GRAAFF, K.M. Anatomia humana. 6.ª ed., São Paulo : Manole , 2003. WAGNER, J .G. Fundamentais of Clinicai Pharmacokinetics. Hamilton, IL: Drug Intelligence Publications, p . 57-120, 1975. 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CAPÍTULO 2 Modelos Farmacocinéticos Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves INTRODUÇÃO O interesse em correlacionar o tempo e a ação de um fármaco no organismo, após a administração do medicamento, justifica-se para o conhecimento de três fatores (FUCHS e WANNMACHER, 1998): • Tempo entre a administração e o início do efeito farmaco- lógico (tempo de latência), influenciado pela velocidade de absorção, distribuição, localização no sítio-alvo e, indireta- mente, pela eliminação • Tempo necessário para atingir o efeito máximo (relacionado com a concentração máxima), resultante do balanço entre os processos que levam o fármaco ao sítio-alvo e aqueles que o retiram desse local • Duração do efeito, que depende da velocidade da elimi- nação e , em alguns casos, da distribuição. Em termos práticos, correlacionam-se as concentrações plas- máticas do fármaco com a amplitude dos efeitos em diferentes períodos após a administração, pressupondo-se que, depois de atingido o equilíbrio, essas concentrações refletem as concen- trações do fármaco no sítio de ação. Em Farmacocinética, como citado no Capítulo 1, são propostos modelos matemáticos para interpretar os dados obtidos após a administração de um medicamento ao organismo, de modo que se encontram descritos na literatura modelos compartimentais (abordagem clássica) e não compartimentais. O modelo corresponde a uma hipótese de trabalho e não se / constitui como um espaço definido no organismo. E uma repre- sentação arbitrária, que auxilia na interpretação do destino do fármaco no organismo, permitindo o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos de interesse. Segundo os modelos compartimentais, o organismo é concebido como compartimentos que o representam do ponto de vista da cinética dos fármacos. Esses modelos podem ser classificados em: • Monocompartimental (um compartimento) e • Multicompartimentais (a partir de dois compartimentos). Os modelos não compartimentais se aproximam mais da realidade fisiológica do organismo por descrever a disposição do fármaco em cada tecido ou órgão. Entretanto, perdem a universalidade devido à complexidade do tratamento mate- mático envolvido. Assim, do ponto de vista da aplicação dos princípios farmacocinéticos às situações clínicas (Farmacociné- tica Clínica), utiliza-se, na maioria dos casos, o modelo mono- compartimental e , especialmente, o modelo bicompartimentai (FUCHS e WANNMACHER, 1998). Por meio desses modelos matemáticos, simulam-se os processos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco do organismo como uma função do tempo, com os seguintes objetivos (SHARGEL et al. , 2005): • Predizer as concentrações do fármaco no plasma, tecidos e urina com o emprego de determinado esquema terapêu- tico • Estabelecer o esquema terapêutico ótimo para cada paciente, individualmente. • Estimar o possível acúmulo de um fármaco ou de seu(s) produto(s) de biotransformação no organismo • Descrever como as alterações fisiológicas ou enfermidades podem modificar a absorção, a distribuição e a eliminação de um fármaco no organismo • Explicar casos de interações medicamentosas. Em geral, as análises compartimentais farmacocinéticas são desenvolvidas por meio do estudo contínuo das concentrações plasmáticas do fármaco, uma vez que se conhece a quantidade administrada por via intravascular, sendo possível, também, estimar a fração absorvida no caso da administração extra- vascular. O principal método empregado nessas análises é o estudo das curvas obtidas (concentrações plasmáticas versus tempo), dissociando-as em equações exponenciais (método de algoritmos com ajuste iterativo pelos quadrados mínimos). Essas equações, quando representadas em gráficos ortogonais lineares-logarítmicos (semilog) , mostram-se como segmentos lineares. Assim, graficamente, é possível conhecer, com razoável grau de precisão, o provável número de compartimentos pelos quais se distribui o fármaco em estudo CLARA, 2004). 18 Modelos Farmacocinéticos As principais características desses modelos são descritas • a seguir. MODELOS COMPARTIMENTAIS Os modelos compartimentais são os mais simples e têm como premissas a homogeneidade de distribuição e o equilíbrio instantâneo das concentrações do fármaco dentro do comparti- mento. Desse modo, obtém-se uma extraordinária simplificação das equações que descrevem o modelo. Por outro lado, nos tempos imediatamente posteriores à administração da dose ao organismo, produz-se um descompasso entre o real compor- tamento do fármaco e a capacidade de predição do modelo. Entretanto, na prática, esse descompasso se desfaz após o equi- líbrio das concentrações plasmáticas, processo que costuma ser muito rápido para os fármacos que se ajustam, por exemplo, ao modelo monocompartimental (SOMOZA, 2008). Para a defi- nição do modelo compartimentai que melhor se ajusta à dispo- sição cinética de um fármaco, é necessária a transformação dos dados de concentração plasmática em logaritmo natural ("ln") da concentração e a plotagem de tais dados versus tempo. As principais características de um dado compartimento também podem ser resumidas em seis premissas, conforme Quadro 2.1 (SCHOENWALD, 2002). Modelo Monocompartimental O modelo de compartimento único, teórico em princípio, constitui o mais simples e presume que o fármaco seja absor- vido (caso da administração extravascular) e distribuído de modo instantâneo e homogêneo por todos os líquidos e tecidos do organismo CLARA, 2004). QUADRO 2 .1 Características de um dado compartimento, segundo a abordagem clássica dos modelos farmacocinéticos compartimentais.* Homogeneidade cinética: considera-se como um dado compartimento um conjunto de tecidos que podem ser agrupados em função de o fármaco apresentar propriedades cinéticas semelhantes nesses tecidos, sendo que a distribuição do fármaco é rápida entre eles. Embora os tecidos de um compartimento apresentem-se homogêneos do ponto de vista da cinética do fármaco, as concentrações desse fármaco dentro do compartimento podem ser diferentes, uma vez que sua afinidade pelas estruturas dos diversos tecidos pode variar. Dentro de cada compartimento, considera-se que a distribuição é imediata e rapidamente reversível. As barreiras entre compartimentos são limitadas pelas velocidades de difusão do fármaco e podem representar o transporte entre membranas, uma conversão metabólica ou mesmo o transporte para dentro e para fora em grupos de tecidos com diferentes propriedades cinéticas. A distribuição para qualquer tecido dentro do compartimento depende do fluxo sanguíneo, do volume de sangue, das características de partição e de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas dos tecidos. Os compartimentos são representados como interconectados por constantes de velocidade de primeira ordem. As constantes de velocidade de entrada e de saída do fármaco dos compartimentos podem ser de ordem zero. •Adaptado de SCHOENDWALD, 2000. O compartimento é um espaço que não corresponde, geral- mente, a nenhuma estrutura concreta do organismo, não tem identidade anatômica ou fisiológica e unicamente agrupa aqueles locais que o fármaco consegue atingir (SOMOZA, 2008). Esse modelo é também denominado de modelo monocom- partimental aberto, assumindo-se que o organismo corresponde a um único compartimento no qual os processos de introdução e disposição podem ser interpretados como entrada, distri- buição e saída (eliminação) do fármaco do sistema biológico. Corresponde a uma simplificação extrema, ou seja, ao modelo mais simples possível, uma vez que, na realidade, o organismo é um conjunto de muitos compartimentos representados por órgãos, sistemas ou tecidos. Aproxima-se desse modelo a introdução rápida de albumina sérica humana marcada com traçador radioativo (1251 é o mais utilizado; 125IHSA - 125-iodine human serum albumin) por via intravascular. Conhecendo-se a dose administrada (D) e saben- do-se também que essa substância não sai do compartimento vascular, após certo tempo (cerca de 10 min), pode-se calcular a concentração de albumina em 1 mL ( C1o,niJ e determinar o volume plasmático do indivíduo (VP) por meio da relação VP = D/ClOmin (LARA, 2004). Esse modelo pode ser caracterizado por uma /ase de distri- buição tão rápida que, na prática, não é viável a quantificação e o cálculo da constante de velocidade de distribuição. Tal fenômeno também pode ser interpretado como se o fármaco, após administração, atingisse, quase instantaneamente, todos os líquidos e tecidos do organismo. Esse padrão homogêneo de distribuição não significa que sua concentração é a mesma em todos os tecidos, indicando, apenas, que as distintas concen- trações encontradas estão em equilíbrio. Por outro lado, alguns fármacos não se distribuem por todo o organismo, podendo não penetrar amplamente tecidos extra- vasculares, como é o caso dos aminoglicosídeos. Assim, a ciné- tica de tais fármacos também pode ser descrita pelo modelo monocompartimental, fato que é válido, do mesmo modo, para fármacos que não atravessam a barreira hematoencefálica (BHE), uma vez que esse modelo representa grande simpli- ficação empregada para interpretar o destino do fármaco no organismo e para o cálculo de parâmetros farmacocinéticos. Esquematicamente, o compartimento pode ser representado por um bloco (Figura 2 .1). X e K ... V Figura 2.1 Representação do modelo monocompartimental. Em que: X= quantidade de fármaco (varia em função do tempo) C = concentração (diferente nos vários tecidos; a concen- tração de referência é a plasmática) K = constante de velocidade de eliminação de primeira ordem aparente ou simplesmente constante de velocidade de eliminação Deve-se observar que a concentração do fármaco no compartimento (C) relaciona-se com sua quantidade (X) por meio do volume (V), ou seja, pelo parâmetro definido como 100 :J O) E -o !~ cu ~10 e Q) o e 8 - ... __ Fasea --------- B Fase~ 1L-----------------------+ Tempo (h) Figura 2.6 Representação gráfica do decaimento das concentrações plasmá- ticas de um fármaco administrado por bolus intravascular, segundo o modelo bicompartimentai. Considerando-se ~ (K21 - a)/ V d(f3 - a) como A e ~ (K21 - a)/Vd(a - f3) como B, tem-se: C = A · e--<Xt + B · e-l3t (2.8) Pela Equação 2.8, observa-se que a variação das concentra- ções plasmáticas do fármaco após administração da dose por via intravascular, segundo o modelo bicompartimenta!, depende de dois processos exponenciais: a distribuição (fase a - cons- tante de velocidade de distribuição = a) e a eliminação (fase f3 - constante de velocidade de eliminação= f3). Os sinais nega- tivos que antecedem as constantes na equação significam que ambos os processos contribuem para a redução das concen- trações plasmáticas do fármaco. Essa equação corresponde ao modelo matemático que descreve a cinética do fármaco segundo o modelo bicompartimenta! (Figura 2.6). No processo de integração empregado para a obtenção da Equação 2.5, descrita anteriormente, verificam-se as seguintes relações a seguir, pelas quais se observa que a magnitude de a e de f3 depende das microconstantes K 1o, K 12 e K2 1. a + f3 = K 10 + K12 + K 21 a · f3 = K 10 · K 21 Segundo o modelo bicompartimenta!, vários parâmetros são calculados empregando-se, didaticamente, quatro etapas, descritas a seguir. Etapa 1 1 Caracterização das fases envolvidas e cálculo de a e í3 Constrói-se o gráfico das concentrações plasmáticas versus tempo utilizando-se um programa computacional adequado ou o método manual empregando o papel semilog (tempos na abscissa - escala linear; concentrações na ordenada - escala logarítmica). Segundo o modelo bicompartimenta!, poderão ser observadas duas fases, como descrito na Figura 2.6. A fase de eliminação (fase /3) é representada pela reta que une os últimos pontos do gráfico (após o equilíbrio de distri- buição). Para encontrar o valor de B, deve-se extrapolar a reta resultante da fase de eliminação até a ordenada. B corres- ponde a um valor de concentração, cuja unidade poderá ser, por exemplo, µg/ mL. Modelos Farmacocinéticos 21 Calcula-se o valor da meia-vida de eliminação do fármaco, ou seja, ~½)J3 (cálculo descrito no Capítulo 3). Calcula-se f3 empregando-se a relação a seguir: f3 = 0,693/ ~½)J3 Observa-se na Figura 2.6 que os primeiros pontos do gráfico correspondem à outra reta que representa a fase de distri- buição do fármaco (fase a). Para calcular a meia-vida de distribuição do fármaco (~½)a) e, posteriormente, o valor de a , deve-se considerar que, logo após a administração do medi- camento, estão coexistindo dois processos, ou seja, a distri- buição e a eliminação, que correspondem a dois processos exponenciais que contribuem para o decaimento das concen- trações plasmáticas do fármaco. Portanto, é necessário fazer uma correção que, na prática, significa subtrair uma exponen- cial da outra para eliminar sua influência. Essa correção é reali- zada matematicamente pelo emprego do método dos resíduos, descrito a seguir: 1. Considerar, por exemplo, os três primeiros valores de concentração (c1, c2 e e;> que correspondem aos valores relacionados com os tempos t1, t2 e ; de coleta. 2. Em relação aos pontos c1, c2 e c3 deve-se encontrar os pontos correspondentes e '1, e~ e e ~ na reta extrapolada da eliminação, relacionados com os mesmos tempos t1, t2 e t3 (Figura 2.7). 3. Realizar as subtrações para encontrar os resíduos d c1, d c2 e d c3 como descrito a seguir: 3.1 C1 - c'1 = d C1 3.2 c2 - c'2 = d C2 3.3 C3 - c'3 = d C3 4. Plotar no gráfico os valores dos resíduos versus seus respec- tivos tempos e traçar a reta corrigida da distribuição ( em destaque na Figura 2.7). Extrapola-se a reta corrigida da distribuição até a ordenada, determinando-se, assim, o valor de A. Calcula-se o valor da meia-vida de distribuição (t(½):,) de modo semelhante ao cálculo de t(½Jf3· Calcula-se o valor de a por meio da relação a seguir: Q'. = 0,693/~½)a 100 -...J ...... O) E A -o B tCU (.), ~ 10 -e Q) o e o ü . . C2: Reta corrigida da distribuição 1L..._ __ __..__,,__ ______________ ____. t1 t2 Tempo (h) Figura 2. 7 Representação gráfica da aplicação do método dos resíduos para a construção da reta corrigida referente à fase de distribuição (a). 22 Modelos Farmacocinéticos Etapa 2 1 Cálculo do V dª Considerando-se a Equação 2.8, descrita anteriormente, quando t = O, os valores de e-<>' e de (;f31 tendem a ser iguais a 1, ou seja: C = C0 = A + B. Como no modelo monocomparti- mental calcula-se Vdª por meio da relação X/Co, por analogia, no modelo bicompartimental, tem-se: Vct ou V1 = X/ A + B e V2 = V1 · K1/ K21 Considera-se, ainda, que Vi + V2 = v;º'ª' = Vss (volume de distribuição após o equilíbrio, no chamado steady-state), que pode ser representado por: Vss = V 1 + V 1 · K1/K21 ou Vss = V1 [1 + K1/ K21] Vale lembrar que o Vss é igual ao Vdss que foi calculado no ponto em que a derivada vale zero (Figura 2.5). Quando dX/dt é igual a zero, K12 · X1 é igual a K2 1 · X2 , ou seja, após o equilíbrio, obtém-se a seguinte igualdade: K12 . X1 = K21 . X2 Sabendo-se que X 1 é igual a V1 · C e substituindo-se na relação anterior, tem-se: K12 · V 1 · C = K21 · X2 Isolando-se X 2 e dividindo-se por C pode-se obter a relação: X/ C = K1/K21 · V 1 ou V2 = V 1 · K1/ K21 Entretanto, desse modo o Vd 55 foi estimado com base em um único ponto, o que pode ser corrigido calculando-se o parâ- metro denominado por V d área por meio da relação: (2.9) Em que: Xo = dose ASCr = área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo f3 = constante de velocidade de eliminação total O Vdárea é uma constante de proporcionalidade que, multi- plicada pela concentração, fornece a quantidade de fármaco no organismo após o equihbrio de distribuição (em qualquer ponto da fase de eliminação ou fase [3). O parâmetro ASCr é calculado por meio do método dos trapézios ou pela expressão: ASCr = A/a. + B/ [3 Etapa 3 1 Cálculo da Depuração Total ou clearance ( Cl1) Emprega-se a relação Clr = X/ ASCr, que pode ser utilizada para o cálculo do clearance independentemente do modelo considerado, substituindo-a na Equação 2.9 anteriormente descrita, obtendo-se: ou Etapa 4 1 Cálculo das Microconstantes K10, K12 e K21 No caso do modelo monocompartimental, calcula-se o clea- rance total empregando-se a expressão Clr = K · Vd, ou seja, multiplicando-se a constante de velocidade de eliminação pelo volume aparente de distribuição. Assim, por analogia, pode-se estabelecer-se que, para o modelo bicompartimental, o compar- timento central ( CC ou 1) é representado por: GJ ! K10 Desse modo, pode-se considerar que a depuração nesse compartimento pode ser avaliada pela expressão: Cl = K10 · Vz. Entretanto, pode-se também assumir que o clearance pode ser calculado pela expressão Clr = X/ASCr, que é aplicável de modo independente ao modelo que está sendo considerado. Dessa última relação pode-se, então, isolar ASCr, ou seja: ASCT = X/ClT Considerando-se que Cl = K10 · Vi e substituindo-se Clr na expressão anterior, tem-se: Entretanto, pode-se considerar que X/V1 é igual a C0 e , portanto, ASCr = C/K1a- No entanto, sabendo-se que C0 =A+ B, pode-se substituir na relação anterior, obtendo-se: ASC,. = A + B/K10, o que permite isolar K1o, ou seja: K10 = A + B/ ASCr Para o cálculo de K2 i, considera-se a relação a· 13 = K10 · K21, isolando-se K21 , que é igual a: K21 = a. . f3/K10 Para calcular K12, emprega-se a relação a. + f3 = K10 + K12 + K21 , isolando-se K12, ou seja: K12 = a. + f3 - K10 - K21 A determinação das microconstantes permite a avaliação dos processos de disposição (distribuição ~ a. e eliminação ~ K1J e é importante para o esclarecimento dos mecanismos de interações entre medicamentos e dos efeitos de doenças e da idade, entre outros fatores, sobre a farmacocinética de determinados medicamentos. Deve-se lembrar que, no modelo ora abordado, f3 é a cons- tante de velocidade de disposição ( distribuição e eliminação) e K10 corresponde à constante de velocidade de eliminação do fármaco do compartimento central. MODELOS NÃO COMPARTIMENTAIS Os métodos não compartimentais para o cálculo dos parâ- metros farmacocinéticos relacionados com absorção, distri- buição e eliminação do fármaco do organismo foram desen- volvidos a partir da teoria dos momentos estatísticos ( GIBALDI, 1991; YAMAOKA et al., 1978; CUTLER, 1978; BENET e GAI.E- AZZI, 1979), cuja base está na probabilidade estocástica de um fato ocorrer. Segundo essa teoria, questiona-se: qual é a probabilidade de uma molécula percorrer o organismo e ser eliminada? A resposta a essa pergunta considera a permanência da molé- cula no organismo, também chamada de residência, que, na prática, é expressa em termos do parâmetro área sob a curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo (ASG), porém de um modo diferente. Por definição, este parâmetro é denominado de área sob a curoa do primeiro momento esta- tístico (ASCM'), cuja sigla em inglês corresponde a AUMC(area under the first moment curoe). A relação entre a ASCM e a ASC para qualquer fármaco é considerada uma medida do seu tempo médio de residência (TMR, do inglês, mean residence time ou MRT) como repre- sentado pela Equação 2.10: TMR = ASCM/ ASC (2.10) O TMR calculado após a administração do fármaco por via intravascular é uma analogia à meia-vida de eliminação do fármaco, obtido pela abordagem da teoria dos momentos estatísticos, que fornece uma estimativa quantitativa da persis- tência do fármaco no organismo. Assim como a meia-vida de eliminação, o TMR é uma função dos processos de distribuição e eliminação do fármaco (GIBALDI, 1991; PERL e SAMUEL, 1969; OPPENHEIMER et al., 1975). A comparação dos valores obtidos para o TMR após as administrações intra e extravascular de um fármaco fornece informações sobre o tempo médio de absorção (TMA, do inglês, mean absorption time [MA11) (RIEGELMAN e COLLIER, 1980). Também podem ser comparadas duas formas farmacêuticas administradas por via oral com o objetivo de obter dados rela- tivos à absorção (GIBALDI, 1991). A teoria dos momentos estatísticos é útil para estimar o volume de distribuição de modo independente da eliminação do fármaco do organismo (BENET e GALEAZZI, 1979; OPPE- NHEIMER et al., 1975). Para estimar e quantificar a eliminação de um fármaco do organismo emprega-se o parâmetro denominado por clea- rance, que significa depuração (ver Capítulo 3). Ele depende da habilidade intrínseca de órgãos responsáveis pela eliminação (especialmente o fígado e os rins) e da velocidade de fluxo sanguíneo nesses órgãos, como ilustrado na Figura 2.8. De acordo com a representação da Figura 2.8, a concen- tração venosa do fármaco ( Cv) sempre será menor que a arte- rial (C,J, porque o fármaco será eliminado ou extraído pelo órgão durante a passagem do fluxo sanguíneo. A velocidade de entrada do fármaco é igual ao produto do fluxo sanguíneo (Q) e a concentração arterial do fármaco (C,J. De modo semelhante, a velocidade de saída do fármaco corresponde ao produto de Q por Cv, A diferença entre a velocidade de entrada e a velo- cidade de saída do fármaco é a velocidade de eliminação do .. Órgão responsável pela eliminação do fármaco Metabolismo ou Excreção Q;Cv Figura 2.8 Representação da eliminação de um fármaco a partir de um órgão. Q = velocidade do fluxo sanguineo através do órgão; CA e Cy = concentração do fármaco que entra e que sai do órgão, respectivamente; Cy < CA (adaptada de GIBALDI, 1991). Modelos Farmacocinéticos 23 fármaco daquele órgão (VE), o que pode ser representado pela Equação 2.11, a seguir: (2.11) Para conhecer a razão de extração do fármaco por um deter- minado órgão (RE) pode-se dividir e CA- Cv) por CA, ou seja, RE = (CA- Cv)ICA, obtendo-se um resultado que pode variar entre O e 1, dependendo da capacidade que o órgão tem de eliminar ou extrair o fármaco que chega até ele por meio do fluxo sanguíneo. Se um fármaco não é eliminado por este órgão, os valores de CA e Cvserão iguais e RE será igual a zero. Caso o órgão tenha elevada capacidade de extração em relação ao fármaco, o valor de Cv será muito próximo de zero e o valor de RE será muito próximo de 1 (GIBALDI, 1991). Por definição, o clearance(Cl) de um fármaco em um órgão representa o volume de sangue que é depurado do fármaco por unidade de tempo, parâmetro que pode ser interpretado como uma constante de proporcionalidade que relaciona a veloci- dade de eliminação à concentração do fármaco no sangue, conforme representado pela Equação 2.12. Cl = velocidade de eliminação/CA (2.12) Considerando-se que a Equação 2.11 anteriormente descrita define a velocidade de eliminação do fármaco pelo órgão, pode-se substituí-la na Equação 2.12, obtendo-se: Cl = Q X (CA - Cv)/CA (2.13) Entretanto, como demonstrado anteriormente, (CA- C1J/CA é igual à RE. Portanto: Cl = Q X RE (2.14) Por meio da Equação 2.14 observa-se que o clearancede um fármaco em um órgão pode ser interpretado como o produto do fluxo sanguíneo que o órgão recebe e a razão de extração do fármaco pelo órgão. Considerando-se que a velocidade de eliminação (Equação 2.12) é expressa por uma unidade de quantidade dividida por uma unidade de tempo e que a concentração é expressa por uma unidade de quantidade dividida por uma unidade de tempo, o clearance será expresso por uma unidade de volume dividida por uma unidade de tempo (por exemplo, mL/min ou L/h). Quando o processo de eliminação do fármaco do organismo é de primeira ordem, o clearance é independente da concen- tração do fármaco (GIBALDI, 1991). O conceito do clearance do fármaco para um determinado órgão pode ser estendido para o organismo como um todo, o que pode ser representado pelo clearance total (Clr), que é igual à razão da velocidade de eliminação total ( VEr) pela concentração do fármaco no sangue, considerando-se a VEr como a soma das velocidades de todos os processos de elimi- nação do fármaco do organismo. Assim, considerando-se ainda que, após a administração intravascular do fármaco, a quantidade eliminada do orga- nismo é igual à dose administrada, pode-se expressar o clea- rance como a razão entre a dose (Xr) e a área sob a curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo (ASG) (Equação 2 .15). Cl = X/ASC (2.15) Por meio da Equação 2.15 pode-se, então, estimar o clea- rance total do fármaco no organismo após a administração de CAPÍTULO 3 Parâmetros Farmacocinéticos Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves INTRODUÇÃO No presente capítulo serão abordados os principais parâme- tros farmacocinéticos com o objetivo de conceituá-los, demons- trando sua importância, maneira de cálculo e aplicações. Entre- tanto, suas aplicações serão detalhadas nos capítulos seguintes desta obra. Os parâmetros farmacocinéticos podem ser definidos como constantes biológicas ou relações de proporcionalidade obtidas por meio da aplicação de uma hipótese de trabalho (modelo farmacocinético) na interpretação do destino de um fármaco • no organismo. Para viabilizar o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos são necessários o planejamento adequado e a realização de um ensaio clínico envolvendo voluntários sadios, de acordo com as boas práticas clínicas (BPC) (MANFIO, 2009). É necessário, também, dispor de métodos bioanalíticos seletivos, sensíveis, precisos e validados para a quantificação do fármaco e de seus produtos de biotransformação em líquidos biológicos, de acordo com as boas práticas de laboratório (BPL) (GONÇALVES et al., 2009). Após a etapa de quantificação do fármaco obtêm-se os dados de concentrações plasmáticas versus tempo que são, então, trabalhados matematicamente para a obtenção de rela- ções consideradas válidas, após, geralmente, o emprego de um modelo farmacocinético adequado. Normalmente, os parâmetros farmacocinéticos descritos na literatura são obtidos por meio de um ensaio clínico de Fase 1 realizado com voluntários sadios, e representam os valores médios populacionais. As alterações desses valores conside- rados normais para a população são avaliadas em grupos espe- ciais de pacientes, descrevendo-se, então, os valores desses parâmetros para, por exemplo, pacientes com doenças hepá- ticas, renais e cardíacas, entre outras. Os dois parâmetros farmacocinéticos considerados primá- rios são o volume aparente de distribuição ( Vd) e o clearance (Cl), uma vez que são determinados e podem ser descritos em função de processos fisiológicos caracterizados como funda- mentais. A meia-vida de eliminação (te½) é um parâmetro dependente do Vdª e do Cl (SCHOENWALD, 2002). DISPOSIÇÃO CINÉTICA DO FÁRMACO E SUA RELAÇÃO COM OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS A disposição cinética de um fármaco no organismo refere-se ao modo pelo qual ele se distribui e é eliminado. Pode ser caracterizada após a administração de um bolus intravascular (injeção intravascular rápida), empregando-se uma equação matemática relacionada com o modelo farmacocinético mais adequado à descrição do comportamento do fármaco e pelos parâmetros te½), Vdª e Cl (SCHOENWALD, 2002). Em geral, os dados de concentrações p lasmáticas de um fármaco versus tempo, obtidos após a administração do medi- camento ao organismo por uma determinada via, ajustam-se a modelos que podem ser representados como a soma de termos exponenciais, de acordo com a Equação 3.1 (ARAN- CÍBIA, 1992). Em que: C = "'º A. · e-X.i ·1 ~- 1 1 1= C = concentração plasmática (3.1) A = não tem significado fisiológico específico, mas tem dimensão de concentração À.i = representa qualquer processo farmacocinético de primeira ordem (no caso da absorção, À.i é denominado por Kª; no caso da eliminação, À.i é representado por K) Portanto, cabe ressaltar que a Equação 3.1 corresponde à somatória de todos os processos exponenciais que ocorrem, incluindo a eliminação do fármaco do organismo. A Equação 3.1 é útil para a determinação da área sob a curva de concentrações plasmáticas de fármaco versus tempo (ASC) que pode ser expressa por: 00 ASC = L Cdt = A 1/À1 + A2/À 2 + A3/À3 + ... An /À.n (3.2) Como descrito no Capítulo 2, quando o equilíbrio de distri- buição do fármaco no organismo é muito rápido após a admi- nistração intravascular do fármaco, sua disposição cinética pode ser representada pelo modelo monocompartimental, cuja expressão matemática corresponde a: C=Ca ·e-K·t (3.3) Nesse caso, C0 corresponde à concentração no tempo zero e a ASC é igual a: 00 ASC = L Cdt = C0 / K (3.4) Em termos práticos, quando os dados de concentrações plasmáticas são plotados versus os tempos de coleta, obtêm-se o gráfico que representa o decaimento das concentrações plas- máticas para, em seguida, verificar-se o ajuste dos dados ao modelo proposto. Tomando-se como exemplo os dados apre- sentados no Quadro 3 .1, pode-se construir os gráficos que representam esse decaimento após a administração intravas- cular de uma dose de um fármaco (bolus N), empregando-se escala linear (Figura 3.1) e logarítmica (Figura 3.2). A avaliação do modelo farmacocinético mais adequado (mono ou bicom- partimenta!) é realizada empregando-se a escala logarítmica (Figura 3.2). Mais detalhes sobre essa avaliação serão discu- tidos no Capítulo 4. -MEIA-VIDA DE ELIMINAÇAO Conceito A meia-vida de eliminação é muitas vezes referida como meia-vida biológica e representa o tempo requerido para que metade da quantidade do fármaco seja eliminada do orga- nismo (SCHOENWALD, 2002) . Em termos gerais, corresponde à meia-vida do processo mais lento, ou seja, aquele que perdura • mais. QUADRO 3.1 Valores de concentrações plasmáticas de um fármaco versus tempo de coleta após administração de uma dose de um fármaco por meio de um bolus intravascular. T = tempo(h) Tl = 0,5 T2 = 1,0 T3 = 2,0 T4 = 4,0 T5 = 6,0 T6 = 8,0 T7 = 10,0 T8 = 12,0 C = concentração (µ,g/ml.) Cl = 9,00 C2 = 8,20 C3 = 7,00 C4 = 5,00 C5 = 3,50 c6 = 2,50 C7 = 1,70 C8 = 1,25 Parâmetros Farmacocinéticos 27 10 -.....J ..._ o, 9 E - 8 B -,cu 7 E 6 (/) cu a. 5 o tCU 4 °" cu ..... -e: 3 (1) o 2 e: o ü 1 o o 2 4 6 8 10 12 14 Tempo (h) Figura 3.1 Curva de decaimento plasmático de um fármaco versus tempo de coleta após administração de uma dose por meio de um bolus intravascular ( escala linear) . Relaciona-se à constante de velocidade de eliminação (K ou /3) conforme as expressões descritas a seguir: ~ ½) = 0,693/ K- modelo monocompartimental (3.5) ou ~ ½) = 0,693/[3 - modelo bicompartimenta! (3.6) Considerando-se que em um modelo monocompartimental (para o qual será empregada a constante de velocidade de eliminação K) as concentrações plasmáticas variam em função do tempo de acordo com a expressão C = C0 · e-K.t (Figura 3.1) , que representa uma monoexponencial, pode-se aplicar loga- ritmos (log ou ln, sendo que ln é o logaritmo natural) a ambos os membros da equação obtendo-se: logC = logC0 - K/2,303 · t ou lnC = lnC0 - K · t (3.7) As Equações 3.7 representam uma equação de reta do tipo y = b- ax (Figura 3.2), em que b corresponde ao coeficiente linear (logC ou lnC) e a ao coeficiente angular (K/2,303 ou K) . Pode-se compreender a origem da expressão empregada para o cálculo da meia-vida de eliminação (Equação 3.5) a 100 0' • ' -'ê, ~ / C0 = B ;ia E ~ e. o ·~ 1,0 .... !!! -e: ~ 8 ' .. / t (1/2), t ' ' t O, 1 '-----''------'"'------L-----1.-----L-----'----'-+ 2 4 6 8 10 12 14 Tempo (h) Figura 3.2 Curva de decaimento plasmático de um fármaco versus tempo de coleta após administração de uma dose por meio de um bolus intravascular ( escala logarítmica) . 28 Parâmetros Farmacocinéticos partir das Equações 3.7 (p. ex., lnC = lnC0 - K · t), por meio do seguinte raciocínio: 1. Isola-se o termo - K · t obtendo-se a expressão: lnC - lnC0 = - K · t 2. Multiplicam-se ambos os membros da equação anterior por -1, o que dá origem a: lnC0 - lnC = K · t 3. Sabe-se que a subtração de logaritmos corresponde a uma divisão, ou seja, lnC/C = K · t 4. Quando decorre um tempo correspondente à meia-vida de eliminação do fármaco, C é igual a C/2. Portanto, tem-se: lnC/C/2 = K · te½) que é igual a ln2 = K · te½) 5. Calculando-se o logaritmo natural de 2 (ln2) obtém-se o valor 0,693. Portanto: 0,693 = K · te½) ou ~½) = 0,693/K Sabendo-se que, por definição, a meia-vida de eliminação corresponde ao tempo necessário para que 50% da dose admi- nistrada sejam eliminados do organismo, uma dedução impor- tante a ser feita decorre da seguinte questão: quantas meias- vidas são necessárias para que toda a dose de fármaco admi- nistrada seja eliminada do organismo? Para responder a essa questão, considera-se, como exemplo, a administração de uma dose igual a 100 mg de um fármaco. Sabe-se que, neste caso, após o tempo correspondente a uma meia-vida de eliminação (1 ~½Y, a quantidade de fármaco no organismo será igual a 50 mg. Portanto, aplicando-se o mesmo raciocínio sucessivas vezes obtém-se a seguinte sequência: 1. Os 100 mg, após 1 ~'h), irão se reduzir a 50 mg (corres- pondem a 50% da dose) 2. Os 50 mg, após o tempo correspondente a 2 ÍC•h) a partir da administração se reduzirão a 25 mg 3. Os 25 mg, após 3 ~'h) = 12,5 mg 4. Os 12,5 mg, após 4 ~½) = 6,25 mg 5. Os 6,25 mg, após 5 ÍC½) = 3,125 mg 6. Os 3,125 mg, após 6 ~½) = 1,5625 mg 7. Os 1,5625 mg, após 7 ~'h) = 0,78125 mg 8. Os 0,78125 mg, após 8 ~'h) = 0,390625 mg 9. Os 0,390625 mg, após 9 ÍC•h) = 0,1953125 mg 10. Os 0,1953125 mg, após 10 ~'h) = 0,0976562 mg (o que corresponde a aproximadamente 0,1 % da dose adminis- trada). Observa-se nessa sequência de dados apresentada nos itens 1 a 1 O que o resultado obtido é um número cada vez mais próximo a zero. Entretanto, esse número nunca será igual a zero, uma vez que o decaimento plasmático do fármaco é uma função exponencial (logarítmica). Tal fato pode ser observado na Figura 3.2 (a linha que representa as concentrações plas- máticas do fármaco se aproxima cada vez mais da abscissa, mas não irá alcançá-la, o que a caracteriza como uma assín- tota à abscissa). Após ter decorrido um tempo equivalente a 10 vezes a meia- vida de eliminação, a quantidade de fármaco restante no orga- nismo corresponde a cerca de O, 1 % da dose administrada, o que não tem qualquer importância em termos do efeito farma- cológico, considerando-se, assim, que toda a dose foi elimi- nada. Tal fato é importante porque deu origem à convenção de que um tempo igual a 1 O te½) pode ser considerado como tempo infinito (too) em Farmacocinética. Na prática clínica é comum considerar que após 5 a 7 meias-vidas praticamente todo fármaco já foi eliminado do organismo, considerando-se que é altamente improvável que a permanência de cerca de 3% ou 0,8% da dose administrada, respectivamente, possam exercer qualquer efeito clinicamente relevante. Cálculo da Meia-vida de Eliminação e da Constante de Velocidade de Eliminação Observando-se o gráfico ilustrado na Figura 3.2 (escala loga- rítmica), verifica-se que o decaimento plasmático após a admi- nistração da dose por via intravascular corresponde a uma única reta, que representa a fase de eliminação do fármaco no organismo, o que se ajusta ao modelo monocompartimental descrito no Capítulo 2. Ao extrapolar a reta da fase de eliminação até o eixo Y (ordenada) encontra-se o valor da concentração plasmática do fármaco no tempo zero (denomina-se C0) que, nesse exemplo, é igual a 10,0 µg/mL. Para calcular o valor de meia-vida de eliminação (tc½Y pode-se aplicar o seguinte conceito: após ter decorrido um tempo igual a te½)• o valor de C0 (10,0 µg/mL) será igual a C/2, ou seja, 5,0 µg/mL; portanto, para encontrar o valor de te½) basta verificar no gráfico o valor de tempo que corresponde a 5,0 µg/mL, ou seja, 4,0 h. Encontrando-se o valor de te½) pode-se calcular o valor da constante de velocidade de eliminação (K) empregando-se a Equação 3.5 anteriormente citada. Assim, nesse exemplo, tem-se: K = 0,693/tc½) ~ K = 0,693/4,0 ~ K = 0,1733 h-1 Deve-se observar que a unidade da constante de veloci- dade de eliminação corresponde a tempo-1 (normalmente min-1 ou h-1). Do que Depende a Meia-vida de Eliminação? A meia-vida de eliminação depende do volume aparente de distribuição do fármaco (VdJ e do clearance (Cl), como demonstrado na expressão a seguir (SCHOENWALD, 2002): te½> = 0,693 · Vd/Cl (3.8) Por meio da Equação 3.8 observa-se que a meia-vida de eliminação aumenta com o aumento do volume de distribuição ou com a redução do clearance do fármaco. Observa-se pelos dados apresentados no Quadro 3.2 que a etossuximida e a flucitosina apresentam o mesmo valor de Vdª (49,0 L), mas os valores de tC'h)diferem muito (48,0 h e 4,2 h, respectivamente). Por outro lado, a digoxina e a flucitosina apresentam valores de Cl muito próximos (7,0 L/h e 8,0 Uh, respectivamente), mas suas meias-vidas são muito distintas (40,0 h e 4,2 h, respecti- vamente) (BIRKETT, 1998). Observa-se, também, que a cloroquina, em comparação com os demais fármacos citados no Quadro 3.2, apresenta valores elevados para os 3 parâmetros, o que pode ser relacionado com a sua elevada lipossolubilidade, afinidade pelos tecidos adiposos e acúmulo em lipossomas intracelulares (BIRKETT, 1998). Ainda analisando a Equação 3.8, verifica-se que a redução da eficiência na eliminação do fármaco no organismo (redução do clearance) implica o aumento da meia-vida. Isto está relacionado com o aumento das concentrações plasmáticas do fármaco, que continua circulando no orga- nismo, explicando o aumento da meia-vida. Entretanto, o niente do metabolismo da creatina que, por sua vez é uma proteína presente nos músculos) requer a medida de sua velo- cidade de eliminação na urina e da concentração plasmática no mesmo tempo, empregando-se a relação a seguir (Equação 3.18) (BIRKETI, 1998): Cl = C · V/P R u Em que: ClR = clearance renal Cu = concentração da creatinina na urina V = velocidade do fluxo urinário P = concentração de creatinina no sangue (plasma) (3.18) A Equação 3.18 também pode ser aplicada ao cálculo do clearance renal para qualquer fármaco, desde que seja possível quantificá-lo no plasma e na urina. O cálculo do clea- rance renal também pode ser realizado por meio da equação • a seguir: ClR = fe · Cl (3.19) Em que: ClR = clearance renal fe = porcentagem do fármaco excretado inalterado na • urina Cl = clearance total O cálculo do clearance total do fármaco pode ser realizado a partir do estado de equilíbrio, após a administração de uma infusão intravascular a velocidade constante, empregando-se a Equação 3.20, a seguir: Cl = k/C55 (3.20) Em que: Cl = clearance k0 = velocidade de infusão (em mg/h, por exemplo) Css = concentração do fármaco no estado de equilíbrio (steady-state) O cálculo do clearance total de um fármaco também pode ser realizado após a administração de uma dose única por via intravascular, com a coleta de amostras de sangue em determi- nados tempos e quantificação do fármaco no plasma, de modo a permitir a construção da curva demonstrada na Figura 3.2 para realização do cálculo segundo a Equação 3.21. Em que: Cl = clearance Xa= dose Cl = X/ASC (3.21) ASC = área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo Para certos fármacos de elevada lipossolubilidade (ciclospo- rina, tacrolimo, indapamida e cloroquina, por exemplo) deve-se quantificar o fármaco no sangue e não no plasma, devido ao fato de que eles penetram e se concentram nas hemácias. Nesses casos é preferível expressar o clearance e o volume de distribuição empregando-se dados de concentração sanguínea ( o inconveniente refere-se à maior dificuldade analítica na quantificação). Para a maioria dos fármacos a quantificação Parâmetros Farmacocinéticos 31 no plasma é adequada, uma vez que a relação das concentra- ções no sangue total e no plasma serem muito semelhantes (BIRKETT, 1998). Após o cálculo dos clearances renal e total de um fármaco pode-se estimar o seu clearance hepático empregando-se a Equação 3 .17, anteriormente descrita, ou seja: CIH = CIT - Cla (SCHOENWALD, 2002). Aplicações do Cálculo do Clearance O clearance tornou-se um parâmetro importante em função de seu uso na prática clínica. Sua determinação não é consi- derada difícil em termos experimentais e seu cálculo, especial- mente quando realizado empregando-se as Equações 3.20 e 3.21, anteriormente citadas, pode ser utilizado de modo inde- pendente do modelo farmacocinético (são expressões modelo independentes) (SCHOENWALD, 2002) . Por meio do valor do clearance pode-se estabelecer qual deve ser a dose de manutenção de um fármaco para atingir a concentração terapêutica no estado de equilíbrio. No estado de equilíbrio, a quantidade de fármaco que é introduzida no organismo por meio da dose é igual à quantidade eliminada, ou seja, a velocidade de introdução (dose/ intervalo entre as doses) é igual à velocidade de eliminação, representada pelo clearance (Equação 3.22) (BIRKETI, 1998). Velocidade de eliminação (VE) = Velocidade de introdução (VI) ou dose de manutenção (3.22) Para o cálculo da dose de manutenção pode-se empregar a seguinte expressão (Equação 3.23): DM = Cl · C55 Em que: DM = dose de manutenção Cl = clearance (3.23) Css = concentração do fármaco no estado de equilíbrio (steady-state) CÁLCULO DA ÁREA SOB A CURVA DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS VERSUS TEMPO O cálculo da área sob a curva de concentrações plasmáticas de um fármaco em função do tempo (ASC) é importante e aplicável à determinação do clearance como descrito no item anterior, assim como para o cálculo do volume aparente de distribuição e de outros parâmetros farmacocinéticos (GIBALDI, 1991). Sua aplicação também abrange a avaliação da biodispo- nibilidade absoluta no caso de medicamentos inovadores ou da biodisponibilidade relativa (bioequivalência) para medica- mentos genéricos e similares (STORPIRTIS et al. , 2009). A partir do gráfico apresentado na Figura 3.2 verifica-se que a ASC pode ser associada a uma medida da exposição do organismo ao fármaco e está relacionada com a dose adminis- trada. Considerando-se que a cinética de absorção de deter- minado fármaco é de primeira ordem, a ASC será diretamente proporcional à concentração do fármaco no plasma. Dessa maneira, a relação entre dose e ASC é, geralmente, empre- 32 Parâmetros Farmacocinéticos gada para a caracterização da disposição cinética linear e não linear de um determinado fármaco ( este tema será abordado no Capítulo 11). O modo mais comumente empregado para estimar a ASC utiliza os valores de concentrações plasmáticas do fármaco ( CPJ determinadas experimentalmente e seus respectivos tempos de coleta, aplicando-se o chamado método dos trapézios. O procedimento consiste em plotar os valores de CP1 versus os valores de tempo, construindo-se a curva por meio da simples união dos pontos resultantes. Em seguida, divide-se a curva em trapézios, calcula-se a área de cada trapézio e faz-se a soma- tória (GIBALDI, 1991). Entretanto, como citado anteriormente, essa curva é assin- tótica à abscissa, o que requer um tratamento matemático dife- renciado para o cálculo da área do último trapézio (essa área é calculada dividindo-se o valor da última concentração plasmá- tica determinada experimentalmente pelo valor da constante de velocidade de eliminação - K ou 13 - modelo monocom- partimental ou bicompartimental, respectivamente). Esse método corresponde a uma boa estimativa da ASC, uma vez que as áreas dos trapézios somadas se aproximam muito da área real. Entretanto, quanto maior o número de pontos disponíveis para o cálculo, maior será a aproximação e, portanto, menor o erro. A área de cada trapézio é calculada pela expressão a seguir (Equação 3.24): Em que: B = base maior b = base menor h = altura (B + b)/2 · h (3.24) Considerando-se como exemplo os dados apresentados no Quadro 3.1 relacionados com a Figura 3.2, calcula-se a área de cada trapézio como descrito a seguir: Área 1 = (cl + 10,0)/2 X tl = (9,0 + 10,0)/2 X 0,5 = 4,75 Área 2 = (c2 + cl)/2 X (t2 - tl) = (8,2 + 9,0)/2 X (1,0 - 0,5) = 4,30 Área 3 = (c3 + c2)/2 X (t3 - t2) = (7,0 + 8,2)/2 X (2,0 - 1,0) = 7,60 Área 4 = (c4 + c3)/2 X (t4 - t3) = (5,0 + 7,0)/2 X (4,0 - 2,0) = 12,00 Área 5 = (c5 + c4)/2 X (t5 - t4) = (3,5 + 5,0)/2 X (6,0 - 4,0) = 8,50 Área 6 = (c6 + c5)/2 X (t6 - t5) = (2,5 + 3,5)/2 X (8,0 - 6,0) = 6,00 Área 7 = (c7 + c6)/2 X (t7 - t6) = (1,7 + 2,5)/2 X (10,0 - 8,0) = 4,20 Área 8 = (c8 +c9)/2 X (t8 - t9) = (1,25 + 1,7)/2 X (12,0 - 10,0) = 2,95 Área 9 = c8/K = 1,25/0,1733 (ver item Cálculo da meia-vida de eliminação e da constante de velocidade de eliminação) = 7,22). Dessa maneira, obtêm-se a ASCT (área total) com a somatória das áreas 1 a 8 (representa a área do tempo zero até a última coleta no tempo t, ou seja, ASC0_J acrescida da área 9 (repre- senta a área do tempo t até tempo infinito), ou seja: ASCT = ASC0-1 + ASC0..oo (3.25) Portanto, nesse exemplo, a ASCT é igual a: ASCT = ASC0_8h ( = área 1 + ... + área 8) + c8/K, ou seja: AS½= 50,30 + 7,22 = 57,52 µg/mL X h Deve-se observar que a unidade da ASC é dada pela unidade de concentração vezes a unidade de tempo (nesse exemplo, a unidade corresponde a µg/mL X h). CONSIDERAÇÕES FINAIS Resumindo-se os aspectos que podem ser considerados mais importantes sobre os principais parâmetros farmacocinéticos tem-se: • A meia-vida de eliminação (~½Y é uma função recíproca da constante de velocidade de eliminação (K) e é dependente do volume aparente de distribuição (Vdª) e do clearance (Cl) • O volume aparente de distribuição é uma constante que rela- ciona a quantidade de fármaco no organismo e sua concen- tração plasmática. Sua magnitude é determinada pela relação entre as afinidades do fármaco pelas proteínas plasmáticas e pelas proteínas dos tecidos. Determina a concentração plas- mática e o efeito farmacológico, para uma determinada dose administrada no início do tratamento (dose de ataque) • O clearance é um parâmetro farmacocinético primário que mede a eficiência da eliminação de um fármaco do orga- nismo. Determina a concentração plasmática e o efeito farmacológico, para uma determinada dose, quando um esquema terapêutico é mantido e se atinge o estado de equilíbrio • A área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo (ASC) pode ser considerada como uma medida da exposição do fármaco ao organismo e seu cálculo é impor- tante principalmente para a determinação do clearance, do volume aparente de distribuição, da biodisponibilidade absoluta ou relativa (bioequivalência) e da caracterização da cinética linear e não linear. AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 1. Considerando os dados de concentração plasmática versus tempo apresentados no Quadro 3.4 para um determinado fármaco, administrado pela via intravascular (Dose = 200 mg, calcule os parâmetros farmacocinéticos: Vda, Cl, t(½), K, ASC0_1 e ASC0_00 empregando as equações apresentadas ao longo desse capítulo. 2. No artigo de Wills et al. (1990) descreve-se a disposição cinética do midazolam em 90 sujeitos de pesquisa. Na maioria dos voluntários (94%), o benzodiazepínico apre- sentou meia-vida de eliminação média de aproximadamente 2,5 h (sendo: Vdª = 1,5 L/kg e Cl = 0,43 L/h/kg). Entretanto, para cinco sujeitos de pesquisa avaliados (6%), o parâmetro farmacocinético meia-vida de eliminação apresentou-se mais prolongado. Sabendo-se que para esses cinco sujeitos de pesquisa o valor médio do volume de distribuição foi de 5,4 L/kg e o clearance de 0,43 L/h/kg, calcule o valor médio da meia-vida de eliminação para tais voluntários. 3. No artigo de Ohno et al. (2007) demonstra-se que o clea- rance total do fármaco imidafenacina é de 29,5 L/h, após a administração intravascular de uma dose de 0,028 mg. Sabendo-se que a fração do fármaco inalterado na urina é QUADRO 3.4 Valores de concentrações plasmáticas de um fármaco versus tempo de coleta após administração de uma dose de um fármaco por meio de bolus intravascular. T= tempo(h) Tl = 0,0 T2 = 2,0 T3 = 4,0 T4 = 6,0 T5 = 8,0 T6 = 10,0 T7 = 12,0 T8 = 16,0 T9 = 20,0 TlO = 24,0 C = concentração (mg/L) Cl = 3,00 C2 = 2,60 C3 = 2,30 C4 = 2,00 C5 = 1,60 c6 = 1,40 C7 = 1,10 C8 = 0,80 C9 = 0,60 ClO = 0,40 de 11, 9%, calcule os valores dos parâmetros clearance renal ( CliJ e clearance hepático ( Clrr) para esse fármaco. 4. Sabendo-se que a faixa terapêutica de teofilina é de 10 a 20 mg/L (média de 15 mg/L) e que o volume aparente de distribuição desse fármaco é de 0,5 L/kg, determine a dose intravascular necessária (dose de ataque) para a retirada de um paciente de 70 kg de uma crise respiratória. 5. Sabendo-se que o paciente descrito na questão 4 deverá continuar o tratamento após a resolução da crise respira- tória, determine a dose de manutenção sabendo que o Cl da teoftlina é de 2,6 Uh. 6. Após a administração de uma dose única de um fármaco cuja meia-vida é de 12 h, qual a porcentagem da dose que permanece no organismo após 48 h? 7. Responda verdadeiro (V) ou falso (F): a. O parâmetro clearance depende da velocidade de elimi- nação b. O volume de distribuição pode ser mensurado empre- gando-se a velocidade de início de efeito do fármaco c. O tempo necessário para se atingir o steady-state é de 4 a 5 vezes a meia-vida de eliminação d. A amoxicilina, que é um fármaco cuja meia-vida é de 2 h, necessita de 1 O h para a total eliminação do organismo e. A meia-vida de eliminação é dependente dos parâmetros volume de distribuição e clearance Parâmetros Farmacocinéticos 33 f. O parâmetro ASC é empregado em estudos de biodispo- nibilidade/bioequivalência e para a avaliação da dispo- sição cinética linear e não linear de um determinado fármaco g. Em uma farmacocinética linear, após transcorrer um tempo equivalente a 7 meias-vidas de eliminação do fármaco, sempre serão eliminados mais do que 99% da dose administrada, independentemente do valor da meia- vida de eliminação h. Quando há uma diminuição da concentração das proteínas plasmáticas, os fármacos que se unem a elas apresentam uma diminuição no valor da volume aparente de distri- buição i. O clearance total corresponde à soma dos clearances relativos a todos os procesos de eliminação. 8. Quais são os valores mínimos e máximos que o volume aparente de distribuição de um fármaco pode alcançar? REFERÊNCIAS ARANCÍBIA, A. Biodisponibilidad de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos. ln: ARANCÍBIA, A.; PEZOA, R. Biodisponibilidad de Medicamentos. Simposio Interna- cional I . Santiago: Universidad de Chile, p. 25-51, 1992. BlRKETT, D .J . Pharmacokinetics Made Easy. Sydney: McGraw-Hill. 1998. GlBALDl, M. Biopharmaceutics and Clinica! Pharmacokinetics. 4.ª ed. Pennsylvania: Lea & Febiger, 1991. GONÇALVES, P.V.B; BONATO, P.S.; ZAINAGUl, l.A. Validação de Métodos Bioanalíticos para Estudos de Biodisponibilidade Relativa/ Bioequivalência. ln: STORPlRTIS, S.; GONÇALVES, J.E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, cap. 9, p .117-123, 2009. MANFlO, J .L. Etapa Clínica dos Estudos de Biodisponibilidade e Bioe- quivalência de Medicamentos. ln: STORPlRTIS, S.; GONÇALVES, J .E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. Biofarmacotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, cap. 11, p. 135-142, 2009. OHNO, T.; NAKADE, S.; NAKAYAMA, K.; KITAGAWA, J.; UEDA, S.; MIYABE, H.; MASUDA, I.; MIYATA, Y. Absolute bioavailability of imidafenacin after oral administration to healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 65: 197-202, 2007. RITSCHEL, W.A. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 3rc1 ed., Hamilton Il: Drug lntelligence Publications lnc, 1986. SCHOENWALD, R.D. Pharmacokinetics in Drug Discovery and Development. Florida: CRC Press, 2002. STORPlRTlS, S.; GONÇALVES,J.E.; CHIANN, C.; GAI, M.N. Biofarma- cotécnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. WILLS, R.J.; KHOO, K.C.; SONl, P.P.; PATEL, l.H. lncreased volume of distribution prolongs midazolam half-life. Br.J. Clin. Pharmacol., 29: 269-272, 1990. 36 Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única • Utilizando-se o método dos trapézios para calcular ASC0_t (ver Cálculo da área sob a curva de concentrações plas- máticas versus tempo no Capítulo 3) e somando este valor àquele obtido pelo cálculo da área correspondente à última porção da curva, ou seja, ASCt.00 (calculado dividindo-se o valor da última concentração plasmática obtida experimen- talmente pelo valor de K, que, neste exemplo, corresponde a CJ K, ou seja: ASC0-oo = ASCo-t + ASCi..oc ASC0-i (calculada pelo método dos trapézios) = ASC (1 + ... +6) , como descrito a seguir: 1. (20,0 + 17,5)/2 X 1,0 = 18,75 2. (17,5 + 15,0)/ 2 X 1,0 = 16,25 3. (15,0 + 11,5)/2 X 2,0 = 26,50 4. (11,5 + 8,7)/2 X 2,0 = 20,20 5. (8,7 + 6,6)/2 X 2,0 = 15,30 6. (6,6 + 4,9)/2 X 2,0 = 11,50 ASC (1 + ••• +6) = 108,50 ASCt-OO = CJK = 4,9/0,1414 = 34,65 ASC0..oc = 108,50 + 34,65 = 143,15 µg/ml. X h (observar que esse resultado é muito próximo ao obtido empregando-se a primeira abordagem citada neste item). ETAPA6 Calcular o valor da depuração total do fármaco (clearance), o que pode ser efetuado por dois tipos de cálculo descritos • a seguir: • Empregando-se a expressão Clr = X/ASC(µ) que permite o cálculo de clearance para qualquer tipo de administração e qualquer modelo tem-se: CIT = 100.000/141,44 = 707,01 mI/h = 0,70701 L/h (observação: a dose administrada foi igual a 100 mg (Xo), que corresponde a 100.000 µg) • Empregando-se a expressão Clr= K· Vda, válida para admi- nistração intravascular, modelo monocompartimental, lembrando-se que Vdª é igual a X/C0 tem-se: e~= 0,1414 · (100.000120) = 0,1414 · 5.000 = 707 ml/h = O, 707 L/h Esse valor obtido para o clearance significa que, a cada hora, 0,707 L de plasma é completamente depurado do fármaco por meio dos processos envolvidos em sua eliminação do orga- • n1smo. Aplicação Clínica Pode-se empregar a equação relativa ao modelo descrito no item Conceito, no Capítulo 3, (C = C0 · e-k 1) para calcular a constante de velocidade (K) e a meia-vida de eliminação~½) de um fármaco que foi administrado a um paciente por via N , realizando apenas duas coletas de sangue para quantificar o fármaco, empregando-se o seguinte raciocínio (SHARGEL et al. , 2005): • Considera-se que as amostras foram coletadas nos tempos t1 e t2 e que as concentrações plasmáticas correspondentes a estes tempos são C1 e C2 • O valor de C1 será alterado em função do processo de elimi- nação, o que é determinado pelo fator cinético e-k · 1 que, neste caso, será igual a e-k <12 - 11) , uma vez que t pode ser considerado como a diferença entre os tempos correspon- dentes às coletas efetuadas • Portanto, sendo C 2 = C 1 • e-k(tz- 11), pode-se aplicar logaritmos a ambos os membros dessa equação, obtendo-se: lnC2 = lnC1 - K (t2 - t1) • Rearranjando os termos, tem-se: lnC2 - lnC1 = - K (t2 - t1) • Multiplicando-se ambos os membros da relação anterior por -1 tem-se: • Rearranjando novamente obtém-se: K = lnC1 - lnC2/ (t2 - t1) • Sabendo-se que K = 0,693/tc½), pode-se também calcular a meia-vida de eliminação do fármaco • Portanto, desde que se disponha do método para a quanti- ficação do fármaco é possível realizar os procedimentos e cálculos anteriormente descritos para adequar a farmacote- rapia de um paciente em particular empregando-se apenas duas coletas de amostra. ADMINISTRAÇÃO DE UMA DOSE DE MEDICAMENTO POR VIA INTRAVASCULAR 1 CÁLCULO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS EMPREGANDO CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DO FÁRMACO SEGUNDO O MODELO BICOMPARTIMENTAL De modo análogo ao anteriormente apresentado para o modelo monocompartimental, após a administração intravas- cular de um fármaco e obtenção dos dados de concentrações plasmáticas (CP~ versus tempo (t), o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos, de acordo com o modelo bicompartimentai, pode ser realizado mediante uma sequência de operações mate- máticas derivadas da curva CP1 X t construída em papel semi- logarítmico (GUITART e CODINA, 2001) . Entretanto, os parâmetros farmacocinéticos podem ser cal- culados empregando-se programas computacionais adequados, geralmente ajustando-se a função biexponencial representada por C = A · e--a · t + B · e-13 · t aos níveis plasmáticos do fármaco por meio de uma regressão não linear, pelo método dos mínimos quadrados (GUITART e CODINA, 2001). No entanto, uma estimativa bastante próxima dos dados reais pode ser obtida empregando-se o método dos resíduos como será descrito no exemplo a seguir: J. S. é um indivíduo adulto que recebeu uma dose delOO mg de um fármaco por via N , tendo sido efetuadas coletas de sangue em vários tempos após a administração para a reali- zação da quantificação do fármaco, o que forneceu as concen- trações plasmáticas apresentadas no Quadro 4.2. QUADRO 4.2 Concentrações plasmáticas ( Cp) de um fármaco obtidas em função do tempo após a administração de uma dose única de 100 mg por via intravascular. Tempo(h) Cp (µg/ml.) 0,25 30,0 0,50 16,5 0,75 12,0 1,00 10,0 2,00 8,4 3,00 7,0 4,00 5,8 5,00 4,8 6,00 4,0 Pergunta-se: Como é possível caracterizar o modelo farma- cocinético nesse caso e calcular os parâmetros farmacocinéticos relacionados? Devem-se seguir as etapas descritas a seguir. Etapa 1 Construir o gráfico correspondente ao decaimento p lasmá- tico do fármaco em função do tempo (escala semilogarítmica) (Figura 4.2). Observa-se que os pontos não se ajustam a uma única reta, o que caracteriza o modelo bicompartimentai e administração N. Com os seis ú ltimos pontos traça-se a reta corresponde à fase de disposição lenta (fase í3). Os primeiros pontos correspondem à fase de disposição rápida ou distri- buição (fase ex). Etapa 2 Extrapolar a reta obtida até o eixo das ordenadas para obter o valor de B (neste exemplo, o resultado corresponde a 12,0 µg/mL) (Figura 4.2). ::J' .ê O> E -(lj (.) ·--,(lj E cn 100 ~ 10 a. o tB, ~ -e: Q) (.) e: 8 C2 AC1 ' e 1 3 o C4 , . , 1 1 • 3 1 1 1 1 Aç2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 , Ac3 Cg t (1/2)à = 3, 75h 1 1 I 1 L.......J'---'----'---.------.---.-------r---.--------.. 2 3 4 5 6 Tempo (h) Figura 4.2 Exemplo de decaimento das concentrações plasmáticas de um fármaco, após administração de uma dose por via intravascular (modelo bicom- partimenta!) - escala logarítmica. Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única 31 Etapa 3 Calcular a meia-vida de eliminação do fármaco (f.c½)J3) como segue: • Verificar, na abscissa do gráfico, o tempo correspondente ao valor de 6,0 µg/mL (= 3,75h) • Esse valor corresponde à meia-vida de eliminação, definida com o tempo necessário para que determinada concentração (12,0 µg/mL, nesse exemplo) se reduza à metade. Etapa 4 Calcular a constante de velocidade de eliminação (í3), por meio da equação a seguir: í3 = 0,693/f.c1t2)13, ou seja, í3 = 0,693/3,75 = 0,1848 h-1 Etapa 5 Traçar a reta corrigida referente à fase de distribuição apli- cando o método dos resíduos, conforme descrito no item Modelo bicompartimentai, no Capítulo 2, que descreve os modelos farmacocinéticos. Neste exemplo este cálculo corresponde a: c1 - c'1 = dc1 C2 - c'2 = dc2 C3 - c'3 = dc3 30,0 - 11,5 = 18,5 16,5 - 10,8 = 5,7 12,0 - 10,5 = 1,5 Em seguida, plotam-se os valores obtidos para dc1, dc2 e dc3 no mesmo gráfico versus os tempos t1, t2 e t3 para que a reta corrigida da fase de distribuição possa ser traçada. Extrapola-se esta reta corrigida até encontrar o eixo da ordenada, o que permite encon- trar o valor de A (neste exemplo é igual a 64,0 µg/mL). Etapa 6 Calcular a meia-vida de distribuição (t(½J<,) como segue: • Verificar, na abscissa do gráfico, o tempo correspondente ao valor de 32,0 µg/mL ( = O, 15 h) • Esse valor corresponde à meia-vida de distribuição, definida com o tempo necessário para que determinada concentração (64,0 µg/mL, nesse exemplo) se reduza à metade. Etapa 7 Calcular a constante de velocidade de distribuição (ex) empre- gando-se a expressão: f.c½)a = 0,693/ ex, ou seja: ex = 0,693/f.c11,)a = 0,693/0,15 = 4,62 h-1 Etapa 8 Estimar a ASC0..()() empregando o método descrito no item Cálculo da área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo, no Capítulo 3, ou seja: ASC0-0e = ASC0 _t + ASCt..()() ASC0_t(calculada pelo método dos trapézios) = ASC (1 + ••• + 9), como descrito a seguir: 1. (64,0 + 30,0)/2 X 0,25 = 11,75 2. (30,0 + 16,5)/2 X 0,25 = 5,81 38 Administração Intravascular de Medicamento em Dose Única 3. (16,5 + 12,0)/2 X 0,25 = 3,56 4. (12,0 + 10,0)/ 2 X 0,25 = 2,75 5. (10,0 + 8,4)/ 2 X 1,0 = 9,20 6. (8,4 + 7,0)/2 X 1,0 = 7,70 7. (7,0 + 5,8)/2 X 1,0 = 6,40 8. (5,8 + 4,8)/ 2 X 1,0 = 5,30 9. (4,8 + 4,0)/2 X 1,0 = 4,40 Efetuando-se a somatória obtém-se ASC (1 + ••• + 9) = 56,87 ASCt-oo = C/13 ( C9 corresponde à última concentração deter- minada experimentalmente) = 4,0/0,1848 = 21,65 ASC0_00 = 56,87 + 21,65 = 78,52 µg/mL X h . Etapa 9 Calcular o valor da depuração total do fármaco (clearance), o que pode ser efetuado por pelo emprego da expressão CIT = Xof ASC0..oo que permite o cálculo de clearance para qualquer tipo de administração e qualquer modelo: CIT = 100.000/78,52 = 1273,56 ml/h = aproximada- mente 1,3 IJh (obseivação: a dose administrada foi igual a 100 mg (Xo), que corresponde a 100.000 µg) . CONSIDERAÇÕES FINAIS Obseivando-se os valores das constantes ex e 13 calculados para o exemplo descrito no item Administração de uma dose de um medicamento por via intravascular I cálculo dos parâme- tros f armacocinéticos empregando concentrações plasmáticas do fármaco segundo o modelo bicomparti mental, nota-se que o valor numérico obtido relaciona-se à magnitude ou veloci- dade do processo, ou seja, quanto maior o valor da constante mais rápido é o processo. Na prática, tal fato também pode ser obseivado comparan- do-se as inclinações das retas correspondentes aos processos de eliminação e distribuição (reta corrigida obtida empregando-se o método dos resíduos) em relação à abscissa do gráfico das concentrações plasmáticas versus tempo, isto é, quanto maior é o ângulo formado entre a reta e a abscissa mais lento é o processo. AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 1. Se você dispõe dos resultados de um estudo farmacociné- tico (concentração plasmática versus tempo) obtidos após a administração de um bolus intravascular, explique como poderia identificar o modelo a ser empregado para o trata- mento dos dados. 2. Para um paciente que recebe um tratamento para diabetes com 1 g de metformina ao dia, analise quais parâmetros farmacocinéticos seriam afetados em uma situação de insu- ficiência renal crônica em que há uma redução da função renal associada a uma hipoalbuminemia (assinale o sentido da mudança). Considere os seguintes dados em relação à metformina: Meia-vida de eliminação = 1,5 h Vdª = 6 L/kg Porcentagem de ligação às proteínas plasmáticas = 0% Excreção urinária como fármaco inalterado = 80% QUADRO 4.3 Dados de concentrações plasmáticas versus tempo após administração de 37,5 mg de um fármaco por meio de bolus intravascular. Tempo(h) Cp (µ,g/ml.) 0,8 2,1 0,2 1,2 4,0 0,58 5,0 0,32 7,0 0,13 10,0 0,041 3. No Quadro 4.3 estão apresentados os dados de concentra- ções plasmáticas (mg/L) em função do tempo (h) após a administração de 37,5 mg de um fármaco por meio de um bolus intravascular. Com base nesses dados, responda aos itens a seguir: • Após construir o gráfico que representa a variação das concentrações plasmáticas em função do tempo empre- gando papel semilog, calcule os parâmetros~½), K, Vda, Cl e ASC0-oc • Qual é o modelo que descreve o comportamento desse fármaco? • Se for administrado o dobro da dose, analise o que irá ocorrer com as concentrações plasmáticas e os parâme- tros ASC, te½)• K, Vdª e Cl. • Se 80% da dose administrada do fármaco são eliminados de maneira inalterada pelos rins, analise o que irá ocorrer com a meia-vida de eliminação e com a ASC caso o paciente sofrer uma perda de 60% de sua função renal. • Considerando-se que esse fármaco apresenta 75% de ligação à albumina, quais parâmetros farmacocinéticos serão alterados caso haja diminuição da concentração da albumina plasmática? 4. Após a administração intravascular de 500 mg de amoxicilina a um paciente adulto, obtiveram-se as seguintes concentra- ções plasmáticas (Quadro 4.4). Com base nesses dados, construa a cuiva de concentra- ções plasmáticas versus tempo em papel semilog (monolog), identifique o modelo compartimenta! e calcule os parâme- tros farmacocinéticos que caracterizam o modelo. QUADRO 4.4 Dados de concentrações plasmáticas (Cp) versus tempo após administração de 500 mg de amoxicilina por meio de bolus intravascular. Tempo(h) Cp (µ,g/ml.) 5 42,3 10 38,3 15 30,3 20 23,4 30 18,6 45 13,8 60 11,2 90 7,7 120 5,0 180 2,8 O termo que precede as funções exponenciais da Equação 5.3 é uma constante. Desse modo, a equação pode ser escrita como segue: (5.4) Em que: I = Ka. F. Xo Vd(Kª -K) ~ E importante ressaltar que, sempre que houver uma admi- nistração extravascular (oral, retal ou outra), o termo F sempre aparecerá na equação, visto que corresponde à fração absor- vida (biodisponibilidade). A forma curvilínea de gráficos de concentração plasmática versus tempo, como a Figura 5.2, é representativa de duas funções: uma que corresponde à entrada do fármaco e outra que corresponde à sua eliminação. Nos primeiros momentos após a administração oral de um fármaco, há predomínio do processo de absorção em relação ao processo de elimi- nação, de modo que a curva é ascendente. Entretanto, há um momento em que as velocidades de ambos os processos são iguais e, dessa maneira, atinge-se a concentração máxima da curva (C,nax). Posteriormente, o processo de absorção começa a contribuir menos para a disposição cinética em relação ao processo de eliminação; assim, a curva começa a declinar de modo a haver, na fase terminal, somente o processo de elimi- nação. Assim, na fase ascendente e até algum tempo após o pico, coexistem dois processos exponenciais e, no final, há apenas um processo exponencial. o 'B-co .... -e: Q) o e: o ü ---------;,---......_ Eliminação > Absorção Absorção > Eliminação Tempo Eliminação (fase terminal) Figura 5.2 Representação da disposição cinética monocompartirnental de fármaco após a administração extra vascular. RECONHECIMENTO DO MODELO FARMACOCINÉTICO Como Reconhecer o Modelo Farmacocinético mais Adequado Considerando o comportamento descrito no parágrafo ante- rior, é possível reconhecer o modelo f armacocinético mais ade- quado a ser aplicado para descrever a disposição cinética de um conjunto de dados experimentais de concentração plasmática Administração F:xtravascular de Medicamentos em Dose Única 41 100 :J O> E -o !~ 10 .... E Q) o e: o ü ----- 1 = _K_a_· _F _· Xo_ Vd · (Ka- K) --- ,...-- -K 1L-- -------------------• Tempo (h) Figura 5.3 Representação da disposição cinética monocompartimental de fármaco administrado por via extravascular. (Cp) versus tempo. A representação em coordenadas semilo- garítmicas deve ser a mesma da Figura 5.3: uma curva ascen- dente (porque há duas cinéticas exponenciais), uma concen- tração máxima e, posteriormente, uma linha reta (há uma única exponencial). Além disso, vale ressaltar que a extrapolação da linha reta para o tempo zero passará acima dos dados experi- mentais. A intersecção corresponde a I (Equação 5.4), a qual possui unidades de concentração plasmática. A partir de I não é possível obter parâmetros farmacocinéticos, já que na expressão há duas incógnitas: F e Vd. COMO OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS SÃO OBTIDOS Cálculo do Valor de K Quando se atinge a concentração máxima ( C01ax) de uma curva de concentração plasmática versus tempo e inicia-se a fase descendente, há um momento em que a absorção termina (fase terminal). Ressalta-se que na Cmax os dois processos coexistem (absorção e eliminação), de modo que, para se caracterizar K, é importante utilizar concentrações plasmáticas distantes de tal parâmetro para se garantir que o processo que está sendo caracterizado é apenas o de eliminação. Quando isso ocorre, o termo que representa a evolução da concentração plasmática (Cp) é: C = I ·e-Kt p (5.5) Como se trata de uma única exponencial, em coordenadas semilogarítmicas, a concentração máxima será vista como uma reta, por isso é conhecida como concentração linear logarít- mica (Cu). A partir da inclinação dessa reta, obtém-se o parâ- metro K (tempo-1). ln CLL = ln I - Kt (5.6) Cálculo do Valor de Ka Para se obter o parâmetro Ka a partir de um gráfico de concentração plasmática versus tempo, deve-se aplicar o 42 100 :::T o, E -o iro (.), ~ 'E:10 (1) g o ü Administração F:xtravascular de Medicamentos em Dose Única í:l. = e residual Tempo (h) Figura 5.4 Representação esquemática do cálculo de Kª empregando-se o método dos resíduos. (C = concentração experimental; CLL = concentração linear logarítmica; C~idua1 = concentração residual [ Cre.5idua1 = C - Cu]). método dos resíduos (GIBALDI; PERRIER, 1982) (DOMÉNECH; DIEZ, 2001). Trata-se de um método matemático aplicado à farmacocinética. Seus princípios são: • Sua aplicação é destinada para se decompor funções multiexponenciais. Aplicado à farmacocinética, tal método só é empregado quando a cinética envolvida é de primeira ordem • Para se decompor os termos exponenciais, é necessário que as constantes de velocidade dos processos envolvidos sejam diferentes, pelo menos, em uma magnitude de três vezes. Se a CLL é subtraída da C de todo o processo, tem-se: l· e-Kt -(I·e-Kt - l· e-Kat)= I ·e-Kat =Cresidual (5.7) Assim, obtém-se apenas uma exponencial, referente ao processo de absorção, que se apresenta como uma reta e cuja inclinação é~ (tempo-1) em coordenadas semilogarítmicas. lnC = ln·I-T<t res .L¾ (5.8) A interseção do lnCres e da Cu deveria ser a mesma. Entre- tanto, isso raramente acontece devido aos ajustes do modelo para cada reta semilogarítmica. Assim, quando as intersecções são diferentes, surge o chamado tempo de latência (to). COMO OBTER O TEMPO DE LATÊNCIA Existem situações em que, ao aplicar o método de resíduos, as retas das concentrações extrapoladas e a dos resíduos, cortam o eixo das ordenadas em pontos diferentes, designados como A e B, como demonstrado na Figura 5.5. Isso ocorre visto que há um tempo de latência, ou seja, um tempo necessário para que o processo de absorção tenha início. Esse período de latência pode corresponder ao tempo necessário para que o fármaco seja liberado da forma farmacêutica, no local de absorção. Um exemplo disso é o tempo necessário para a desintegração e/ou dissolução de um comprimido ou cápsula. Quando se trata de um medicamento com revestimento entérico, espera-se um tempo de latência de, pelo menos, 20 min, o que corresponde ao tempo médio de esvaziamento gástrico. cu o -,cu 100 E (/) cu a. o iro (.), ~ -r:: ~ 10 o ü • • • • ~B ··.. A ······V 1 .... . .... •, • . .... . .... ', .... . .... . .... '• ,--..._ • • • • • ······· . _/ Ka • • • • • • • • • • • • • • • • K Tempo (h) Figura 5.5 Representação da disposição cinética de fármaco que apresenta tempo de latência (to). A expressão para a Cu agora seria: CLL = B . e-K1 (5.9) E para a Cresidua1: C . =A. e Kat residual (5.10) O ponto em que as duas retas coincidem corresponde a I , e o tempo necessário para que isso ocorra é o tempo de latência (Figura 5.5). Assim: Reorganizando: B . e-Kto =A. e-Karo lnA/B t = --- º ~-K (5.11) (5.12) CÁLCULO DA CONCENTRAÇÃO MÁXIMA (Cmax) E DO TEMPO MÁXIMO ou DE PICO (Tmax) Em uma função matemática, o máximo é atingido quando a primeira derivada da função é igual a zero, ou seja: dC =O dt Neste modelo, C corresponde a: C = I . (e-Kt -e-Kat) (5.4) Quando a derivada (dC/dt) é igual a zero, então o tempo ~ e o ½nax: dC - = d(e-Kt - e-K.1) = O - -K. e-K1 + K . e-K,1 dt ª Como na Cmax a velocidade de absorção é igual à velocidade de eliminação, então: K · e-Kt = K · e-Kat - ln K - K · t = ln K - K · t a a a lnKª t = K (5.13) max K - K a Entretanto, é importante analisar essa expressão. O ½nax depende de Ka e de K. No entanto, o ½nax é frequentemente empregado como um parâmetro farmacocinético indicativo da velocidade do processo de absorção. Para que essa afirmação seja verdadeira, é necessário que não ocorram mudanças no processo de eliminação. Por exemplo, em um paciente com insuficiência renal, o ½nax poderia apresentar-se alterado devido a mudanças no processo de eliminação, e não no processo de absorção. Utilizando-se a Equação 5.3, já mencionada, obtém-se o valor de cmax, quando o parâmetro tempo é igual ao ½nax: K · F · X C = a O (e-Kt max _ e-Katmax) (5.3) max (~ -K)Vd Como: K e-Ktmax ~ = --- - e-Katmax K e-Katmax K = _ . e-Ktmax Kª Então, ao substituir a relação anterior na Equação 5.3, conclui-se que: F ·X C = O • e-Ktmax max Vd (5.14) Assim, Cmax é dependente da velocidade de absorção C½nax) e da dose absorvida (F · Xo). CÁLCULO DA ÁREA SOB A CURVA DE CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA VERSUS TEMPO (ASC) A área total sob a curva (ASC) de qualquer função mate- mática, neste ca~o Cdt, corresponde à integral entre o tempo O e o infinito C.(). C neste caso é o modelo que representa a administração extravascular, em um modelo monocomparti- mental, com cinéticas lineares, ou seja: 00 oc K ·F·Y oc (ASC) o = f Cdt = a ""'il f (e-Kt - e-Kat ) dt Jo (Ka - K)Vd Jo (ASC) oo = Kª · F · X 0 [ .!_ _ J_] o (Ka -K)Vd k Ka (ASC): = foc Cdt = F ·Xo = F ·Xo Jo Vd K clearance (5.15) Essa relação entre dose (Xo) e clearance para a ASC é uma relação modelo-independente. Quando tal relação é compa- rada com aquela empregada em um modelo de administração de um bolus intravascular, observa-se que tais expressões são semelhantes. A única diferença é a presença do fator F, isto é, a biodisponibilidade. Embora, conceitualmente, a Equação 5.15 seja uma expressão válida, do ponto de vista prático, não é viável, já que em uma administração extravascular não é possível conhecer os parâmetros F e Cl (tais parâmetros só poderiam ser conhecidos caso a dispo- sição cinética do fármaco já tivesse sido avaliada por meio de uma administração intravascular). Portanto, para superar esse problema, emprega-se, em farmacocinética, o método dos trapézios. Esse método consiste em dividir a curva de concentração plasmática versus tempo em trapézios formados pelos pontos experimen- tais e, posteriormente, somá-los para se obter a relação de O a t ou de O a infinito, como demonstrado na Figura 5.6 Cabe ressaltar que o primeiro trapézio corresponde à curva definida pelo ponto O;O (tempo zero/ concentração zero) e Administração F:xtravascular de Medicamentos em Dose Única 43 C2 ctS (.) ·--,ro E cn ctS -a. C1 o l(Ó o, ctS .... -e ~ , Area3 e o , Area2 , ü Area4 , Area 1 t1 t3 t4 ..... . . tz Tempo (h) Á d , . C1 + C2 rea o trapez10 = 2 Figura 5.6 Representação esquemática da aplicação do método dos trapézios para o cálculo da ASC0_1. que a soma dos trapézios representa o parâmetro ASC entre o tempo zero e o último ponto experimental. O cálculo da área remanescente (entre o último ponto experimental, z na figura, e o infinito) é obtido pela expressão Cz/K, considerando-se o seguinte raciocínio: se nesse tempo já acabou todo o processo de absorção, então resta apenas processo de eliminação. Desse modo, pode-se imaginar tal decaimento plasmático como se fosse uma administração de um bolus intravascular que gerou, em um primeiro momento, a concentração Cz. A área sob a curva de um processo monoexponencial é igual a C0/K; assim fazendo-se uma analogia, obtém-se Cz/K. Ressalta-se que, nesse caso, é essencial que o último ponto (Cz) seja representativo somente do processo de eliminação. Assim, tem-se: ,. Area total sob a curva (ASC)0 ª oo = Área 1 + Área 2 + Área 3 + ... + Cz/K (5.16) Entretanto, cabe uma pergunta: há algum inconveniente nesse modo de calcular a ASC? Sim, já que as expressões são exponenciais e a Figura 5.6 apresenta uma disposição curvilínea das concentrações plasmáticas versus tempo. Assim, como o método dos trapézios une as concentrações com linhas retas (modelo linear trapezoidal), erros por omissão na fase ascen- dente e/ou por excesso na fase descendente devem ser consi- derados. Porém, em geral, assume-se que os erros do modelo são compensados e que tais erros podem ser reduzidos (mini- mizados) quando os tempos de amostragem são próximos. Quando as curvaturas de concentrações plasmáticas versus tempo são muito pronunciadas ou quando os intervalos entre os tempos de amostragem são muito longos, o modelo dos trapézios pode apresentar erros apreciáveis. Quando for esse o caso, pode-se empregar o método dos trapézios, porém com transformação logarítmica, considerando-se, ainda, que a equação utilizada nesse caso é: (ASC) 12 = (C 1 - C2) (t2 - t1) (5.ll) 11 ln C1 - lnC2 O método dos trapézios com transformação logarítmica, no entanto, apresenta limitações, visto que não se aplica quando a 46 Administração F:xtravascular de Medicamentos em Dose Única sistêmica a qualquer tempo após a sua administração [XA]1• A quantidade de fármaco absorvida é igual à quantidade de fármaco no organismo (X), mais a quantidade eliminada (XJ por todas as vias de eliminação: (5.21) Realizando-se o cálculo diferencial em relação ao tempo, tem-se: Como a cinética de eliminação é linear, então: dXE =K·X dt (5.22) (5.23) Substituindo-se a relação anterior na Equação 5.22, tem-se: ou dXA =dX+K·X dt dt dX = dX + K · X · dt A Dividindo-se a expressão anterior por Vd: dX A = de+ K · e · dt Vd Realizando-se a integração entre o tempo zero (zero quanti- dade absorvida) e um tempo t qualquer (quantidade absorvida [XA] até esse tempo [t], i.é., acumulativa), obtém-se: XA Ct t Id:; = I dC+ Kf Cdt o o o Resolvendo-se as integrais da expressão geral para esse método, tem-se: (5.24) Em que: C1 é a concentração plasmática do fármaco no tempo t, e a resolução da integral Cdt corresponde a ASC entre o tempo O e t, portanto, acumulativa. Quando um período muito longo ocorre, a concentração plasmática tende a zero, já que todo fármaco é eliminado do organismo e, desse modo, a ASC obtida é a área total entre o tempo zero e o infinito. Consequentemente, nesse momento, todo fármaco já foi absorvido (XJ00 e a Equação 5.24 se trans- forma em: [(X A) oo ] = K[ASC] oc Vd 0 (5.25) Dividindo-se (Equações 5.24 e 5.25), o parâmetro Vd desa- parece, e a expressão torna-se: [CXA) 1l e, +K[Asc1i (5.26) [(X A) oo ] K[ASQ ~ QUADRO 5.1 Sistemática de aplicação do modelo de Wagner e Nelson. ASCO-! ASC,rt A expressão anterior representa a fração absorvida a qual- quer tempo t, uma vez que [XA]1 é a quantidade acumulada de fármaco absorvida até o tempo t e [XA]00 é a quantidade total absorvida. Essa relação, que pode ser expressa em porcen- tagem, representa o perfil de absorção do fármaco ao longo do , tempo. E necessário reforçar, nesse momento, o significado de [XAL.,: representa a quantidade total que foi absorvida e não a dose administrada, de modo que um perfil de absorção obtido por esse método sempre alcançará o valor de 100%, o que não quer dizer que 100% da dose foi absorvida. Cabe ressaltar que o método de Wagner e Nelson deve ser empregado da seguinte maneira: • A partir dos dados de concentração plasmática versus tempo, verifique se o modelo que caracteriza o processo é de 1 compartimento com eliminação linear. Assim, em um gráfico lnC versust, a porção terminal deve ser uma reta, cuja extra- polação deve passar sobre os pontos experimentais • Calcule K a partir da inclinação dessa reta • Calcule as ASC parciais e, em seguida, as ASC acumuladas • Multiplique as ASC acumuladas por K e, em seguida, some a esse valor a concentração plasmática a esse tempo. Quando o processo de absorção termina (um ou dois pontos, depois de Cmax), os valores no Quadro 5.1 começam a ser cons- tantes: esse valor é [XA]J Vd, o qual indica que o processo de absorção foi finalizado • Divida os dados obtidos no quarto item pelo valor obtido no item anterior ([XA]JVd). Desse modo, são obtidas as frações absorvidas a cada tempo (t), que, ao serem multiplicadas por 100, tornam-se porcentagens(%), obtendo-se, assim, o perfil de absorção • Avalie se os dados do perfil de absorção se ajustam a um modelo de primeira ordem ou de ordem zero, a partir do qual a constante de velocidade de absorção será obtida. Caso a regressão linear apresente melhor coeficiente de correlação (R2), quando ln da fração não absorvida é plotado versus tempo, então o modelo é de ordem zero. Entretanto, se o coeficiente de correlação apresentar-se mais adequado quando a fração não absorvida for plotada versus tempo, então, o modelo é de ordem zero. Quanto mais próximo o valor de R2 for de 1, melhor os dados experimentais se ajustam ao modelo avaliado. O método de Wagner e Nelson pode ser aplicado sem a necessidade de ter dados obtidos a partir da administração do fármaco por via intravascular. Isso é uma das diferenças entre esse método e o de Loo e Riegelman. Método de Loo e Riegelman Como mencionado anteriormente, o método de Loo e Riegelman torna possível a obtenção de perfis de absorção em modelos de dois compartimentos. O balanço de massas, nesse caso, demonstra que a quanti- dade de fármaco [XA]1 que foi absorvida a qualquer tempo t é Cp t ASC0 _1 parcial acumulativa acumulativa k (ASC0 _1 acumulativa k) + Cp [XA]t [XAJcc 1 - [XA]t [XAlc., 1 (1 - [XA]t / [XA]:J igual à quantidade de fármaco presente nos compartimentos 1 e 2, mais o que foi eliminado do organismo: (5.27) Realizando-se o cálculo diferencial em relação ao tempo, tem-se: [ dXA] = dX1 + dX2 + dXE dt dt dt dt (5.28) Como a cinética é linear, então: dXE =K ·X dt 10 1 (5.29) Substituindo-se a Equação 5.29 na Equação 5.28, obtém-se: dXA _ dX1 + K , X + dX2 dt dt lO l dt dXA = dX1 + K10 • X1 ' dt + dX2 Dividindo-se por V d1 (V d do compartimento central) e inte- grando-se entre os tempos O e t, tem-se: [(xA ),J = e + K [ASCJ t + [CX2) t J V1 t 10 O V1 (5.30) Quando um período muito longo ocorre, a concentração plas- mática tende a zero, já que todo fármaco é eliminado do organismo e, desse modo, a ASC obtida é a área total entre o tempo zero e o infinito. Consequentemente, nesse momento, todo fármaco já foi absorvido (XJ00 e a Equação 5.30 se transforma em: [(X A) oc ] = K[ASC] oo V1 o (5.31) Dividindo-se (Equações 5.30 e 5.31), o parâmetro Vd desa- parece, e a expressão torna-se: (5.32) O termo relacionado ao compartimento periférico (Xi)1 não representa a concentração em tal compartimento, já que se apre- senta dividido pelo Vd do compartimento central. Desse modo, tal concentração deve ser avaliada por meio da expressão: CX2) 1 =(X2) , e-K216.t + K12 ·CC1) 1n- l (1-e-K21llt)+ Vi Vi 1n -1 K 21 K · ll.C·lit + 12 (5.33) 2 Ao se analisar as duas últimas equações (Equações 5.32 e 5.33) pode-se concluir que C1 e ASC são obtidos a partir de dados experimentais. Para se obter a quantidade de fármaco no compartimento 2 são necessárias as microconstantes do modelo bicompartimental (K10, K12 e K21), as quais somente podem ser obtidas a partir de uma administração prévia do fármaco por via intravascular (ao contrário do que ocorre no modelo de Wagner e Nelson que não requer esse dado). Tal exigência constitui uma limitação para esse modelo, visto que nem sempre é possível avaliar a disposição cinética de um fármaco por meio de administração intravascular. Entretanto, uma vantagem é que a administração intravascular possibilita o cálculo da biodisponibilidade absoluta e , assim, o perfil de absorção obtido representa as quantidades reais absorvidas ao longo do tempo. Na Equação 5.33 os parâmetros ll.C e lit Administração F:xtravascular de Medicamentos em Dose Única 4 7 representam intervalos de concentração plasmática e tempo entre dois pontos consecutivos. ,.., CONSIDERAÇOES FINAIS O perfil farmacocinético de fármacos administrados por via extravascular pode ser caracterizado por modelos comparti- mentais, tanto em dose única, como discutido neste capítulo, como em doses múltiplas (Capítulo 7). Caso tais modelos sejam empregados para a obtenção de parâmetros farmaco- cinéticos, com o objetivo de caracterizar a disposição de um novo fármaco, deve-se considerar que alguns parâmetros, como Vd e Cl, não poderão ser obtidos por meio de tais modelos. Obviamente, aqueles parâmetros associados com a via de admi- nistração extravascular, como Ka, c n1ax, t max, tlatência e perfil de absorção, só podem ser estimados por meio desse tipo de admi- nistração. O tratamento que se pode dar aos dados depende muito da via extravascular utilizada e da forma farmacêutica. A cinética de absorção de um comprimido de liberação imediata, cujo fármaco é solúvel nos meios gastrintestinais e a absorção é realizada por difusão passiva, poderá ser descrita por um modelo cinético de primeira ordem, e os parâmetros farmaco- cinéticos poderão ser estimados empregando-se o método dos resíduos. Entretanto, no caso de fármacos pouco solúveis, ou quando a formulação é de liberação modificada, a cinética de absorção pode ser descrita por um modelo de ordem zero e , nesse caso, para se estimar a absorção, devem-se empregar os outros métodos discutidos neste capítulo. Outras vias de administração extravascular apresentam características específicas. Por exemplo, a cinética de absorção após a administração transdérmica de fármacos é , geralmente, descrita por meio de uma cinética de ordem zero, devido à barreira dérmica, que deixa passar uma quantidade limitada de fármaco por unidade de tempo. / E importante ressaltar também a importância dos parâmetros farmacocinéticos que caracterizam a administração extravas- cular, já que tais dados podem ser empregados na avaliação da biodisponibilidade e da bioequivalência de formulações farmacêuticas. AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 1. A disposição da concentração plasmática (mg/L) versus tempo (h) após a administração de um comprimido contendo um fármaco é apresentado no Quadro 5.2. QUADRO 5.2 Tempo(h) Cp(mg/L) o o 0,5 2,4 1 4 2 5,8 4 6,2 6 5,5 8 4,4 12 2,8 24 0,7 Calcule a meia-vida de eliminação, a constante de veloci- dade de absorção e a ASC0_oo· 48 Administração F:xtravascular de Medicamentos em Dose Única 2. Ao administrar uma dose de 500 mg de um fármaco por via oral, a equação que descreve a disposição da concentração plasmática versus tempo é: C = 28,5 (e-0,123 t - e --0,438 t) Nessa equação C está expresso em mg/L e o tempo em horas. Quais são o tmax e a meia-vida de eliminação? 3. Ao administrar um comprimido contendo o fármaco X, os níveis plasmáticos (Cp) são os indicados no Quadro 5.3. QUADRO 5.3 Tempo (horas) Cp (µg/ml.) 0,5 5,2 1,0 20,0 1,5 23,0 2,0 25,1 3,0 16,8 4,0 11,4 5,0 7,6 6,0 5,2 7,0 3,5 Calcule a meia-vida de eliminação, a constante de velocidade de absorção e o tempo de latência da forma farmacêutica. 4. Como poderia ser planejado um experimento (desenho experimental) para avaliar se um determinado fármaco segue um modelo do tipo flip-flop? 5. Para se caracterizar o processo de absorção, podem ser empregados o método dos resíduos ou o método de Wagner e Nelson. Que características deve apresentar o processo de absorção para se aplicar cada um desses métodos? 6. Ao administrar um comprimido de liberação controlada, na dose de 300 mg, de um fármaco que segue uma disposição monocompartimental, foram obtidos os seguintes valores apresentados no Quadro 5.4. QUADRO 5.4 Tempo(h) Cp(mg/L) o o 0,5 0,2 1 0,6 2 1,3 3 1,9 4 2,6 6 4,1 8 4,2 10 3,9 12 3,6 24 2,3 36 1,3 48 0,7 a. Determine o perfil de absorção. b . Determine a constante de velocidade de absorção. 7. As concentrações plasmáticas obtidas após a administração oral de dois comprimidos de 300 mg ( dose = 600 mg) de carbonato de lítio estão apresentadas no Quadro 5.5. QUADRO 5.5 Tempo(h) Cp (µg/ml.) 0,08 0,035 0,16 0,05 0,25 0,22 0,33 0,71 0,5 1,43 0,75 2,89 1 3,57 1,5 3,96 2 3,84 3 3,24 4 2,72 5 2,38 6 2,16 8 1,81 12 1,30 18 1,10 24 0,91 Calcule as constantes que caracterizam o modelo e deter- mine o perfil de absorção. 8. No estudo de De Campos et al. (2010) avaliou-se o perfil de absorção de uma formulação de liberação retardada de pantoprazol 40 mg. A partir dos dados de concentração plasmática versus tempo (Quadro 5.6), apresente o perfil de absorção do fármaco. QUADRO 5.6 Tempo(h) Cp(mg/L) o o 0,5 o 1 42,41 1,5 255,61 2 742,85 2,5 1.404,92 3 1.808,62 3,5 1.428,47 4 1.236,26 6 431,39 8 179,60 12 55,91 REFERÊNCIAS DE CAMPOS, D .R.; KLEIN, S.; ZOLLER, T.; VIERIA, N.R.; BARROS, F.A.; MEURER, E.C.; COELHO, E.C.; MARCHIORETTO, M.A.; PEDRA- ZZOLI, J . Evaluation of pantoprazole formulations in different disso- lution apparatus using biorelevant medium. Arzneimittelforsc- hung., 60(1) :42-7, 2010. DOMÉNECH, J.; MORENO,]. Administración extravasa!. Modelo mono- compartimental (I). ln: DOMÉNECH BERROZPE, J .D.; MARTÍNEZ LANAO, J.M.; PLÁ DELFINA, J .M. Biofarmacia y Farmacociné- tica. Volumen I: Farmacocinética. Madrid: Editorial Síntesis S.A, cap. 7, p. 117-131, 2001. DOMÉNECH , J.; DIEZ, I. Administración extravasa!. Modelo mono- compartimental (II). ln: DOMÉNECH BERROZPE, J.D.; MARTÍNEZ LANAO, J.M.; PLÁ DELFINA, J .M. Biofarmacia y Farmacociné- ~ = quantidade de fármaco eliminada por excreção renal M = quantidade de fármaco eliminada por metabolismo (biotransformação) K = constante de velocidade de eliminação (total) Ku = constante de velocidade de excreção urinária ¾ = constante de velocidade de metabolismo Quando o fármaco (p. ex., lítio, amicacina, cefalexina, cefa- droxil, gentamicina) é eliminado quase exclusivamente pela urina, tem-se Km = O e Ku = K (ARANCÍBIA, 1992). Nesse caso, para interpretar a farmacocinética, podem ser empregados dois tratamentos matemáticos que serão descritos • a seguir. Método da Velocidade de Excreção Empregando-se o método da velocidade de excreção, veri- fica-se, inicialmente, como a quantidade de fármaco surge na urina em função do tempo, o que pode ser representado pela Figura 6.2. Posteriormente, verifica-se como expressar a velocidade de excreção urinária do fármaco, o que pode ser descrito pela -expressao: ln d~ dt ..... ..... Excreção Urinária de Fármacos 51 ..... Tempo Figura 6.3 Representação gráfica da excreção urinária de um fármaco admi- nistrado por via intravascular, segundo o modelo monocompartimental ( escala logarítmica). Assim, substituindo-se a Equação 6.3 na Equação 6.2, tem-se: ~/ dt = Ku • Xo • e-K . 1 (6.4) ~/dt = Ku · X (6.2) Aplicando-se o logaritmo neperiano a ambos os membros Em que: ~ dt = velocidade de excreção urinária Ku = constante de velocidade de excreção urinária X = quantidade de fármaco no organismo em determinado tempo Entretanto, deve-se considerar que a variação da quanti- dade de fármaco (X) em função do tempo (t) ocorre segundo -a equaçao: (6.3) Em que: Xo = dose administrada e-K · 1 = fator cinético que altera a quantidade de fármaco no organismo segundo os processos de eliminação do fármaco x= u ----------------------------- Tempo Figura 6.2 Curva de excreção urinária acumulada de fánnaco. (~ = quanti- dade excretada na urina em função do tempo; ~ 00 = quantidade total de fármaco excretado na urina.) da Equação 6.4, obtém-se: ln ~/dt = ln ~ · Xo - K · t (6.5) A Equação 6.5 representa uma equação de reta do tipo: y = b- a· x, na qual b corresponde ao coeficiente linear (inter- cepto da reta com a ordenada = Ku · X;), enquanto a corres- ponde ao coeficiente angular ( = K), conforme representado na Figura 6.3. Note-se que o termo ln dX/dt representa uma velocidade instantânea, determinada no tempo t. No entanto, deve-se considerar que, na prática, não é possível coletar amostras de urina em intervalos infinitesimais de tempo, ou seja, cole- ta-se urina em intervalos periódicos (p. ex., a cada 30 min, 1 h, 2 h etc.), o que remete a uma questão: como é possível expressar a velocidade de excreção urinária do fármaco para um determinado intervalo de tempo (ô.X/ô.t)? Nesse caso, utiliza-se uma aproximação, ou seja: ô.X/ô.t = dX/dt, relação que será tão mais precisa quanto menor for o ô.t e que representa uma cinética de primeira ordem (no início do intervalo a velocidade de excreção será maior). Entretanto, essa aproximação dá origem a outra questão: qual é o tempo rela- cionado com ô.Xu, ou seja, t = O ou t = término do interoalo? Considerando-se que as velocidades de excreção urinária são determinadas experimentalmente e que, na realidade, não são instantâneas, mas velocidades médias em determinado período de tempo (dX/dt), então, a velocidade média de excreção se aproxima muito à velocidade instantânea no ponto médio de coleta da urina (t~. Assim, para resolver a questão citada anteriormente, optou-se por utilizar o tempo médio do intervalo (t,;), também conhecido como tempo de midpoint, o que torna a Equação 6.5 equiva- lente à Equação 6.6, a seguir. ln ~/ dt = ln Ku · Xo - K · tm (6.6) A Equação 6.6 está relacionada com a Figura 6.4 e possibi- lita o cálculo de K e Ku. 52 Excreção Urinária de Fármacos ...... ...... ...... tm Figura 6.4 Representação gráfica da excreção urinária de um fármaco admi- nistrado por via intravascular, segundo o modelo monocompartimental (escala logarítmica), empregando-se o tempo de midpoint (tJ. Método Sigma Menos O método Sigma Menos também é conhecido como método ARE (ARE = amount remaining to be excreted). Esse método apresenta a mesma abordagem do método da velocidade de excreção, devendo-se, inicialmente, avaliar como a quantidade de fármaco excretado na urina varia em função do tempo. Isso pode ser representado, como citado anteriormente, pela Equação 6.2, que, ao ser integrada, gera a Equação 6.7, a • seguir: ~ = (~ · Xo)/K · (1 - e-K·t) (6.7) Considerando-se que, no tempo infinito, o termo fTK . 1 tende a zero, se Ku = K, então Xu no tempo infinito, ou seja, Xu00 será igual à dose administrada, e as duas Equações apresentadas a seguir, 6.8 e 6.9, serão válidas: ~ = (~. Xo)/K x oc =(K ·X )/K u u o (6.8) (6.9) Substituindo-se a Equação 6.9 na Equação 6.7, obtém-se: ~= x: ·Cl-e-K·t) (6.10) Rearranjando-se a Equação 6.10 e multiplicando-se ambos seus membros por (-1), tem-se: K Tempo X =X oo -X oo . e-K1 u u u (6.11) ou X oo -X = X oc . e-K1 u u u (6.12) Aplicando-se o logaritmo neperiano a ambos os membros da Equação 6.12, obtém-se a Equação 6.13, que corresponde a uma equação de reta, cujo gráfico pode ser representado pela Figura 6.5. ln(X 00 -X )=lnX 00 -K·t u u u Coleta de Amostras de Urina versus Amostras de Sangue (6.13) Opta-se pela coleta de urina em vez de sangue em alguns estudos farmacocinéticos, principalmente em razão dos seguintes fatores: • Trata-se de método não invasivo, o que facilita a partici- pação de voluntários em estudos clínicos • A determinação de fármacos na urina, em geral, é um processo mais simples pelo fato desse líquido biológico ser menos complexo que o sangue, o que causa menor interferência no método analítico , • E um método mais adequado no caso em que pacientes voluntários participam do estudo e estão muito debilitados para que sejam coletadas amostras seriadas de sangue. Vantagens e Desvantagens na Seleção dos Métodos para Estudo Farmacocinético Empregando Dados de Excreção Urinária Os dois métodos apresentados anteriormente - o método da velocidade de excreção e o Sigma Menos - podem ser considerados equivalentes, em termos da obtenção dos dados de excreção urinária, aplicável a um estudo farmacocinético. Entretanto, a seleção do método deve considerar vantagens e desvantagens indicadas a seguir. MÉTODO DA VELOCIDADE DE EXCREÇÃO • Vantagem: O experimento não é invalidado caso uma amostra de urina seja perdida durante o estudo (esse fato ,----,---,----------- 1 1 1 1 1 1 Xuc1J Tempo Figura 6.5 Representação gráfica da excreção urinária de um fármaco segundo o modelo monocompartimental, empregando-se o método Sigma Menos (x..i = quantidade de fármaco excretado na urina; x..i 00 = quantidade de fármaco excretado na urina no tempo infinito; K = constante de velocidade de eliminação; ARE = amount remaining to be excreted). causaria apenas a omissão de um ponto na reta que é obtida após a construção da cuiva com os dados experimentais) • Desvantagem: O erro pode ser considerado alto e inacei- tável, caso os inteivalos de coleta de urina não sejam rela- tivamente curtos. MÉTODO SIGMA MENOS Caso a meia-vida de eliminação do fármaco seja elevada, o experimento torna-se demorado e oneroso. Além disso, a perda de uma amostra de urina invalida o cálculo de Xu00 • Administração Extravascular No caso da administração extravascular, quando a absorção não é excessivamente rápida, é possível empregar o método dos resíduos para o tratamento matemático da curva de excreção urinária a fim de se fazer a estimativa preliminar das constantes de velocidade de eliminação e de absorção. Essa estimativa inicial deve ser reavaliada empregando-se regressão linear por meio de programas computacionais adequados (VILLODRE e PLÁ DELFINA, 2001). Após a construção da curva de excreção urinária do fármaco versus tempo, a inclinação da reta relacionada com a fase terminal corresponde à constante de velocidade de eliminação (K), enquanto a reta obtida pelo método dos resíduos corres- ponde à constante de velocidade de absorção (K). O ponto obtido por extrapolação dessas duas retas até a ordenada do gráfico (Figura 6.6) corresponde a: (dXu / d t) ~rapolado = Ku • Ka • F · Xo / (Ka - K) Em que: (6.14) F = fração da dose que chega à circulação a partir da forma farmacêutica administrada Xo = dose administrada do fármaco Ku = constante de velocidade de excreção urinária Em relação à Equação 6.14, verifica-se que, do mesmo modo que no caso da administração intravascular, a velocidade de excreção do fármaco na urina continua sendo proporcional à quantidade de fármaco no organismo (X), ou seja, a relação dXi/ dt = Ku· X continua válida, com a diferença de que a administração é extravascular, definindo-se X por meio da função de Bateman, ~ como descrito a seguir (VILLODRE e PLA DELFINA, 2001): Ku . Ka . Xo 1 00 K-K u -'a, S 10 o 1('0 ~ ~ Q) Q) "O Q) ~ "O 8 ~ 3 6 9 Excreção Urinária de Fármacos 53 X= F . Xo . (~/~ _ K) . (e-K·t _ e-Ka·t) (6.15) Em que: F = fração da dose que chega à circulação a partir da forma farmacêutica administrada Xo = dose administrada do fármaco Ka = constante de velocidade de absorção K = constante de velocidade de eliminação Substituindo-se X na relação dX/dt = Ku · X, obtém-se uma função biexponencial, que representa o processo, ou seja: ÂX/ Ât = Ku . [F . Xo . (Ka/Ka - K) . (e-K·t - e-Ka·t)] (6.16) ou AX/ Ât = [Ku · F . Xo . (Ka/Ka _ K)] . (e-K·t _ e-Ka·t) (6.17) Portanto, a curva obtida é biexponencial e o valor [Ku· F X0 · (K/Ka - K)J representa (dX/dV° extrapolado, que, na prática, é obtido graficamente, conforme já mencionado. Cabe ressaltar que o termo (d1/dt)0 extrapotadm na realidade, é zero, se considerada a Equação 6.17 no tempo igual a zero, uma vez que, nesse caso, a diferença representada pelo termo (fTK. t _ fTKa. 9 se anula. Vale observar, ainda, que, no caso em que exista período de latência prévio à absorção, este pode ser determinado empre- gando-se o mesmo procedimento aplicado ao tratamento da cuiva derivada das concentrações plasmáticas versus tempo (VILLODRE e PLÁ DELFINA, 2001). CÁLCULO DE PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS POR MEIO DE DADOS DE EXCREÇÃO URINÁRIA SEGUNDO O MODELO BICOMPARTIMENTAL Administração Intravascular De acordo com o modelo bicompartimental e consideran- do-se que a excreção ocorre a partir do compartimento central, a velocidade de excreção do fármaco é proporcional à quan- tidade existente no compartimento central (X) (VILLODRE e PLÁ DELFINA, 2001), o que pode ser representado por: (6.18) Entretanto, por definição, segundo esse modelo, no caso da administração intravascular, a relação válida é: 12 15 18 21 24 Tempo (h) Figura 6.6 Curva de excreção urinária de um fármaco administrado por via extravascular, segundo o modelo monocompartimental (adaptada de VILLODRE e PIÁ DELFINA, 2001). 56 Excreção Urinária de Fármacos Vale lembrar que variações de pH e volume urinário podem causar significativas alterações nas velocidades de excreção do fármaco. Sabe-se que os estudos de biodisponibilidade e bioequi- valência normalmente empregam parâmetros farmacociné- ticos obtidos a partir de curvas de concentração sanguínea do fármaco versus tempo após a administração dos medica- mentos, calculando-se: área sob a curva de concentrações plasmáticas do fármaco versus tempo (ASC); concentração sanguínea máxima ( CmaJ e o tempo em que a Cmax é atingida (tmd· Entretanto, considerando-se que os parâmetros farmaco- cinéticos também podem ser calculados a partir da quantidade acumulada de fármaco excretado na urina em um determinado intervalo de tempo, destaca-se que os principais parâmetros farmacocinéticos derivados dos dados urinários a serem empre- gados nesses estudos são: • Quantidade acumulada de fármaco excretado na urina (XJ • Quantidade total de fármaco excretado na urina no tempo infinito (Xu 00) • Velocidade de excreção urinária do fármaco (dXuldt) • Constante de velocidade de eliminação (K). A quantidade acumulada de fármaco excretado na urina (XJ é diretamente proporcional à quantidade absorvida. Experimen- talmente, as amostras de urina devem ser coletadas em inter- valos de tempo predefinidos após a administração do fármaco, e, posteriormente, analisadas. Determina-se a concentração do fármaco nas amostras e multiplica-se esse valor pelo volume de urina coletado no intervalo de tempo predefinido. Esses dados possibilitam a obtenção de uma curva de excreção urinária acumulada versus tempo. Quando um fármaco é completamente eliminado, a concen- tração plasmática atinge nível zero e a quantidade máxima excre- tada é designada por (Xu"") (SHARGEL e YU, 1993). A seguinte expressão pode ser empregada para o cálculo de Xu 00: (6.25) Em que: (~)i = quantidade de fármaco excretado em determinado tempo (~ i +i = quantidade de fármaco excretado no tempo imedia- tamente seguinte ~ oc = quantidade total de fármaco excretado na urina no tempo infinito K = constante de velocidade de eliminação dt = intervalo de tempo avaliado A maioria dos fármacos é eliminada por meio de cinética de primeira ordem (SHARGEL e YU, 1993). A constante de veloci- dade de eliminação (K) pode ser calculada a partir das curvas dos logaritmos das concentrações do fármaco determinadas na urina versus os tempos médios de eliminação. A constante de eliminação é considerada muito próxima da constante de excreção urinária (KJ quando o fármaco não sofre metaboli- zação hepática, sendo completamente eliminado pela excreção renal (SHARGEL e YU, 1993; GIBALDI e PERRIER, 2007). A Equação 6.25, supracitada, pode ser empregada para o cálculo da velocidade de excreção do fármaco. Os dados de excreção urinária também podem ser utilizados para calcular a fração absorvida do fármaco. Para fármacos que seguem o modelo monocompartimental, a relação entre a quan- tidade acumulada de fármaco excretado na urina no tempo infi- nito (Xu"") e a fração absorvida (F) é descrita conforme a Equação 6.26 (GIBALDI e PERRIER, 2007; SHARGEL e YU, 1993): x: = F · K u · Xa!K (6.26) Em que: ~ 00 = quantidade total de fármaco excretado na urina no tempo infinito F = fração absorvida Xa = dose administrada do fármaco K = constante de velocidade de eliminação Ku = constante de velocidade de excreção urinária Portanto, a fração absorvida (F) pode ser calculada da seguinte maneira: F =X00 • K/K · X u u o (6.27) A constante da velocidade de eliminação (K) consiste na soma da constante da velocidade de excreção urinária (KJ e da constante de velocidade de metabolismo (K 11 ). No entanto, quando o fármaco é totalmente eliminado por meio da excreção renal, assume-se que a constante da velocidade de eliminação (K) é igual à constante da velocidade de excreção urinária do fármaco (KJ. Assim, a Equação 6.27 pode ser reduzida a: (6.28) -CONSIDERAÇOES FINAIS Os aspectos fundamentais que podem ser resumidos sobre a excreção urinária de fármacos são: • A farmacocinética pode ser avaliada por meio do tratamento matemático dos dados da excreção urinária de um fármaco, após a administração do medicamento ao organismo, desde que pelo menos uma parte da dose administrada do fármaco seja excretada na urina sob forma inalterada (não biotrans- formada) • Os estudos farmacocinéticos que empregam dados de excreção urinária do fármaco dependem do adequado planejamento experimental, da disponibilidade de método analítico validado para a quantificação do fármaco na urina e do correto tratamento matemático dos dados • A velocidade e a extensão pelas quais um fármaco é excre- tado na urina refletem a velocidade e a extensão de seu processo de absorção, fato que torna possível a avaliação de parâmetros relacionados com a absorção do fármaco empregando-se dados derivados de estudos que envolvem sua excreção urinária, especialmente quando sua eliminação como inalterado na urina é predominante • A biodisponibilidade e a bioequivalência podem ser determi- nadas por meio de dados de excreção urinária para fármacos eliminados predominantemente pela urina de modo inal- terado. AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 1. Quais são as principais vantagens de empregar coletas de urina em um estudo farmacocinético em vez de coletas de sangue? QUADRO 6.1 Dados relativos a um estudo de excreção urinária de um fármaco administrado por via intravascular na dose de 2 50 mg Tempo (horas) 0,0 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0 16,0 24,0 48,0 72,0 Quantidade de fármaco excretado na urina (X.. em mg) 0,0 10,0 19,4 36,3 51,0 63,8 84,7 100,5 101,6 133,7 144,6 149,8 150,0 2. Quais são os métodos mais empregados para o tratamento dos dados de excreção urinária de fármacos? Quais são suas vantagens e limitações? 3. Em quais condições é possível empregar um estudo farma- cocinético utilizando coletas de urina para avaliar a biodis- ponibilidade ou a bioequivalência de medicamentos? 4. Considerando os dados descritos no Quadro 6.1, relacio- nados com a administração de um fármaco por via intra- vascular na dose de 250 mg a um voluntário sadio adulto, calcule a meia-vida de eliminação do fármaco, a fração da dose excretada na urina e a constante de velocidade de excreção urinária empregando o método da velocidade de excreção e o método Sigma Menos. 5. Após a administração intravascular de 250 mg de um fármaco cujo volume aparente de distribuição é igual a 10 L, cole- tou-se urina de um voluntário em diversos períodos de QUADRO 6.2 Dados relacionados com um estudo farmacocinético com coletas seriadas de urina após administração de 250 mg de um fármaco por via intravascular Período de coleta Concentração do Volume de urina (h) fármaco (mg/L) (L) O a 1 24,70 0,35 la2 14,48 0,53 2a4 8,97 1,25 4a6 12,17 0,78 6a8 8,70 0,85 8 a 12 5,95 1,75 12 a 24 5,31 2,25 24 a 36 0,00 2,25 Excreção Urinária de Fármacos 57 tempo, obtendo-se os dados apresentados no Quadro 6.2. Com base nesses dados, calcule: a) A constante de velocidade de eliminação b) A constante de velocidade de excreção renal c) A constante de velocidade de metabolismo d) O clearance renal e) A meia-vida de eliminação, caso ocorra anúria f) A meia-vida de eliminação, caso a função renal esteja reduzida em 50% g) A concentração plasmática do fármaco após 3 h da admi- nistração da dose h) A porcentagem da dose eliminada por biotansformação no indivíduo normal. REFERÊNCIAS ARANCÍBIA, A. Biodisponibilidad de medicamentos. Consideraciones generales. Aspectos farmacocinéticos. ln: ARANCÍBIA et al. Biodis- ponibilidad de Medicamentos. Simposio Internacional I, Santiago: Universidad de Chile, p. 25-51, 1992. GIBALDI, M.; PERRIER, D. One-Compartment Model. ln: GIBALDI et al. Pharmacokinetics. NewYork: Informa Healthcare USA, cap. 1, p. 1-43, 2007. GONÇALVES, P.V.B; BONATO, P.S.; ZAINAGUI, I.A. 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Para essas situações é fundamental a manutenção de concentrações plasmáticas dentro da chamada faixa ou margem terapêutica (ALONSO e LÓPEZ, 2001). Nesses casos, de acordo com a condição clínica do paciente, o prescritor estabelece um esquema terapêutico ou regime de dosagem que se caracteriza pela dose, o intervalo entre as doses (T = tau) e a via de administração (SHARGEL et al., 2005; ROS, 2008). O estabelecimento do esquema terapêutico normalmente tem como base as informações constantes na bula do medicamento, que são derivadas dos ensaios clínicos multicêntricos (fases II e III), por meio dos quais a indústria farmacêutica responsável pelo desenvolvimento comprovou sua eficácia clínica e segurança por ocasião do registro sani- tário (ALLEN Jr. et al., 2007). Ao administrar doses idênticas a intervalos regulares, o fármaco é introduzido no organismo a uma velocidade cons- tante, processo semelhante ao que ocorre com a infusão intra- vascular, caso particular da terapia de doses múltiplas que será tratado em detalhes em outro capítulo desta obra. O que diferencia uma administração em doses múltiplas de uma infusão intravascular é a flutuação das concentrações plasmáticas (ver Capítulo 9). Na infusão, quando se atinge o estado de equilíbrio (também chamado de estacionário ou steady-state), a concentração plasmática do fármaco se mantém constante, desde que a velocidade de infusão ou o clearance não sejam modificados. Na terapia em doses múltiplas existem diferentes opções que podem gerar a mesma concentração média no estado de equilíbrio, mas as flutuações são dife- rentes, devendo-se garantir que, para o esquema terapêutico selecionado, a flutuação ocorra dentro da margem terapêutica estabelecida para o fármaco. A título de exemplo, podem ser consideradas as seguintes alternativas de administração: • 240 mg a cada 24 h • 120 mg a cada 12 h • 80 mg a cada 8 h • 60 mg a cada 6 h • 40 mg a cada 4 h • 1 O mg a cada 1 h Comparando-se com uma infusão intravascular, para todas as alternativas citadas, obtém-se a mesma concentração plas- mática média do fármaco, mas com diferentes flutuações (Cmax e CmuJ, sendo que a maior flutuação ocorre quando o intervalo entre as administrações é maior. Um regime de dosagem regido por uma introdução a velo- cidade constante segue uma cinética de acordo com o prin- cípio do platô, ou seja, a quantidade de fármaco no organismo aumenta com o tempo até atingir o estado de equilíbrio ante- riormente mencionado, no qual a quantidade que entra no organismo pela administração da dose se iguala àquela que é eliminada (Figura 7.1) (TOZER e ROWLAND, 2009). Em Farmacocinética, do ponto de vista conceituai, é muito importante diferenciar doses múltiplas de doses repetidas. Para caracterizar o regime de doses múltiplas, além das doses serem administradas a determinados intervalos, é fundamental que exista acúmulo do fármaco no organismo (ver Capítulo 8), ou seja, há uma quantidade remanescente da dose no organismo, antes da administração da próxima dose. Tal fato é essencial Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas 61 1ª Dose 2ª 3ª 4ª 5ª 6ª 7ª 8ª 9ª 10ª - - - - - - - - - - - - - - - .- - - - - - - - - - - - - - ~2M X1M = Xo \ )!(4M Tempo Figura 7 .4 Representação das quantidades máximas (~\1) e mínimas (xJ de fármaco no organismo após a administração de várias doses; Xo = dose adminis- trada. Para expressar as Equações 7.9 e 7.10 em termos de concen- tração deve-se dividir ambos os membros por V da, obten- do-se: C = Xa 1- e-n· K·'t nmax Vd 1-e-K·'t a C -C • - K·1' nmin - nmax e (7.11) (7.12) Deve-se considerar que quando n tende a ao, o termo fTn . K. 1' tende a zero, ou seja: ou C =Xº( 1) nmax Vda 1 - e-K. 't coo. = rrun Xo . e-K. 't Vd a(l - e-K·'t) RUTUAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS (7.13) (7.14) (7.15) Cabe ressaltar que a variação das concentrações plasmáticas do fármaco entre CmaxSs e Cmmss é denominada flutuação. No estabelecimento de um regime de dosagem é importante que essa flutuação ocorra dentro da faixa considerada terapêutica (TOZER e ROWLAND, 2009). Em termos práticos, verifica-se que a flutuação das concen- trações p lasmáticas depende da constante de velocidade de eliminação (K) e do interoalo entre as doses(-r). No desenvol- vimento de um novo medicamento é importante determinar o índice de.flutuação (GIBALDI, 1991), que é definido por: Em que: IF = c maxS5 ~ c minss Css (7.16) IF = índice de flutuação das concentrações plasmáticas do fármaco CmaxSs = concentração p lasmática máxima alcançada no estado de equilíbrio Cminss = concentração p lasmática mínima no estado de equi- líbrio C55 = concentração p lasmática média no estado de equi- líbrio Esse parâmetro é muito importante para formas farmacêu- ticas de liberação modificada, devendo ser numericamente inferior àquele obtido para formas de liberação convencional, principalmente nos casos em que o fármaco apresenta estreita margem de segurança. Nesse caso, valores reduzidos de IF irão garantir maior segurança no tratamento dos pacientes, uma vez que a variação das concentrações p lasmáticas ocorrerá dentro da faixa considerada terapêutica. Uma ampla flutuação entre cmaxSS e cminSS pode ser indese- jável e prejudicial particularmente para fármacos de estreita faixa terapêutica. Para esses casos, o intervalo entre as doses não deveria ser maior que o valor da meia-vida de eliminação (SHARGEL et al., 2005). Para prevenir amplas flutuações pode-se empregar o recurso de administrar uma forma farmacêutica de liberação modifi- cada que contenha o fármaco ou, quando possível, o médico pode optar por outro fármaco da mesma classe terapêutica, que apresente meia-vida de eliminação mais longa (SHARGEL et al., 2005; TOZER e ROWLAND, 2009). DOSES MÚLTIPLAS EM OUTROS MODOS DE ADMINISTRAÇÃO As expressões para Cmaxss e Cmmss anteriormente citadas representam a administração de um bolus intravascular em um modelo monocompartimental. Entretanto, o mesmo raciocínio matemático pode ser feito para outros tipos de administração, uma vez que há uma função que permite converter as expres- sões de dose única em doses múltiplas, a saber: 1 - e-NÃ.i,; 1 - e-Ài. Em que: Ài = constante de velocidade do processo que será trans- formado em doses múltiplas. n = número de doses Como exemplo, tem-se: para uma administração de um bolus intravascular em um modelo bicompartimental, a expressão mate- mática que descreve esta situação em dose única é igual a: C = A · e-ª1 + B · e-131 62 Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas QUADRO 7 .2 Parâmetros farmacocinéticos obtidos após a administração de duas formulações de venlafaxina. Formulação Cmax (ng/ml.) Cm1n (ng/ml.) Cmédia (ng/ml.) ASC0.7 (ng/ml.· h) 75 mg 150 mg 225 150 50 50 125 100 2.600 2.200 C max = concentração plasmática máxima; C min = concentração plasmática núnima; C médfa = concentração plasmática média no estado de equilíbrio; ASC0,,r = área sob a curva de concentrações plasmáticas versus tempo (0-'!'). Neste caso, À.i corresponderá uma vez ao processo de dispo- sição rápida (a), enquanto 13 representa a disposição lenta, sendo que após n doses a concentração plasmática poderá ser estimada empregando-se a expressão: 1 - e-Nm 1 - e-Nln C =Ae-ª1 • --- +Be-~1 • --- N 1 - e-a't 1 - e-~'t (7.17) Cabe ressaltar que na Equação 7 .17 o termo t corresponde a um tempo entre O e T. -CONSIDERAÇOES FINAIS A despeito de ser a modalidade de maior uso na terapêutica, o regime de dosagem em doses múltiplas pode acarretar problemas em relação à adesão do paciente, o que pode resultar na "perda" de uma ou mais doses ao longo do tratamento. Para fármacos de meia-vida longa, o esquecimento de uma dose geralmente não é um aspecto crítico, uma vez que uma fração mínima de fármaco se perde entre os intervalos do esquema diário de administração. Assim sendo, o paciente poderia tomar a próxima dose logo que se lembrasse da falha, a menos que faltasse pouco tempo para a próxima tomada. Entretanto, em geral, não se recomenda dobrar a dose do medicamento, devendo-se buscar orientação do médico ou de um farmacêutico. Outra questão que deve ser considerada é que os fármacos apresentam valores de meia-vida de eliminação t<½J que podem variar de minutos a dias, o que acarreta certa dificuldade para estabelecer os esquemas terapêuticos, uma vez que a posologia recomendada deve garantir concentrações plasmáticas eficazes e seguras para o paciente (TOZER e ROWLAND, 2009). De modo geral, fármacos que apresentam valores de t(½J menores que 30 min deveriam ser administrados por meio de infusão intravascular (ver Capítulo 9). Por outro lado, fármacos que apresentam t<½J que variam entre 30 min e 8 h podem ser administrados segundo esquemas terapêuticos mais convenientes para o paciente, consideran- do-se seu índice terapêutico e optando-se pela via oral sempre que possível. Já para fármacos com tc½J entre 8 e 24 h, o esquema terapêu- tico adotado é, em geral, mais conveniente ao paciente, uma vez que o intervalo entre as administrações pode ser igual ao valor da tc½J· Na prática, podem ser empregados os intervalos de 8, 12 e 24 h, que correspondem a 3, 2 e 1 administrações ao dia, respectivamente. Esses intervalos podem ser adaptados aos horários das refeições, caso não haja influência do alimento sobre a absorção do fármaco, o que colabora com a adesão do paciente ao tratamento, especialmente para aqueles que possuem enfermidades crônicas e que fazem uso da via oral. Nos casos em que a t<½J é maior que 24 h, pode-se optar pela administração de 1 dose por dia dependendo de fármaco. Caso seja necessário um efeito terapêutico imediato, pode-se administrar uma dose de ataque para posteriormente passar para a dose de manutenção (ver Capítulo 10). Há fármacos que apresentam tc½J muito elevada, como por exemplo, o alendronato sódico (indicado para o tratamento de osteoporose) que se deposita e é liberado dos ossos muito lentamente, razão pela qual sua posologia corresponde a uma dose por semana. AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 1. O estudo de Troy et al. (1997) avaliou a disposição cinética de venlafaxina a partir de formulações de liberação imediata (75 mg a cada 12 h) e modificada (150 mg a cada 24 h). Os resultados dos parâmetros farmacocinéticos cmax, cmin e cmédia no estado de equilíbrio estão apresentados no Quadro 7.2. Com base nesses dados, calcule o índice de flutuação rela- cionado com as formulações e verifique se os tratamentos propostos podem ser considerados efetivos. 2. O estudo de Chien et al. (1998) avaliou a disposição cinética em dose única e doses múltiplas relacionada com as doses de 750 mg e 1 g de levofloxacino (Quadro 7.3). Dados os parâmetros farmacocinéticos obtidos no estudo em dose única, calcule os valores de cmax> cmin e cmédia no estado de equilíbrio. Considere os regimes terapêuticos de 750 mg ou 1 g a cada 24 h e F = 1. 3. O estudo de Nilsen et al. (1988) avaliou a disposição cinética de tenoxicam 20 mg após doses múltiplas (20 mg a cada 24 h). Sabendo-se que após dose única de 20 mg o valor de Cmax obtido foi de 3,6 mg/L, e que tal fármaco apresenta meia-vida de eliminação igual a 72 h, determine os valores de cmax e cmin no estado de equilíbrio. 4. Um médico prescreveu um tratamento a um paciente com um antibiótico na dose de 200 mg por via intra vascular ( bolus) a cada 8 h. O volume aparente de distribuição descrito para o antibiótico é igual a 0,2 Ukg e sua meia-vida de eliminação é de 6 h. Os estudos clínicos, microbiológicos e toxicológicos indicam que a mínima concentração sérica efetiva é de 2 µg/mL, enquanto a mínima concentração sérica tóxica é igual a 16 µg/mL. Este regime terapêutico foi prescrito para um paciente adulto de 80 kg, cujo clearance de creatinina é QUADRO 7.3 Parâmetros farmacocinéticos obtidos após a administração de duas formulações de levofloxacino. Formulação Cmax (µg/ml.) 75 mg 7,3 1 g 8,85 Vd(L) 90 96 7,7 7,9 C max = concentração plasmática máxima; Vd = volume aparente de distribuição; t (v.v = meia-vida de eliminação. de 122 mL/min. De acordo com os dados apresentados avalie se o esquema proposto pelo médico é apropriado e, caso não seja, sugira um esquema terapêutico alternativo para o paciente, empregando os fundamentos correspondentes. 5. Responda verdadeiro (V) ou falso (F): ( ) Na administração em doses múltiplas o mais importante é a concentração média. () O índice de flutuação relacionado com uma forma farma- cêutica de liberação modificada deveria ser menor que a de uma formulação do tipo convencional. ( ) A manutenção das concentrações plasmáticas dentro da margem terapêutica pode ser obtida por meio de qual- quer das seguintes alternativas: ajustando as doses, ajus- tando o intervalo entre as doses ou ajustando ambos. REFERÊNCIAS ALLEN Jr.; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H .C. Formas farmacêuticas e liberação de fármacos. 8ª ed., Porto Alegre: Artmed, 2007. ALONSO, I.G.; LÓPEZ, F.G. Cinética de las dosis múltiples. ln: BERROZPE, J.D.; LANAO, J .M.; PLÁ DELFINA, J .M. Biofarmacia y Administração de Medicamentos em Doses Múltiplas 63 Farmacocinética. Volumen I: Farmacocinética. Madrid: Síntesis, cap. 15, p . 317-341, 2001. GIBALDI, M. Biopharmaceutics and Clinicai Pharmacokinetics. 4ª ed. Pennsylvania: Lea & Febiger, 1991. SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C. AppliedBiopharmaceutics& Pharmacokinetics. 5ª ed., New Baskerville: McGraw Hill, 2005. ROS, A.A. Administración intravenosa em dosis múltiples. ln: ROS et al. Biofarmacia y Farmacocinética. Ejercicios y problemas resueltos. Barcelona: Elsevier, cap. 11, p. 141-148, 2008. TOZER, T.N.; ROWLAND, M. Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâm.ica: As Bases Quantitativas da Terapia Farma- cológica. Porto Alegre: Artmed, 2009. TROY, S.M.; DILEA, C.; MARTIN, P.T.; LEISTER, C.A.; FUNCILLO, R.J.; CHIANG, S.T. Pharmacokinetics of once-dailyvenlafaxine extended release in healthy volunteers. CUrrent Therapeutic Research, 58(8):504, 1997. CHIEM, S.C.; WONG, F.A.; FOWLER, C.L.; CALLERY-D'ARNICO S.V.; WILLIAMS, R.R.; NAYAK, R.; CHOW, A.T. Double-blind evaluation of the safety and pharmacokinetics of multiple oral once-daily 750 milligram and 1-gram doses of levofloxacin in healthy volun- teers. Antimicrob Agents Chemother, 42( 4): 885, 1998. NILSEN, O.G.; WALSTAD, R.A.; ECKERT, M.; HEIZMANN, P.; BUCKERT, A.; LOGE, I.; UNNMK, J.; THUE, E. Single and multiple dose of pharmacokinetics of tenoxicam in the elderly. Eur J Clin Phar- macol, 35(5): 563, 1988. 66 Acúmulo de Fármaco no Organismo após Administração de Doses Múltiplas QUADRO 8.2 Relação entre o fator de acúmulo (R), a administração do fármaco expressa em número de meias-vidas de eliminação e a quantidade de fármaco no organismo expressa em número de vezes em relação à dose administrada. Administração do fármaco a cada n meias-vidas de eliminação (t(½> 1 X ~ ) 2 X ~ ) 3 X ~ ) 4 X ~ ½) 0,5 X 1<v,) 0,2 X 1<112) R 2 1,33 1,14 1,07 3,4 7,7 Quantidade do fármaco no organismo no estado de equilíbrio em relação à dose administrada 2 vezes a dose 1,33 vez a dose 1,14 vez a dose 1,07 vez a dose 3,4 vezes a dose 7, 7 vezes a dose Cabe destacar que R é um número adimensional que se relaciona com o número de vezes que o fármaco se acumula quando se alcança o estado estacionário. Não depende da magnitude da dose, ou seja, ao administrar mais fármaco não se obtém um maior acúmulo em relação à primeira dose, mas somente maiores concentrações plasmáticas (Quadro 8.2). Também é importante destacar que o valor de R não está relacionado com a segurança no uso dos medicamentos. Por exemplo, se um fármaco se acumula 7, 7 vezes, significa que, ao alcançar o estado estacionário, as concentrações plasmáticas serão 7,7 vezes superiores àquelas obtidas com uma dose única e que, portanto, será necessário calcular a dose e o intervalo para que as concentrações alcançadas no estado estacionário estejam dentro da faixa terapêutica. -CONSIDERAÇOES FINAIS Para estabelecer um regime de doses múltiplas devem-se obter primeiramente os parâmetros f armacocinéticos a partir da administração de uma dose única. Tais parâmetros possibilitam estimar a curva de concentrações plasmáticas versus tempo para a administração de doses múltiplas com um determinado intervalo, assumindo-se que a administração de doses suces- sivas do fármaco não irá alterar sua farmacocinética e que o acúmulo do fármaco no organismo também pode ser estimado (SHARGEL et al. , 2005). Entretanto, há casos em que essa premissa não é válida, uma vez que alterações fisiopatológicas, saturação de sistemas de transporte, indução ou inibição enzimática ou cinética não linear podem ser a causa das variações na farmacocinética de certos fármacos quando administrados em doses múltiplas. Nesses casos, faz-se necessário um tratamento diferenciado por parte do prescritor exigindo, muitas vezes, a individualização da farmacoterapia por meio da determinação das concentra- ções plasmáticas do fármaco (controle terapêutico), o que será abordado no Capítulo 15. AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 1. Para os fármacos listados a seguir, determine o fator de acúmulo: a. fluoxetina - ~ ½) = 3 a 5 dias; regime de dose: 1 vez ao dia b. gabapentina - ~ ½) = 5 a 7 h ; regime de dose: 3 vezes ao dia c. galantamina - ~ ½) = 7 h ; regime de dose: 1 vez ao dia 2. O artigo de Zhao et al. (2009) refere-se à avaliação da disposição cinética do fármaco duloxetina em dose única e múltipla. A partir dos dados farmacocinéticos do estudo em dose única (dose = 30 mg; ~ ½) = 12,95 h; cmax = 22,46 ng/mL), determine os parâmetros cmax, cmin e o fator de acúmulo, considerando o regime terapêutico em doses múltiplas de 30 mg a cada 12 h. REFERÊNCIAS ALONSO, I.G.; LÓPEZ, F.G. Cinética de las dosis múltiples. ln: DOMÉNECH BERROZPE et al. Biofarmacia y Farmacocinética. Volumenl:Farmacocinética. Madrid: Síntesis, cap. 15, p. 317-341, 2001. SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C. Applied Biopharmaceu- tics & Pharmacokinetics. 5ª ed., New Baskerville: McGraw Hill, 2005. TOZER, T.N.; ROWLAND, M. Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia farma- cológica. Porto Alegre: Artmed, 2009. ZHAO, R.K.; CHENG, G.; TANG, J.; SONG, J.; PENG, W.X. Pharma- cokinetics of duloxetine hydrochloride enteric-coated tablets in healthy chinese volunteers: a randomized, open-label, single and multiple dose study. Clin. Ther., 31(5):1022, 2009. CAPÍTULO 9 Administração de Medicamentos por Infusão Intravascular Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves INTRODUÇÃO A infusão intravascular (IV) é uma modalidade de adminis- tração de medicamentos empregada especialmente em pacientes hospitalizados, impossibilitados de recebê-los por outra via, ou em casos de emergência. Entretanto, nenhuma outra via fornece uma entrada sistêmica de fármaco no organismo de modo tão preciso e facilmente controlável (TOZER e ROWLAND, 2009). Essa modalidade é adequada para fármacos que apresentam meia-vida de eliminação muito curta, fato que obrigaria sua administração a intervalos de dosagem muito reduzidos quando utilizadas outras vias. Uma das principais vantagens dessa via de administração é que, ao contrário do que ocorre com a via extravascular, em que o fármaco continua entrando no organismo após a administração, a concentração plasmática do fármaco logo começa a diminuir quando a infusão é descontinuada (TOZER e ROWLAND, 2009). Na prática há dois modos de administrar uma infusão intra- vascular (SHARGEL et al. , 2005), ou seja: • Infusão intermitente ou de curta duração-. é o método de administrar uma infusão IV por um breve período de tempo, seguido de um período de eliminação e de nova infusão por um curto período. Pode-se não alcançar o estado de equilíbrio, mas previnem-se concentrações plasmáticas muito elevadas que podem estar associadas a efeitos indesejados • Infusão contínua a velocidade constante. corresponde a uma cinética de ordem zero. INTERPRETAÇÃO DOS DADOS FARMACOCINÉTICOS Para interpretar os dados provenientes da evolução das concentrações plasmáticas do fármaco administrado por meio de uma infusão contínua pode-se, inicialmente, caracterizar os fenômenos que ocorrem empregando um diagrama como segue: K ... Em que: Ko = constante de velocidade de introdução do fármaco no organismo (ordem zero) X = quantidade de fármaco no organismo K = constante de velocidade de eliminação do fármaco (1ª ordem) Em seguida, para calcular os parâmetros farmacocinéticos deve-se responder às questões a seguir. Como Varia a Quantidade de Fármaco no Organismo (X) em Função do Tempo? Essa variação pode ser representada por meio de uma equação diferencial que inclui dois termos cinéticos (Equação 9.1) (TOZER e ROWLAND, 2009): dX -=K -[K·X] dt o (9.1) Nessa expressão K0 corresponde ao que entra no organismo e origina o aumento das concentrações plasmáticas, enquanto (-K · X) relaciona-se ao que é eliminado, segundo uma ciné- tica de 1 ª ordem. Integrando-se a Equação 9 .1 por meio das transformadas de Laplace obtém-se uma expressão que permite relacionar a quantidade de fármaco (X) com o tempo (t), ou seja: K X = ___Q • (1 - e-K . t) K (9.2) 68 Administração de Medicamentos por Infusão lntravascular Entretanto, é conveniente obter uma equação que permita relacionar a concentração plasmática do fármaco ( G) e o tempo (t) (ALONSO e LÓPEZ, 2001), o que pode ser efetuado dividin- do-se ambos os membros da Equação 9.2 pelo volume aparente de distribuição do fármaco (Vd), obtendo-se: C= Ka ·(1-e-K·1) (9.3) K · Vdª Como as Concentrações Plasmáticas do Fármaco Variam com o Tempo? Equação 9. 3 é uma expressão que permite avaliar essa variação. Após a instalação da infusão, à medida que o valor de taumenta, o termo e-K ttende a zero (TOZER e ROWLAND, 2009), o que simplifica a relação anterior a: C= Ka K·V~ (9.4) No tempo infinito (t = oo), o termo Caproxima-se, na prática, à concentração do estado de equihbrio, também denominado de estado estacionário ou steady-state(C~, que corresponde à concen- tração terapêutica, transformando a expressão anterior em: C = Ko (9.5) s.s K · Vd a Considerando-se que no modelo monocompartimental (administração intravascular) o clearance total é expresso por K · Vda, pode-se representar a Equação 9.5 por meio de: C = Ko 5.5 ClT (9.6) ou e = introdução ss eliminação (9.7) A Equação 9.6 relaciona a entrada de fármaco no organismo ~ (K;) com sua eliminação (C/7), modulada pelo termo K· Vdª. E considerada uma expressão universal para indicar a concen- tração plasmática do fármaco administrado por meio de uma infusão IV, após o estado de equilíbrio ser alcançado. Verifica-se que, nesse caso, a variação das concentrações plasmáticas depende da relação entre a introdução e a elimi- nação do fármaco do organismo (Equação 9.7). Graficamente, a evolução das concentrações plasmáticas segundo o modelo proposto pode ser representada pela Figura 9.1. e Tempo Figura 9 .1 Variação das concentrações plasmáticas de um fármaco em função do tempo após administração de uma infusão intravascular. Observa-se que a quantidade de fármaco tende a se acumular no organismo até alcançar o estado de equilíbrio (platô), no qual a velocidade de introdução é igual à velocidade de elimi- nação do fármaco. Verifica-se também que: • Css é diretamente proporcional à velocidade de introdução (K;) • O equilíbrio se mantém quando V dª e K são constantes ( C/7 não varia) • Alterando-se K 0 ou K e/ ou V dª ocorre uma variação nas concentrações plasmáticas, alcançando-se um novo estado de equilíbrio. Quanto Tempo É Necessário para Alcançar a C88? Analisando-se a Equação 9.3, verifica-se que o termo t depende do parâmetro K que está relacionado diretamente com a meia-vida de eliminação do fármaco por meio da relação: 0,693 ( ) ~ ½) = K 9.8 Assim, quando a infusão se mantém por um tempo igual a t<½J, a concentração plasmática varia segundo a expressão: e= Ka (1- e-K· tw,i) (9.9) K · Vdª Substituindo-se a Equação 9.8 na Equação 9.9 obtém-se a ' A ' seguinte sequencia: C= Ka K·V~ - K · 0,693 (1 - e K ) C = Ko (1 - e-ü,693 ) K·V~ C = Ko (1 - 0,5) K · Vdª C=05· Ka ' K· V~ (9.10) Substituindo-se a Equação 9.4 na Equação 9.10, obtém-se: C = 0,5 · C55 (9.11) Essa última expressão pode ser utilizada para avaliar como a concentração plasmática varia em função do tempo, o que pode ser expresso em número de meias-vidas decorridas após a administração (Quadro 9.1). QUADRO 9.1 Relação entre o número de meias-vidas de eHminação do fármaco transcorridas após sua administração por infusão intravascular e a porcentagem alcançada da concentração a ser obtida no estado de equihbrio ( Css) . Tempo em nª de t (½) e-K . t 1-e-K·t %deCss 1 0,5000 0,5000 50,00 2 0,2500 0,7500 75,00 3 0,1250 0,8750 87,50 4 0,0625 0,9375 93,75 5 0,0312 0,9687 96,87 7 0,00782 0,9921 99,21 10 0,0001 0,9999 99,99 No caso do propofol (anestésico), a interrupção da infusão contínua após a manutenção da anestesia por cerca de 1 h resulta em uma rápida redução das concentrações plasmáticas e o paciente desperta rapidamente. Por outro lado, caso haja a administração de uma infusão por longos períodos de tempo (paciente em unidade de terapia intensiva, por exemplo), esse fármaco se acumula muito nos tecidos adiposos, o que resulta em recuperação lenta do paciente após o término da infusão. AVALIE SEUS CONHECIMENTOS 1. Indique quais afirmações a seguir são verdadeiras (V) e quais são falsas (F): a) Quando transcorrer um tempo equivalente a 3 meias- vidas biológicas, após a administração de um fármaco por meio de uma infusão intravascular, serão alcançados 87,5% da Cs.s. b) Para alcançar mais rapidamente a C55 com uma infusão intravascular é necessário somente aumentar a veloci- dade da infusão. c) A C55 depende linearmente da velocidade de infusão. d) Se o clearance de um paciente se modifica, também se altera o tempo necessário para alcançar o estado de equi- líbrio no caso de uma infusão intravascular. 2. A administração de uma infusão intravascular de um medi- camento a uma velocidade igual a 10 mg/h gerou uma C55 de 0,5 mg/ L. Considerando-se que o fármaco apresenta meia-vida de eliminação de 1 h, responda: a) Qual será a Css se a velocidade de infusão for aumen- tada em 50%? b) Você precisa fazer uma coleta de sangue para determinar o nível plasmático do fármaco no estado de equilíbrio. A que tempo você propõe que seja realizada a coleta? Indique o tempo para ambas as velocidades de adminis- tração e justifique sua resposta. 3. Será necessário administrar um antibiótico a um paciente hospitalizado sob forma de infusão intravascular, manten- do-se o tratamento por 2 dias. As características do fármaco são: modelo farmacocinético: monocompartimental; meia- vida = 1,5 h; V dª = 22 L; concentração plasmática desejada = 15 mg/L. Para essa administração será necessário dissolver o antibiótico em soro fisiológico que será administrado a uma velocidade tal que o paciente receba 1 L de soro por dia. Pergunta-se: qual deverá ser a quantidade de fármaco dissolvida no soro e a que velocidade deve ser infundido no soro (em mL/min) para que o objetivo da infusão seja alcançado? 4. A ceftriaxona é uma cefalosporina que apresenta meia-vida mais longa em relação a outros fármacos da mesma classe Administração de Medicamentos por Infusão Intravascular 71 terapêutica e é apresentada sob forma de frasco-ampola de 1.000 mg para uso intravascular. Seus parâmetros farmaco- cinéticos médios são: meia-vida de 8 h; Vdª = 0,16 L/kg; ligação às proteínas plasmáticas = 90%; eliminação renal ( 40 a 60%) e secreção biliar. Com base nesses dados considere a seguinte situação: Um paciente em estado crítico (peso de 70 kg) desenvolveu uma infecção por pneumococos e necessita de uma infusão intravascular que gere concentra- ções plasmáticas de 60 mg/mL. a) Proponha uma maneira de administração que permita alcançar essa concentração em 1 h, mantendo-a poste- riormente. Assuma comportamento monocompartimental para o fármaco. b) Supondo uma outra situação clínica do paciente, com sua função de eliminação diminuída, você esperaria que as concentrações p lasmáticas no estado de equilíbrio fossem as mesmas, caso as condições de administração calculadas anteriormente fossem mantidas? O tempo necessário para alcançar o estado de equilíbrio seria o mesmo? 5. No artigo de Shea et al. (2009) descreve-se a avaliação da disposição cinética do fármaco piperacilina na dose de 4,5 g a cada 8 h, administrado por meio de uma infusão intravas- cular. Sabendo-se que a meia-vida de eliminação da pipera- cilina é de 2,1 h e o volume aparente de distribuição de 22 L, determine o valor da concentração média no estado de equilíbrio. Considerando a concentração inibitória mínima (CIM) como 16 mg/L, espera-se que o regime terapêutico seja efetivo? 6. Um paciente em crise respiratória necessita de uma infusão intravascular de teofilina. Sabendo-se que a meia-vida de eliminação da teofilina é de 4 h, o volume de distribuição de 25 L e a faixa terapêutica de 10 a 20 mg/L, determine a velocidade da infusão. REFERÊNCIAS ALONSO, I.G.; LÓPEZ, F.G. Cinética de las dosis múltiples. ln: BERROZPE, J .D.; LANAO, J.M.; PLÁ DELFINA, J.M. Biofarmacia y Farmacocinética. Volumen I: Farmacocinética. Madrid: Síntesis, cap. 15, p . 317-341, 2001. SHARGEL, L.; WU-PONG, S.; YU, A.B.C. Applied Biopharmaceu- tics & Pharmacokinetics. 5.ª ed., New Baskerville: McGraw Hill, 2005. SHEA, K.M.; CHEATHAN, S.C.; WACK, M.F.; SMITH, D.W.; SOWINSKI, K.M.; KAYS, M.B. Steady-state pharmacokinetics and pharmacody- namics of piperacillin/tazobactam administered by prolonged infu- sion in hospitalised patients. IntJ Antimicrob Agents, 34(5):429, 2009. TOZER, T.N.; ROWLAND, M. Introdução à Farmacocinética e à Farmacodinâmica: as bases quantitativas da terapia farma- cológica. Porto Alegre: Artmed, 2009. CAPÍTULO 10 Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção Sílvia Storpirtis, Maria Nella Gai, Daniel Rossi de Campos e José Eduardo Gonçalves INTRODUÇÃO Nos casos em que a meia-vida de eliminação do fármaco apresenta um valor muito elevado, não é possível adotar um esquema terapêutico considerado ideal, no qual esse parâmetro corresponda ao intervalo entre a administração das doses, como discutido anteriormente nos Capítulos 7 e 8. Nessa situação, pode-se optar pela administração de uma dose inicial (D) maior, conhecida como dose de ataque, visando alcançar mais rapidamente as concentrações terapêu- ticas (concentração plasmática no estado de equilíbrio ou C~. Entretanto, posteriormente, essa dose será substituída pela dose de manutenção (D,;), devendo-se estabelecer a relação entre os valores de Di e Dm (BUELGA, 2001). CONSIDERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS No estabelecimento de um regime posológico, o objetivo fundamental é a obtenção dos níveis plasmáticos considerados terapêuticos que, normalmente, são atingidos no estado de equilíbrio (steady-state) (SHARGEL et al. , 2005). Assim, os parâ- metros farmacocinéticos envolvidos, inicialmente, são aqueles expressos por meio da relação: Dose= C · Vd SS a (10.1) Em que: C55 = concentração plasmática do fármaco no estado de equilíbrio V dª = volume aparente de distribuição do fármaco (= Vdss) Entretanto, para analisar a relação entre Di e Dm, anterior- mente citada, deve-se considerar que a dose inicial adminis- trada corresponde a uma quantidade de fármaco (X) que será alterada com o tempo, em função de um termo cinético, repre- sentado por e-K 7 (BUELGA, 2001), ou seja: X= D. · e-K · 1 1 (10.2) Entretanto, a terapia de manutenção do paciente prevê o emprego de Dm, que deve repor a quantidade de fármaco eliminada pelo organismo (X) após a administração. Contudo, sabe-se que Dm é numericamente menor que Di e pode ser caracterizada como: D = Di -X m (10.3) Substituindo-se a Equação 10.2 na Equação 10.3 e rearran- jando-se os termos obtém-se: D = D. - D. · e-K · T m 1 1 (10.4) ou (10.5) A Equação 10.5 pode ser representada de modo a expressar a relação D/ Dm, ou seja: 1 ----- (10.6) . 1 Denorrunando-se o termo ( K ) pela letra R tem-se: 1 - e- · i: D.= R · D 1 m (10.7) Caso as doses sejam administradas a intervalos de tempo ( T) iguais à meia-vida de eliminação do fármaco, o fator R pode ser simplificado a: R= 1 ___ 1 __ 1-e-K·i: 1-e-K· too Mas, sabendo-se que ~ ½) = 0,693/K, obtém-se: 1 1 R= ----- - K . 0,693 1 _ e --0,693 1-e K 1 R=-- =05 1-0, 5 ' Em termos práticos, verifica-se que a D j corresponde ao dobro do valor de Dm, quando T é igual a t(½J, ou seja, inicia-se o tratamento do paciente com o dobro da dose de manutenção, administrando-se o medicamento a inteivalos iguais à meia- vida de eliminação do fármaco. Essa situação é ideal quando os fármacos apresentam valores de t(½J iguais a 6 ou 8 h , por exemplo, tempos adequados para o estabelecimento do inteivalo entre as dosagens. Entretanto, quando t(½J é muito reduzido (1 ou 2 h) ou elevado (maior que 24 h), toma-se difícil o cumprimento dos horários de administração por incomodidade ou esquecimento por parte do paciente. Vale lembrar que a administração de medicamentos nos horários das refeições é um recurso para favorecer a adesão do paciente à terapia, uma vez que colabora para que o paciente se lembre de tomá-los. Deve-se considerar que é difícil manter inteivalos muito curtos ou muito longos entre as doses, o que implica uma análise sobre os riscos envolvidos na alteração desses inteivalos. No caso da penicilina, por exemplo, que apresenta tc½J de cerca de 1 h , opta-se pela administração de doses elevadas a intetvalos maiores. Isso se justifica devido à sua ampla margem de segurança, além da não alteração do efeito farmacológico em altas doses. Entretanto, para a nitroglicerina (tc½J = 15 min) apresenta-se a alternativa de administração por via transdérmica, com velo- cidade constante de liberação e manutenção de níveis plas- máticos efetivos. Para fármacos de estreita margem de segurança, porém, a infusão intravascular ou a administração por meio de formas farmacêuticas de liberação modificada (FFLM) têm sido consi- deradas alternativas viáveis. Entretanto, deve-se lembrar que a infusão é uma modalidade de administração ainda restrita a pacientes hospitalizados, além de existirem restrições à veicu- lação desses fármacos por meio de FFLM pela possibilidade de essas fórmulas, por um problema técnico em sua fabricação, liberarem abruptamente grandes quantidades de fármaco, o que deve ser avaliado adequadamente durante seu desenvol- vimento farmacotécnico. Por outro lado, quando t(½J é elevada (7 dias, p. ex.), é prefe- rível administrar doses menores, diariamente. Essa possibilidade pode ser avaliada por meio da seguinte dedução: • Considerando-se a Equação 10.5 anteriormente citada: Dm = Di (1 - e-K · T) • Em termos práticos, quanto T é igual a 7 dias, o termo K · T aproxima-se do termo 1- fTK.T, como pode ser obseivado pelos dados apresentados no Quadro 10.1. • Assim, na expressão anterior, pode-se substituir 1 - fTK · T por K · T, ou seja: D = D.· K . T m 1 Se ~ ½) = 7 dias, então K = 0,693/ 7 = 0,1 dia-1 Relação entre Dose de Ataque e Dose de Manutenção 13 QUADRO 10.1 Exemplo da relação entre o termo K ·,. e o termo 1 - e-K ·T em função da meia-vida de eliminação te½) e do intervalo (,-) entre as doses, considerando-se a expressão Dm = Dj (1- e-K. T) . 'T t (½) K(dia-1) K · -r 1-e-K· T 1 1 o,693 o,693 0,500 1 2 0,350 0,350 0,288 1 3 0,231 0,231 0,206 1 7 0,100 0,100 0,100 E se T = 1 dia, tem-se: Dm = Di. 0,1. 1 ou Portanto, nessa situação, a dose de manutenção seria igual à décima parte da dose inicial (dose de ataque). Entretanto, para alguns fármacos (cardiotônicos, por exemplo), ainda não é possível administrar D i em um dia devido ao risco envolvido. Assim, fraciona-se D1 em um período mais amplo para, posteriormente, iniciar a administração das doses de manutenção. -CONSIDERAÇOES FINAIS Os princípios e cálculos farmacocinéticos auxiliam o estabe- lecimento dos regimes terapêuticos. Entretanto, deve-se consi- derar que os parâmetros farmacocinéticos são estabelecidos para uma dada população de pacientes por meio dos ensaios clínicos, o que implica a necessidade de, muitas vezes, indivi- dualizar a terapêutica com base nas obseivações clínicas para determinado paciente (WINTER, 2004). Desse modo, vários fatores devem ser considerados no esta- belecimento e otimização da farmacoterapia de um paciente, a saber: Fatores relacionados com a atividade e a toxicidade dos fármacos: • Existência da relação dose-resposta • Potencialidade e gravidade dos efeitos colaterais. Fatores biofarmacotécnicos (biofarmacêuticos): • Características da forma farmacêutica que veicula o fármaco. Fatores fisiopatológicos: • Idade • Peso • Sexo • Patologias associadas. Fatores ligados ao manejo da terapia: • Possibilidade de interações fármaco-fármaco e fármaco- alimentos • Adoção do esquema terapêutico (posologia e inteivalo entre as administrações) • Verificação da adesão do paciente ao tratamento. 76 Farmacocinética Não Linear QUADRO 11.1 Parâmetros farmacocinéticos e mecanismos de saturação. Processo farmacocinético Absorção Distribuição Metabolismo Excreção renal Mecanismo envolvido Transporte saturável Exemplos Amoxicilina, vitamina B12, gabapentina Solubilidade limitada Griseofulvina Eliminação Propranolol ,; . ,.. . pre-s1sterruca saturável Saturação da união a proteínas Saturação do sistema enzimático Saturação da secreção tubular Saturação da reabsorção tubular Prednisolona, ácido valproico Fenitoína, salicilatos, teofilina, rivastigmina Azlociclina, mezlociclina Riboflavina, cefapirina, cefaloridina de absorção, haverá a possibilidade de saturação do sistema a partir de uma determinada dose administrada. Existem fármacos que apresentam mecanismos combinados de absorção, sendo um deles saturável. Como exemplo, cita-se a amoxicilina, absor- vida por difusão passiva e por transporte ativo. Há situações também em que o fármaco sofre eliminação pré-sistêmica. Nesse caso, tanto o sistema enzimático envolvido na biotrans- formação quanto o sistema de efluxo (glicoproteína-P) podem sofrer saturação. Reconhecimento do Processo de Absorção Saturável Quando há um processo de absorção passível de saturação (transporte ativo), observa-se que o aumento progressivo da dose determina uma diminuição da ASC (Figura 11.2). Como apresentado no Quadro 11.1, a gabapentina é um exemplo de ASC Eliminação pré-sistêmica saturável Dose Linear Transporte saturável Figura 11.2 Comportamento teórico de fármacos que apresentam eliminação ou absorção saturável em comparação a uma cinética linear. fármaco cuja absorção segue cinética não linear (saturação do processo de absorção). Cinética Não Linear na Etapa de Distribuição O processo de distribuição pode sofrer alterações devido à saturação das estruturas em que os fármacos se unem, seja na corrente sanguínea ou nos tecidos. Se a saturação ocorrer ao nível plasmático, mais fármaco estará livre (não ligado a pro- teínas plasmáticas) e, desta maneira, poderá ocorrer a distri- buição dessas substâncias para o espaço extravascular, deter- minando um aumento no valor do parâmetro volume de distri- buição. Considerando-se tal condição, a concentração total de fármaco no plasma apresentará um significado diferente quando comparado a condições normais e, assim, é recomen- dável a realização da quantificação do fármaco livre para fms de ajuste de dose. Além disso, a saturação descrita anterior- mente também pode determinar o aumento do clearance do fármaco. Como exemplo, cita-se o ácido valproico, que apre- senta aumento do clearance com o aumento da dose devido à saturação da ligação as proteínas plasmáticas. Outro exemplo é a prednisolona, utilizada na farmacoterapia em uma faixa de doses muito ampla (5 a 100 mg). Em doses baixas, a predni- solona apresenta alta ligação às proteínas plasmáticas (90%). Entretanto, com o aumento da dose, tal ligação tende a dimi- nuir, chegando a 50% em doses altas. Em situações patológicas, em que há hipoalbuminemia (insuficiência renal ou hepática), também pode ocorrer um processo de saturação da ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas (Figura 11.3). O processo de saturação também pode ocorrer devido à saturação da ligação do fármaco aos tecidos. Pode ocorrer a satu- ração dos locais de ligação (proteínas teciduais) ou do sistema de transporte. Nesse caso, as alterações nos parâmetros farma- cocinéticos seriam inversas às descritas no parágrafo anterior (GARCIA, 2001; RITSCHEL e KEARNS, 2009). Como demonstrado na Figura 11.3, em baixas doses o comportamento de fármacos que apresentam saturação do processo de distribuição é linear. Entretanto, em altas doses o comportamento torna-se não linear. Desse modo, tais alte- rações podem determinar alterações no parâmetro meia-vida de eliminação. Entretanto, se a magnitude das alterações é da mesma ordem, não serão observadas alterações em tal parâ- metro farmacocinético (ver Equação 11.10). Parâmetro Vd Clearance Dose Figura 11.3 Comportamento teórico de fármacos que apresentam um processo de união saturável a proteínas plasmáticas. Cinética Não Linear na Etapa de Eliminação A saturação do processo de eliminação determina que o fármaco seja eliminado mais lentamente, visto que a constante de velocidade de eliminação diminui, a meia-vida aumenta, o clearance diminui e a ASC aumenta (para esse último parâmetro, isso ocorre devido à diminuição do clearance) (Figura 11.4) (GIBALDI e PERRIER, 1982). Um dos casos mais estudados com relação à cinética não linear devido à saturação da eliminação é a f enitoína. Esse fármaco apresenta cinética não linear em concentrações tera- pêuticas. Assim, a concentração plasmática obtida no estado estacionário, após doses crônicas, não é proporcional à dose. Além disso, o tempo necessário para se alcançar o steady-state tende a aumentar, devido à variação da meia-vida de elimi- nação. Outro exemplo é a teoftlina, que apresenta um manejo terapêutico delicado. Tal fármaco apresenta uma disposição cinética linear na faixa terapêutica (10 a 20 mg/ L) , porém, para alguns pacientes, a cinética apresenta-se não linear quando a concentração plasmática ultrapassa 15 mg/ L e, desta maneira, uma pequena alteração da dose determinará uma grande alte- ração da concentração plasmática. Há fármacos que apresentam diversas vias de metaboli- zação, sendo algumas saturáveis e outras não. Por exemplo, a biotransformação dos salicilatos a ácido salicilúrico e salicil- fenol glucuronato ocorre por meio de um processo saturável, o qual segue a cinética de Michaelis-Menten. Entretanto, a biotransformação do ácido gentísico e salicilacil glucuronídeo ocorre por meio de um processo de primeira ordem (GIBALDI e PERRIER, 1982). Nesse caso, em doses baixas, a cinética se apresenta linear para os dois processos de biotransformação e a meia-vida de eliminação é constante. Entretanto, conforme a dose é aumentada, o processo de saturação tem início e a meia-vida de eliminação começa a aumentar. No caso de doses muito altas, os processos saturáveis atingem sua capacidade máxima, porém os de primeira ordem continuam aumentando suas respectivas velocidades de eliminação, sendo que, nesses casos, há um predomínio da cinética linear (os processos satu- ráveis começam a contribuir pouco quantitativamente para a eliminação). O predomínio da cinética linear determina um valor constante e mais elevado da meia-vida de eliminação em comparação com a situação inicial (Figura 11 .5). No caso dos salicilatos é possível observar essa situação devido à ampla Parâmetro ASC, t(½) Clearance, K Dose Figura 11.4 Comportamento teórico de fánnacos que apresentam um processo de eliminação saturável. Meia-vida Farmacocinética Não Linear 77 Michaelis-Menten Dose Michaelis-Menten + cinética linear Figura 11. 5 Comportamento teórico de fánnacos que apresentam um processo de eliminação saturável, seguindo uma cinética de Michaelis-Menten, e por um processo combinado (Michaelis-Menten e cinética linear). faixa de doses utilizada para as diversas fmalidades terapêu- ticas. Como exemplo, cita-se o ácido acetilsalicílico, prescrito em doses baixas (80 a 100 mg) como antiagregante plaque- tário, médias (500 mg) como analgésico e altas como anti- inflamatório (até 6 g/dia). CINÉTICA DE MICHAELIS-MENTEN A cinética de Michaelis-Menten é descrita pela seguinte equação para a velocidade de eliminação do fármaco: dX Vm · C - - = ----'-'-'--- (11.1) dt Km + C Considera-se K,n como a constante de Michaelis, que repre- senta a concentração plasmática na qual ocorre a metade da velocidade máxima (V m ou V maJ (Figura 11.6). No caso de situações extremas (C <<¾e C >>~), obtém-se as seguintes expressões: Quando C <<¾, então: dX --= Vm · C (11.2) dt Km Nesse caso, a velocidade de eliminação segue um processo de primeira ordem, já que os parâmetros V m e ¾ são cons- tantes. Vmax Vmax 2 ,......., > -o ,a, o, a, Q) ,_ Q) 'O Q) 'O a, 'O Km 'õ o -Q) > Concentração do substrato (S) Figura 11.6 Cinética de Michaelis-Menten. Até o valor de f\n a cinética é linear (primeira ordem); a partir de l\n a cinética torna-se não linear (ordem zero). 78 Farmacocinética Não Linear Quando C >> ~' então: dX --= V. dt m (11.3) Nesse caso, o processo segue uma cinética de ordem zero, já que a velocidade é independente da concentração. - COMPORTAMENTO DOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS QUANDO HÁ UM .., .., PROCESSO DE ELIMINAÇAO NAO LINEAR Clearance O clearance pode ser expresso pelas seguintes expres- soes: dXe Cl = _Vi_eli_o_ci_·d_a_de_d_e_el_im_in_a_ç_ã_o = _d_t Cpl Cpl (11.4) Para um fármaco que é eliminado somente por um processo de capacidade limitada tem-se: dC dXe --=-- dt Vd ·dt (11.5) Substituindo a relação da Equação 11. 5 na Equação 11.1, tem-se: dXe _ V d · V m · Cpl dt Km +Cpl Rearranjando a Equação 11.6, obtém-se: Cl= Vm. Vd Km +Cpl Quando a Cpl <<~'então: Cl= Vm. Vd Km (11.6) (11.7) (11.8) O parâmetro Cl é constante e, desta maneira, o processo segue uma cinética linear. Quando a Cpl >> ~: Cl= Vm . Vd (11.9) Cpl O Cl é dependente da Cpl e, desta maneira, vai diminuindo à medida que a Cpl aumenta. Meia-vida A Equação 11.10 representa a expressão geral para o parâ- metro meia-vida: 0,693· Va t. ---- (½) - Cl (11.10) Substituindo-se a relação anterior (Equação 11.10) na Equação 11.7 (clearance), obtem-se: t.i _ 0,693· Vd(Km + Cpl) (ll.ll) (½) - Vm·Vd fc½) = 0,693 (Km+ Cpl) (ll.lZ) Vm Quando a Cpl << ~: t/ 0,693CKm) ,½) = Vm (11.13) Como K,n e V m são constantes, então a meia-vida será cons- tante também. Quando Cpl >> K0 1: t. 0,693Cpi (½) = Vm (11.14) A Equação 11.14 demonstra que a meia-vida irá aumentar à medida que a Cpl aumenta. Consequentemente, o tempo necessário para se alcançar o estado de equilíbrio também estará aumentado. , Area sob a Curva O parâmetro ASC apresenta a seguinte expressão geral: ASC=Dose Cl (11.15) Ao contrário do modelo de cinética linear, o qual apre- senta clearance constante e ASC diretamente dependente da dose, a cinética não linear apresenta um aumento despropor- cional a dose, visto que o clearance apresenta-se diminuído (Equação 11.9). COMO CALCULAR A INDIVIDUALIZAÇÃO DA DOSE PARA UM PACIENTE SOB TRATAMENTO COM UM FÁRMACO QUE , .., APRESENTA CINETICA NAO LINEAR? Para realizar o ajuste de dose deve-se optar por um dos seguintes métodos: • Aquele em que o ajuste é realizado somente com dados do paciente • Aquele em que os dados do paciente são interpolados em sistemas (nomogramas), cujas constantes foram obtidas por meio de dados populacionais. Além disso, devem-se considerar os seguintes conceitos: • No estado de equilíbrio, o que entra no organismo pela administração da dose é igual ao que é eliminado • Nesse caso, a velocidade de eliminação (expressa em dose diária) é igual à velocidade de administração (dose diária). Procedimento para Ajustar a Dose Somente com os Dados do Paciente (Exemplo: Fenitoína) (DIPIRO et al., 1996) • Administra-se uma dose diária (Rl ) com o objetivo de alcançar uma C55(1), desde que a C55 esteja dentro de uma faixa de não linearidade. Quando o estado de equilíbrio for atingido, deve-se registrar a C55(1) • Administra-se ao mesmo paciente uma segunda dose diária (R2), diferente da anterior, com o objetivo de se alcançar uma C55(2). Deve-se garantir que a C55 esteja dentro de uma faixa de não linearidade. Quando o estado de equilíbrio for atingido, deve-se registrar a C55(2).