Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

Farmacocinética Básica e Aplicada - Storpirtis

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Básica e Aplicada

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Nossa missão é prover o melhor conteúdo científico e distribuí-lo de maneira flexível e conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colabora- dores e acionistas.

Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são refor- çados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.

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Farmacêutica-Bioquímica. Mestre e Doutora em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Professora Associada do Departamento de Farmácia da FCF-USP.

Ministra as Disciplinas Biofarmacotécnica e Farmácia Clínica. Atuou como Diretora Técnica da Divisão de Farmácia e Laboratório Clínico do Hospital Universitário da USP (HU-USP) no período de 1992 a 2010. Foi Coordena- dora do Curso de Especialização em Farmácia Clínica Hospitalar Promovido pela FCF-USP e pelo HU-USP de 1993 a 2010. Coordenadora Docente da

Farmácia Universitária da FCF-USP. Membro do Grupo de Especialistas que Elaborou e Revisou as Regulamentações Técnicas para Registro de Medi- camentos Genéricos e Adequação de Medicamentos Similares no Brasil no período de 1999 a 2006. Consultora da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) na Área de Medicamentos Genéricos, Biodisponibili- dade e Bioequivalência no período de 2000 a 2006. Membro do Grupo de Trabalho de Bioequivalência da Rede de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica Coordenada pela Organização Pan-Americana da Saúde (Opas) no período de 2000 a 2006. Coordenadora do Comitê Técnico

Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência de Medicamentos da Farmacopeia Brasileira.

MARíA NELLA GAi

Farmacêutica Bioquímica. Doutora em Ciências Farmacêuticas. Profes- sora Associada da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Responsável pelas Disciplinas de Graduação e Pós-

Graduação de Biofarmácia e Farmacocinética. Chefe do Departamento de

Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Ciências Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Linhas de Pesquisas de Avaliação da Influência de Alimentos e Exposição a Grandes Altitudes na Farmacocinética e no Desenvolvimento de Medicamentos de Liberação Controlada. Ministrou várias Disciplinas de Pós-Graduação em Universidades do Brasil,

do Peru e do Paraguai.

DANIEL ROSSI DE CAMPOS Farmacêutico-Bioquímico pela Universidade Estadual Paulista (UNESP).

Mestre em Toxicologia pela USP. Doutor em Farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Ex-Técnico da Anvisa, Ex-Pro- fessor da Universidade São Francisco (USF). Ex-Farmacêutico da Unidade

Integrada de Farmacologia e Gastroenterologia da Universidade São Francisco (UNIFAG-USF) e Ex-Supervisor da EMS. Diretor Técnico-Científico da CONCEPT e Orientador da Pós-Graduação em Saúde da USF. Tem vasta experiência em cursos e consultorias nas áreas de Bioequivalência e Farmacocinética.

Farmacêutico -Modalidade Fármacos e Medicamentos pela Universidade Federal de Alfenas. Doutor em Fármaco e Medicamentos pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP). Pós-

Doutorando do Laboratório de Estudos de Permeabilidade de Fármacos em Cultura Celulares da FCF-USP. Atua na Área de Biofarmacotécnica na

Avaliação da Permeabilidade e Citotoxicidade de Fármacos com a Influência de Excipientes e Formulações Empregando Culturas Celulares.

• Os autores deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br.

• Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida.

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• Capa: Renato Mello Editoração Eletrônica: @" N r H AR e s

Projeto gráfico: Editora Guanabara Koogan

• Ficha catalográfica F247

Farmacocinética básica e aplicada / Sílvia Storpirtis[et al.]. -Rio de Janeiro : Guanabara

Koogan, 2011.

ISBN 978-85-277-1896-7 1. Farmacocinética. I. Storpirtis, Sílvia.

1-2957. CDD: 615.7 CDU: 615

Colaboradores

• Chang Chiann

Bacharel (1989), Mestre (1993), Doutor (1997) e Pós-Doutora (2001) em Estatística pelo Instituto de

Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo (IME-USP). Professora Doutora do Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de São Paulo. Experiência na

Área de Probabilidade e Estatística, com Ênfase em Séries Temporais e Análise de Estudos de Biodisponibilidade e

Bioequivalência.

• Cristina Helena Serra Farmacêutica Bioquímica pela Faculdade de Ciências

Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FCFRP-USP). Professora Doutora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo

(FCF-USP) e Bolsista Produtividade CNPq. Atua na Área A da Biofarmacotécnica com Enfase em Permeabilidade e Solubilidade de Fármacos; Bioequivalência e

Biodisponibilidade de Medicamentos; Correlação in Vitro-in Vivo (CIVIV); Desenvolvimento

Biofarmacotécnico de Medicamentos.

• Edda Costa Castro Licenciada em Química e Farmácia pela Universidade do Chile. Mestre em Ciências Farmacêuticas com

Pós-Graduação na Universidade de Perugia -Itália -e na Universidade de Clermont Ferrand -França.

Professora Assistente da Faculdade de Ciências

Químicas e Farmacêuticas da Universidade do Chile. /

Atua nas Areas de Tecnologia Farmacêutica em

Desenvolvimento de Sistemas Lipídicos de Liberação Convencional e Controlada; Farmacocinética; Estudos de

Biodisponibilidade e Bioequivalência e Desenvolvimento e Avaliação de Produtos Cosméticos.

• Elkiane Macedo Rama

Graduada em Ciências Farmacêuticas, com Habilitação na Modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista

em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz em Brasília e em Toxicologia pela Universidade Estadual de

Londrina. Mestranda em Toxicologia Aplicada à Vigilância

Sanitária pela Universidade Estadual de Londrina. Atualmente ocupa o Cargo de Gerente-substituta da

Gerência de Normatização e Avaliação da Gerência Geral de Toxicologia da Anvisa.

• Flávia De Toni Uchôa

Doutora em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Pernambuco com Pós-Doutorado em

Farmacocinética pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Atua como Pesquisadora em uma Contract Research Organization (Bilbao -Espanha) desenvolvendo projetos de Farmacocinética Pré-clínica e Clínica.

• Jorge Chaves Arrué

Lincenciado em Química e Farmácia pela Universidade do Chile em 1981. Pós-Graduação na Universidade de Marburg -Alemanha. Doutorado em Ciências

Farmacêuticas pela Universidade do Chile em 1996. Pós-Doutorado na Universidade de Bonn -Alemanha.

Professor Associado da Faculdade de Ciências Químicas e

Farmacêuticas da Universidade do Chile. Atua nas Áreas de Tecnologia Farmacêutica, Tecnologia Farmacêutica de Produtos Sólidos, Microencapsulação, Biotecnologia,

Sistemas de Qualidade Aplicados à Indústria Farmacêutica e de Alimentos (GMP, HACCP, ISO 9001-2000, ISO 14001 e ISO 20).

• K.arina Santos Gomes

M.Sc., PhD. Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara (UNESP). Mestrado e Doutorado em Psicobiologia pela Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (USP).

Pós-Doutorado em Farmacologia (UNESP).

• Leoberto Costa Tavares

Farmacêutico Industrial. Doutor em Fármaco e Medicamentos e Livre-Docente lotado no Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São

Paulo. Especialista em Planejamento e Desenvolvimento de Novos Fármacos por Aplicação de Estudos de

Relações Estrutura-Atividade, com Foco em Infecções Multirresistentes e em Doenças Tropicais.

• Luciana Scotti

Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-

USP) (1994). Mestrado (2002) e Doutorado (2006) em

Cosmetologia e Pós-Doutorado em Fármacos na USP. Desde 2010 faz Pós-Doutorado na Universidade

Federal da Paraíba, atuando nas seguintes áreas: Modelagem Molecular, QSAR e Quimiometria.

• Marlane Ballerini Fernandes

Farmacêutica-Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP).

Doutoranda em Fármaco e Medicamentos pela FCF-USP nas áreas de Permeabilidade Intestinal de

Fármacos in Silico Usando Descritores Moleculares e in Vitro Usando Culturas Celulares.

vi Farmacocinética Básica e Aplicada

• Marcus Scotti

Doutor em Química Orgânica no Instituto de Química da Universidade de São Paulo. Professor Adjunto I da

Universidade Federal da Paraíba. Atua na área de QSAR e

Quimiotaxonomia Utilizando Principalmente Descritores Moleculares Holísticos, Ferramentas Quimiométricas e

Modelagem Molecular.

• Rodrigo Cristofoletti Graduado em Ciências Farmacêuticas, com habilitação na modalidade Indústria, pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP). Especialista em Vigilância Sanitária pela

Fundação Oswaldo Cruz Brasília e em Toxicologia pela Universidade Estadual de Londrina. Mestrando em Toxicologia Aplicada à Vigilância Sanitária pela

Universidade Estadual de Londrina. Membro do Comitê

Técnico Temático de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência da Farmacopéia Brasileira. Atualmente ocupa o cargo de Coordenador-substituto da Coordenação de Bioequivalência da Anvisa.

• Teresa Da11a Costa Ph.D. em Farmácia pela University of Florida -EUA.

Bolsista Produtividade do CNPq, atua em Farmacocinética na Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Nível de

Graduação e Pós-Graduação, com foco de pesquisa em Farmacocinética Pré-Clínica e Modelagem PK/PD.

Agradecim.entos

Gostaria de agradecer a muitas pessoas que foram fundamentais para a realização desta obra, participando direta ou indiretamente de sua elaboração:

A meus amigos María Nella Gai, José Eduardo Gonçalves e Daniel Rossi de Campos, que acreditaram no projeto deste livro e também se empenharam tanto para torná-lo realidade.

A todos os colaboradores que aceitaram o convite para escrever vários capítulos, o que enriqueceu sobremaneira o conteúdo do livro. Ao Professor Aquiles Arancíbia, da Universidade do

Chile, que, com seu conhecimento, didática e generosidade, conquistou e formou tantos discípulos ao redor do mundo. À Mariza Regina de Souza, que colaborou na digitação dos originais no início do projeto deste livro.

A todos os alunos que me ajudaram na tarefa de descobrir um método descomplicado para ensinar Farmacocinética nos últimos anos.

Ao meu esposo Paulo, ao meu filho Matheus e à minha mãe Iracema, pela paciência e pelo apoio em todos os meus projetos.

Ao mestre Sérgio Felipe de Oliveira pelos ensinamentos preciosos sobre a "Escola da Vida".

Aos mestres Norberto Keppe, Cláudia Pacheco, Selma

Genzani e Helena Mellander que me mostraram os caminhos da Ciência Trilógica (Trilogia Analítica).

Sílvia Storpirtis São Paulo, julho de 2011

Apresentação

A Farmacocinética é aplicável a muitas áreas das Ciências Farmacêuticas. Entre elas destacam-se o desenvolvimento de novos medicamentos, a avaliação da biodisponibilidade absoluta para medicamentos inovadores e da biodisponibilidade relativa, empregando-se o critério da bioequivalência, no caso dos medicamentos genéricos e similares. Entretanto, outra aplicação extremamente importante é o que se denomina Farmacocinética Clínica, empregando-se os conceitos básicos dessa ciência para otimizar os tratamentos farmacoló- gicos de pacientes, no contexto da terapêutica medicamentosa ou Farmacoterapia.

Contudo, os tratamentos matemáticos envolvidos geralmente a tornam uma ciência pouco amigável à maioria dos profissionais que querem compreendê-la e utilizá-la no dia a dia, fato que pudemos observar ao longo dos anos de ensino e pesquisa relacionados com esse tema, e que nos motivou a elaborar a presente obra, cujo principal objetivo é disponibi- lizar aos leitores, alunos de graduação e de pós-graduação nas áreas de Farmácia, Medicina, Odontologia e Enfermagem, as bases para a compreensão dos principais aspectos da Farmacocinética. Além disso, os profissionais, especialmente farmacêuticos que atuam nas áreas de Desenvolvimento Farmaco- técnico de Medicamentos, Controle e Garantia de Qualidade de Medicamentos, Assuntos Regulatórios ligados ao Registro de

Medicamentos, Farmácia Hospitalar, Farmácia Clínica e Atenção

Farmacêutica, poderão encontrar a teoria e a aplicação da Farmacocinética em diversas áreas, no âmbito das Ciências

Farmacêuticas.

Para tanto, esta publicação foi concebida em três partes: Parte 1 -Farmacocinética Básica; Parte 2 -Farmacocinética

Aplicada e Parte 3 -Apêndices. Na Parte 1 os leitores vão encontrar o desenvolvimento da teoria que permite o enten- dimento dos conceitos e do cálculo dos principais parâme- tros farmacocinéticos em várias modalidades de administração de medicamentos (dose única intravascular e extravascular, doses múltiplas e infusão intravascular). Também são abor- dados temas relacionados com o acúmulo de fármacos após administração de doses múltiplas, a relação entre a dose de ataque e a dose de manutenção e a farmacocinética não linear,

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