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Hematologia Clinica, Notas de estudo de Farmácia

Princípios de fisiopatologia, estudo clínico, diagnósticos e orientação terapêutica das enfermidades do sangue

Tipologia: Notas de estudo

2015

Compartilhado em 13/10/2015

gilmar-duarte-10
gilmar-duarte-10 🇧🇷

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Baixe Hematologia Clinica e outras Notas de estudo em PDF para Farmácia, somente na Docsity! Halley Pacheco de Oliveira ~ HEMATOLOGIA CLINICA Princípios de fisiopatologia, estudo clínico, diagnósticos e orientação terapêutica das enfermidades do sangue Elalioy Pachees Ce fisneira REMATOLGST: CLÍNICA À memória de Walter Oswaldo Cruz eme Prefácio A hematologia clínica constitui um dos ramos da medicina interna cujo caráter interdisciplinar é dos mais marcantes. Por isto, o seu conhecimento preciso é essencial para o internista e para os especialistas dos demais setores da clínica médica. Tal espírito, imbuído desta profunda interdependência orgânica das várias especialidades clínicas, presidiu a organização do Hospital dos Servidores do Estado e está impregnada no presente livro. O mesmo é o resultado direto da atividade profissional do autor, há 20 anos responsável pelo Setor de Hematologia do Serviço de Clínica Médica daquele Hospital. Durante todos estes anos têm passado pelo Setor, colaborando ativamente no cuidado dos pacientes, algumas centenas de Residentes, cuja meta profissional é a medicina clínica, seja no seu exercício profissional como no seu ensino universitário, tanto em caráter geral como especializado. Destes numerosos e dedicados residentes um pequeno número - pouco mais de uma dezena - permaneceram um terceiro ano no Setor, a fim de iniciar sua especialização na Clínica Hematológica após os dois primeiros anos indispensáveis de medicina interna, e hoje são especialistas competentes e experimentados em vários centros hospitalares do país. Na formação de todos estes Residentes, o autor e seus dedicados comp~eiros do Setor- Dr.a Maria Nazareth Petrucelli (atualmente em Brasília), Dr.a Maria Tereza Attem, Dr.a Iieselotte Laun, Dr. A. Mamede Neves, Dr. Ricardo Figueiredo, Dr. Mixel Tenenbaum- ministraram anualmente um curso de hematologia clínica, patrocinado pelo Centro de Estudos. Atualmente, além deste curso, de duração de quatro semanas, é também ministrado outro curso, de duração de um ano letivo, dedicado aos Residentes em estágio de especialização. Esta longa experiência no ensino da especialidade levou o autor à prepap1ção deste texto, que pretende dar uma visão global do atual estado da hematologia, resentindo-se, como é natural, das deficiências inerentes às obras pessoais. Mas pareceu ao autor que a vantagem de uma visão global do assunto, impossível nos textos preparados por numerosos especialistas, merecia correr o risco de inevitáveis incorreções e impropriedades, em se tratando de assunto tão vasto. , Experiência igualmente importante nestes últimos anos foi a participação ativa do autor no curso de graduação da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, a convite dos Professores Clementino Fraga Filho e Emiliano Gomes. Este contato íntimo com nossa realidade 11 Índice Geral Capítulo I • Aspectos morfológicos e quantitativos do sangue e da medula óssea ------------------------- 29 11 • A eritropoiese e seu controle fisiológico 51 Ill • Fisiologia do eritrócito - A hemoglobina porfirias eritropoiéticas -------~--------------- 61 IV • Anemias: Eritrocinética 79 V • O paciente com anemia 91 VI • Metabolismo do ferro - As anemias hipocrômicas 105 VII • As anemias megaloblásticas 123 VIII • Anemias hemolíticas I - Introdução - Defeitos da membrana e do metabolismo do eritrócito---------------145 IX • Anemias hemolíticas li -As hemoglobinopatias - As talassemias-------------------------164 X • Anemias hemolíticas III - Anemias imunohemolíticas 197 XI • Anemias aplásticas e diseritropoiéticas 215 XII • As poliglobulias - Policitemia vera 239 XIII • Introdução à fisiopatologia da granulocitopoiese As neutropenias e a agranulocitose------------------253 XIV • Leucemias - Etiologia, patogenia e classificação 269 XV • As leucemias agudas na infância e no adulto Formas raras de leucemias - As retículo endotelioses XVI • As leucemias crônicas - Leucemia mielóide crônica 277 e leucemia linfocítica crônica-------------------- 315 XVII • Metaplasia mielóide agnogênica - Trombocitemia hemorrágica--------------------------339 XVIII • Introdução às doenças linfoproliferativas Adenomegalias reativas- Mononucleose infecciosa-----------361 XIX • Os linfomas - Doença de Hodgkin - Linfomas linfocíticos e histiocíticos---------------------- 377 XX • As imunoglobulinopatias - Mieloma múltiplo - Doença de Waldenstrõm- Doenças das cadeias pesadas - Amiloidose----------------------- 419 XXI • A hemostasia primária - Púrpuras 467 XXII • Fisiologia e patologia da coagulação sangumea As hemofilias- Tratamento dos defeitos da coagulação---------493 XXIII • Coagulação intravascular disseminada 523 XXIV • Protocolo de quimioterapia das hemopatias malignas 533 12 Índice AnaJítico Capítulo I - Aspectos morfológicos e quantitativos do sangue e da medula óssea. Introdução -----------------------29 A hematopoiese fetal 30 A hematopoiese pós-natal 31 ' Morfologia das células hematopoiéticas ~- -----------32 Células reticulares 32 Série granulocítica 32 Série eritropoiética 34 Série linfocitária 35 Células plasmáticas 36 Monócitos 36 Plaquetas 37 A medula óssea ----------------------37 Biópsia da medula óssea 38 O estudo citomorfológico da medula óssea 39 Bases gerais dos métodos de exame hematológicos 40 do sangue periférico 40 Hemoglobinometria 40 Hematimetria 40 Hematócrito 41 índices eritrocitários 41 Sedimentação eritrocitária 42 Viscosidade plasmática 43 Volume sangüíneo 43 ~~illoo ~ Plaquetas 4fi Análise crítica dos métodos hematológicos de rotina 45 Exame do esfregaço sangüíneo----------------45 Eritrócitos 46 Leucócitos 4 7 Plaquetas 47 Referências -----48 Capítulo VII 15 Deficiência de ferro na infância------------115 Diagnóstico laboratorial diferencial 115 Complicações 116 Etiologia: 116 Na infância e na gestação 116 A anemia ancilostomótica 117 Anemia pós-gastrectomia 118 Tratamento da anemia ferropriva 118 Referências 119 - As anemias megaloblásticas Introdução--------------------------123 Deficiências da vitamina B12 123 Introdução. Classificação 124 Absorção e transporte 125 Clínica das deficiências de vitamina B12 : 126 A anemia perniciosa: 127 Introdução 127 Fisiopatologia e etiopatogenia 127 Quadro clínico 129 Aspectos hematológicos 131 Diagnóstico 132 Tratament" 133 Gastrectomias 133 Causas intestinais 134 Folatos 134 Química-----------------------134 Reservas orgânicas e necessidades 135 Absorção 136 Causas de deficiências de folatos: 136 Nutricional 137 Disabsorção 137 Excesso de utilizacão 137 Prematuridade 137 DoenÇas hematológicas 137 Mieloesclerose 137 Doenças inflamatórias crônicas 138 Hemodiálise 138 Drogas antifolato 138 Diagnostico da deficiência de folatos 138 Tratamento da deficiência de folatos 139 Referências -------------------------140 Capítulo VIII - Anemias hemolíticas I - Introdução- Defeitos da membrana e do metabolismo do eritrócito Introdução-~-----~----------------145 Sinais de hiper-hemólise 146 Sinais de hiperatividade eritropoiéUca compensadora 147 Capítulo IX 16 Classificação _____ -,--:. _________________ 148 "' Anemias hemolíticas por defeitos da membrana do eritrócito: ---150 Classificação----------------------150 A membrana do glóbulo vermelho: 150 Composição 151 Proteínas 151 Lipídeos 151 OrganizaP<io molecular 151 Permeabilidade 153 Formas clínicas: 153 Esferocitose hereditária 153 Introdução 153 Manifestações clínicas 154 Investigação laboratorial 155 Tratamento 156 Eliptocitose hereditária 157 Outras formas de defeitos da membrana eritrocitária: 157 Acantocitose 157 Hemólise por fragmentação da membrana eritrocitária -158 Anemias hemolíticas devidas a defeitos metabólicos dos eritrócitos: Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase --------158 Deficiência de piruvato-quinase 161 Anemias por outras deficiências enzimáticas 161 Referências ------------------------162 - Anemias hemolíticas 11 - As hemoglobinopatias - As talassemias Introdução 164 Hemoglobinopatias qualitativas: patologia das variantes anormais da hemoglobina: 166 Hemoglobinas anormais resultantes da substituição de um amino-ácido externo: 166 A hemoglobina S: 167 Introdução 167 Fisiopatologia 170 Apresentação clínica da hemoglobina S: 170 O traço falcêmico 170 A anemia falciforme: 171 Manifestações crônicas 172 Crises falcêmicas 174 Aspectos hematológicqs e diagnóstico 177 Cuidados gerais e tratamento 178 Combinação da hemoglobina S com outras variedades de hemoglobinas 179 Hemoglobinas C, D e E 180 Hemoglobinas anormais resultantes da substituição de Capítulo X 17 um amino-ácido interno: 180 Hemoglobinas M 180 Hemoglobinas instáveis 181 Hemoglobinas com afinidade alterada pelo oxigênio 181 Hemoglobinopatias quantitativas - As talassemias: -------182 Introdução 182 Controle genético da síntese da hemoglobina 182 Controle citoplasmático da síntese da hemoglobina 182 As beta-talassemias: 183 Introdução 183 Talassemias beta heterozigóticas 185 Talassemia beta homozigótica 186 Talassemia "intermédia" 186 As alfa-talassemias: 186 Introdução 186 Talassemia alfa heterozigótica 188 Talassemia alfa homozigótica 188 Hemoglobinopatias mistas - Associação de defeitos quantitativos e qualitativos:----~-------------188 Hemoglobina S-Talassemia 188 Referências 189 - Anemias hemolíticas 111 - Anemias imuno-hemolíticas. Introdução-------------------------------------------197 Mecanismo fisiopatológico da destruição imunológica dos eritrócitos------------------198 Anticorpos IgG 198 Anticorpos IgM 200 O sistema complemento 200 MétodoS> laboratGriais utilizados para o estudo das anemias imuno-hemolíticas----------------201 Clínica das anemias imuno-hemolíticas - Classificação------202 Anemias imuno-hemolítica primária 203 Introdução------ -~------------------------------203 Exame físico 204 Exame do sangue 204 Tratamento 205 Anemias imuno-hemolíticas secundárias: ---------206 Anemias hemolíticas induzidas por drogas:-------206 1) Tipo Stibophen 206 2) Tipo penicilina 206 3) Tipo cefalotina 207 4) Tipo metil-dopa 207 Anemias hemolíticas induzidas por infecções 208 Anemias hemolíticas nas colagenoses 208 Anemias hemolíticas em condições malignas 208 Anemias hemolíticas em condições com deficiências imunológicas----------------209 20 IV - Neutropenias por granulocitopoiese deficiente-----266 V - Neutropenias por mecanismo etiopatogênico desconhecido ------------267 Referências 268 Capítulo XIV - Leucemias- Etiologia, patogenia e classificàção. Introdução----------------------------------~-----269 Etiologia 269 Patogenia 271 Classüicação e nomenclatura 273 Referências 275 Capítulo XV - As leucemias agudas na infância e no adulto - Formas raras de leucemias - As reticuloendotclioses Introdução----------------------------------------------277 Leucemias agudas na infância 277 Incidência 277 Fisiopatologia 278 A célula leucêmica 278 Diagnóstico 279 Exame clínico 279 Exame do sangue periférico e da medula óssea 279 Radiologia 280 Outros exames 280 Diagnóstico diferencial 280 Fatores prognósticos 281 T~atamento: 281 Cuidados gerais: 282 A hiperuricemia 282 As hemorragias 283 Controle das infecções 283 Bacterianas 284 Por protvzoários 284 Micóticas 285. Por vírus 285 Quimioterapia das leucemias agudas: 286 Técnicf!. do tratamento das leucoses linfoblásticas--286 O comprometimento do sistema nervoso central 287 A leucemia mieloblástica (na infância) 287 Imunoterapia ---------------------------------288 Conclusões 288 Referências 288 Leucemias agudas nos adultos 289 Caracterização citomorfológica 290 Leucemias mieloblásticas 290 Ieucemias promielocíticas 290 Leucemias mielomonocíticas 290 Leucemias monocíticas 291 Eritremia aguda 291 21 Eritroleucemia---------------------291 Leucemias linfoblásticas 291 Incidência 291 Fisiopa tologia 292 Manifestações clínicas 293 Diagnóstico 293 Diagnóstico diferencial 295 Curso e tratamento: 296 Tratamento quimioterápico 298 Leucemia mieloblástica 298 Leucemia promielocítica 299 Leucemia linfoblástica (do adulto) 300 Formas raras de leucemias 301 Leucemias eosinófilas 301 Leucemia basofílicas 302 Mielose eritrêmica 302 Cloroma 302 Referências 302 Retículo-endotelioses 303 Granuloma eosinófilo, doença de Letterer-Siwe e de Hand-Schüller-Christian------------------ 304 Referências 306 Capítulo XVI - As leucemias crônicas Introdução-----------------------------315 Leucemia mielóide crônica 315 Incidência 316 Patogenia 316 História natural da doença 317 Achados hematológicos 318 Diagnóstico e diagnóstico diferencial 320 Curso clínico: prognóstico 322 Tratamento 323 Formas atípicas das leucemias mielóides crônicas: 325 Leucemia mielóide juvenil-------------- Leucemias mielo-monocíticas crônicas---------325 Referências 326 Leucemia linfocítica crônica 326 Incidência 326 Etiologia 327 Patogenia 327 A~pectos clínicos 329 Exame físico 330 Estado hematológico 330 Diagnóstico e diagnóstico diferencial 330 Curso, complicações e prognóstico 331 Tratamento 333 Leucemia prolinfocítica 335 Referências 336 22 Capítulo XVII - Metaplasia mielóide agnogênica - Trombocitemia hemorrágica Inúrodução------------------------------------------339 Metaplasia mielóide agnogênica 339 Introdução - Histórico 339 Etiologia 340 Fisiopatologia 340 Manifestações clinicas 343 Aspectos hematológicos 344 Outros exames 345 Citogenética 345 Radiologia ---345 Diagnóstico 345 Tratamento e evolução 348 Trombocitemia hemorrágica 349 Introdução 349 Aspectos clínicos 350 Fisiopatologia 351 Tratamento 352 ~erênc~----------------------------------------------352 Capítulo XVID - Introdução ao estudo das doenças linfoproliferativas. Adenomegalias reativas - Mononucleose infecciosa. Introdução ao estudo das doenças tinfoproliferativas-------361 · Considerações gerais 361 Biologia dos linfócitos - células B, T e nulas 362 Modelo para o estudo das doenças linfoproliferativas baseado nas respo.c;tas imunológicas dos linfócitos aos estímulos antigênioos------------------364 Classificação imunológica das doenças linfo proliferativas humanas ---------------------------366 Breve discussão dos diferentes tipos de doenças linfoproliferativas: -_-----------------367 Leucemia linfoblástica. 367 Leucemia linfocítica crônica 367 Leucemias de células em cabeleira 367 Linfomas linfocíticos 368 Doença. de Waldenstrõm 368 Mieloma múltiplo 368 Síndrome de Sézary 368 Doença de Hodgkin 368 Modelo de Lennert para a classificação das subpopulações linfocitárias ---------------------368 ~erências 369 Adenomegalias reativas - Mononucleose infeeciosa 370 Considerações gerais 370 A síndrome mononuclrore infecciosa 371 ~erências 375 25 Capítulo XXI - Hemostasia primária - As púrpuras Introdução----------------------------------------------467 As plaquetas---------------------------------------------- 468 Fisiopatologia das plaquetas -----------------------------468 Estrutura e metabolismo das plaquetas 468 Funções das plaquetas 470 Perturbações da hemostasia primária devidas às plaquetas- Estados purpúricos:--------------------------473 Classificação-------------------------473 Trombocitopenias: 473 I - Trombocitopenias por transtornos na produção de plaquetas: 474 II - Trombocitopenias por seqüestração plaquetária 475 UI - Trombocitopenias por excessiva destruição ou utilização das plaquetas: 475 Etiopatogenia e classificação: 475 Trombocitopenias devidas a sangramentos 475 Trombocitopenias devidas à destruição imunológica das plaquetas 476 Formas secundárias 476 yorma "idiopática" 477 Trombocitopenias devidas a um consumo excessivo de plaquetas 477 Estudo clínico das púrpuras imunológicas 477 Aspectos gerais 478 Maaifestações clínicas 479 Estudo laboratorial 480 Diagnóstico-----------------------481 Tratamento e evolução 481 A púrpura trombocitopênica idiopática nos adultos-----------------------------481 A púrpura trornbocitopênica idiopática na infância------------------------------------- 483 Transfusão de plaquetas 484 Trombocitopatias: 484 Condições por defeitos hereditários das plaquetas 484 Condições por defeitos adquiridos das plaquetas 485 Púrpuras vasculares---------------------------------------- 486 Telangiectasia hemorrágica hereditária-------------------- 486 Púrpura simples 487 Púrpura senil 487 Síndrome de ( Ehlers- Danlos) 487 Púrpura esteróide 487 Púrpura factícia 487 Púrpura anafilatóide 487 Referências ----------,----------------------------------------488 26 Capítulo XXII - Fisiologia e patologia da coagulação sangüínea. Introdução--------------------------------------------493 A Coagulação do sangue 496 Propriedades dos fatores da coagulação: 500 Fibrinogêneo 500 Trombina 502 Fator V 502 Fator VII 502 Fator VIII 502 Fator IX 503 Fator-X 503 Fator XI 503 Fator XII 503 Fator XIII 503 O sistema fibrinolítico 504 Defeitos da coagulação: 506 Anormalidades do fibrinogêneo 506 Defeitos congênitos 506 Deficiências adquiridas 506 Protrombina 506 Fator V 507 Fator VII 507 Fator VIII 507 Hemofilia A 508 Doença de von Willebrand 508 Deficiéncias adquiridas do F. VIII - Inibidores 509 ! Fator IX-------------------------------------------509 Hemofilia B ou Doença de Christmas 509 Fator X - Fator Stuart-Prower 51fJ Fator XI 510 Fator XII - Fator Hageman 510 Fator XIII 511 Referências------------------------------------------------511 Tratamento dos defeitos da coagulação 511 Considerações gerais 511 Terapêutica substitutiva nas hemofilias A e B 512 Tratamento de problemas específicos nas hemofilias A e B: ------------------------------------515 Hemartroses 515 Hemorragias exteriorizadas 515 Hematomas 516 Avulsões dentárias 516 Hemorragias do S.N.C. 516 Tratamento de outras deficiências da coagulação sangüínea:-----------------------------------517 Doença de von Willebrand 517 Deficiência do Fator V 517 Deficiência do Fator VII 517 Deficiência do Fator X----------------517 Deficiência do Fator XI 517 Flbrinogêneo 517 Complicações da terapêutica substitutiva: 517 Hipervolemia 517 Reações alérgicas 518 Hepatite 518 Iníbidores do Fator VIII 518 Tratamento dos defeitos adquiridos da coagulação 518 Referências 519 Capítulo XXIII - Coagulação intravascular disseminada.------------523 Apêndice In~ução 523 Síndrome de coagulação intravascular disseminada-------525 Diagnóstico 528 TratàEnento 530 Referências-----------------------531 - Protocolos de poliquimioterapia para o tratamento das lencemias e dos linfomas.----------------533 Protocolos para o tratamento da leucemia aguda--------533 Leucemias linfoblásticas 534 Protocolo G.A.T.L.A. (10-LA-72) 534 Protocolo VII do St. Jude Cbildren's Hospital 535 ' Leucemia mieloblástica 536 Protocolo daunoblastina/arabinosídeo-C ~37 Protocolo arabinosídeO-C/thioguaníne----------537 Protocolo COAP 537 Protocolos para o tratamento dos linfomas----------538 Protocolo MOPP'--------------------538 Protocolo COP 539 Protocolo de linfomas G.A.T.L.A. 540 Referências-----------------------541 liais. Trabalhos mais recentes evidencia- ram, como será discutido no próximo Ca- pítulo, a exístência indiscutível de uma célula primitiva pluripotencial, gerando, como fora antevisto por Ferrata, a linha- gem mielopoiética. Sua identidade mor- fológica porém ainda permanece obscura. Também o desenvolvimento dos linfócitos e sua heterogeneidade foi demonstrada 30 por técnicas modernas. O relacionamen- to dos monócitos com as outras linha- gens celulares ainda não está inteira- mente esclarecido, mas há evidências que sugerem uma origem retículo-histiocitá- ria. Um esquema aceitável da origem e inter-relacionamento das células sanguí- neas encontra-se na Tabela 1.1., tomada de Lewis, 1974. Célula reticular primitiva ' Hemocitoblasto ~ Proeritroblasto ~ Eritroblasto basófilo ~ Eritroblasto policromático + Eritroblasto ortocromãtico ~ Reticulõcito + Eritrõcito ~ Mieloblastos l Promielõcito + Mielõcito {neutrófilo/eosinófilo/basófilo) " Metamielõcito " Forma em bastão ~ Segmentado polimorfonuclear ~ ~ ~ ~ Linfoblasto Monoblasto Megacarioblasto l ! l Prolinfõcito ~ Monõcito Megacariócito ~ Linfócito Plaquetas Tabela 1.1 - Origem das células sangüíneas (seg. Lewis, 1974, mod.) A hematopoiese fetal - a forma- ção de sangue no embrião é muito im- portante para o hematologista. Nume- rosas afecções determinam sintomas cujo mecanismo só pode ser compreendido com o conhecimento deste período hema- topoiético. A hematopoiese fetal pode ser diferenciada num período pré-hepático, hepático e linfomedular. Na terceira se- mana de vida da espécie humana sur- gem as células sanguíneas. Na superfície das reservas vitelinas dispõem-se algu- mas células mesenquimatosas em peque- nos grupos. Os elementos periféricos vão se diferenciar para formar o endotélio vascular. Os élementos centrais perdem suas ligações com as células vizinhas, tornam-se esféricos e dão origem às pri- meiras células sanguíneas. Como estas células ficaram no interior do endotélio vascular que se foi constituindo, logo que o coração inicia seus batimentos. estas cé- lulas primitivas sanguíneas começam a circular. No início são inteiramente des- providas de hemoglobina: tratam-se de células tronco ("stem cell" dos autores ingleses; "cellules souches" dos autores franceses). Ulteriormente estas células se transformam e começa a aparecer no seu interior uma hemoglob~na especial denominada. hemoglobina. Gowers. Como estas células se assemelham às da eritro- poiese dos estados carenciais de fatores de maturação na patologia humana, fo- ram denominadas "megaloblastos primi- tivos". A duração deste período mesoblás- tico da hematopoiese não é conhecida com precisão. Desaparece no embrião de 50 mm. No terceiro mês o fígado começa a funcionar como órgão hematopoiético, atividade esta que mantém até o nasci- mento. Dá origem então à eritropoiese de linhagem definitiva, a qual se pro- cessa também no baço. Nesta ocasião surgem também os granulócitos que se tornam numerosos no 49 mês. Por esta época também começam a aparecer os megacariócitos, mas os linfócitos ainda não são encontrados. Só na segunda me- tade do período hepático da hemopoiese começa a surgir a linfopoiese tímica. Os primeiros esboços de gânglios linfá- ticos aparecem nos embriões de 3 meses. Gradualmente aumentam de volume e por volta do 5Q mês produzem linfócitos, cujo número circulante atinge o dobro dos granulócitos. Período linfa-medular - A função hemopoiética do fígado diminui a partir do 5Q mês, para cessar um pouco antes do nascimento. Simultaneamente sur- gem a hematopoiese medular, esplênica e ganglionar. No início desta transição o fígado é sobretudo eritropoiético e a me- dula leucopoiética, mas, pouco a pouco, os órgãos tomam o grau de especialização definitiva, como é encontrada no adulto. Hematopoiese pos-natal - ao nas- cer, a medula hematopoiética, de cor vermelha, ocupa todo o interior dos ossos do esqueleto e assim persiste por 2 a 3 anos. Durante este período os sítios ge hematopoiese extra-medular ficam em repouso, a menos que haja um es- tímulo anormal, como por exemplo per- das sanguíneas. Neste caso, já que a me- dula encontra-se toda em plena ativi- dade, a hematopoiese suplementar para fazer face à demanda excessiva só pode ser executada pelos órgãos previamente hematopoiéticos, isto é, o fígado e o baço. 31 (I) Aspectos morfológicos e quantitativos do sangue e da medula óssea. No decorrer da infância há uma gradual substituição da medula vermelha por medula amarela, gordurosa, de escassa atividade hematopoiética. Esta substitui- ção se processa em sentido centrípeto e no adulto não vai mais ser encontrada atividade hematopoiética nos ossos dos membros. Isto se prende provavelmente a dois fatos principais: primeiro, à tem- peratura relativamente mais baixa dos membros, não ótima para atividade he- matopoiética; segundo, à existência de uma reserva de cavidade medular exces- sivamente extensa, desnecessária à ativi- dade hematopoiética normal, para a qual a cavidade medular dos ossos do tronco e da cabeça são suficientes. Entretanto, estímulos anormais da hematopoiese, de qualquer natureza, podem reativar a he- matopoiese no esqueleto dos membros dos adultos. No indivíduo velho, a me- dula torna-se, mesmo no esqueleto do tronco, parcialmente substituída por gor- dura, o que explica a fragilidade do sis- tema hematopoiético geriátrico. A extensão da atividade erítropoié- tica do organismo pode ser demonstrada pela incorporação de 59Fe. (Figura 1.1). É interessante observar que o vo- lume de medula ativa da criança e do adulto são semelhantes, o que se explica devido à necessidade de uma maior ati- vidade medular na infância, j_á que o vo- lume sanguíneo encontra-se em expan- são paralela à do peso corporal. Espaço medular total (Adulto de 70 kg) = 2600 a 4000 ml Medula vermelha ativa= 1200 a 1500 g Espaço medular tota! (Criança de 15 kg = 1600 ml Medula vermelha ativa= 1000 a 1400 g figufa 1.1 - Comparação da medula vermelha ativa na crian- ça e no adulto. Hã uma quantidade quase idên- tica de medula vermelha em ambos, a despeito de uma diferença de peso corporal de 5 vezes. (Seg. Bierman, HR: Homeostasis of the blood cell etements. In: Functions of Blood p. 357. Ed: FG Mac-Farlane e AHT Robb. Smith. Blackwell, Oxford, 1961). Morfologia das células hematopoiéticas Neste tópico serão abordados os principais aspectos dos diferentes está- gios do desenvolvimento celular. É pre- ciso não esquecer que este desenvolvi- mento efetua-se de modo contínuo e não por etapas, como poderiam fazer crer as classificações propostas, que são basica- mente didáticas e, portanto, artificiais. Na prática, na presença de uma célula, é por vezes difícil determinar seu estágio exato de diferenciação. A transformação de uma célula, de imatura para matura, envolve modifica- ções tanto citoplasmáticas como nuclea- res, que, em condições normais, ocorrem de modo mais ou menos sincrônico. As transformações citoplasmáticas são rela- cionadas com o conteúdo de ácido nu- cléico. As células, quando coradas pelo método panótico, variam de um citoplas- ma profundamente azul (basófilo) quan- do imaturas, devido à riqueza de ácido ribonucléico, até a total desaparição desta basofilia, quando maturas. No caso especial da eritropoiese, a gradual subs- tituição do ácido ribonucléico dos eritro- blastos imaturos pela hemoglobina en- contrada nos estágios finais de matura- ção, é visualizada pela transição da co- loração basófila, intensamente azul, para coloração alaranjada, de natureza aci- dófila, conferida pela hemoglobina. As fases intermediárias de maturação apre- sentam a coexistência de ambos elemen- tos no citoplasma, isto é, ácido ribonu- cléico e hemoglobina, conferindo uma co- loração ambígua ao citoplasma, meio ba- sófila e meio eosiriófila, denominada po- licromatofilia. Já nos granulócitos a mo- dificação de cor do citoplasma é correla- cionada com o aparecimento de grânulos com enzimas, que conferem uma colora- ção especial, seja neutrófila, basófila ou eosinófila. A medida que se processa a matu- ração, há uma reduç~o na dimensão do / núcleo, com condensação da cromatina e desaparição do nucléolo, com seu con- teúdo de ácido ribonucléico. Esta con- densação pode ser acompanhada de mo- dificações de formas do núcleo, como por 32 exemplo a forma plurisegmentada do neutrófilo maturo. De um modo geral a relação núcleo-citoplasma é mais elevada nas células menos maturas. Célula reticular Também denominada hemo-histio- blasto por Fern La. É a menos matura das células identificáveis correlacionadas com a hemopoiese. Apresenta um diâme- tro variável de 15 e 25 micra, contornos irregulares, amebóides. Núcleo oval, com cromatina finamente reticulada de co- loração vermelho purpúreo. Presença de 3 a 6 nucléolos de contornos irregulares, de dimensões reduzidas. Citoplasma azul pálido, moderadamente entremeado de zonas mais claras, exibindo uma fina granulação azurófila. A relação núcleo citoplasmática é de 1: 1. A microscopia eletrônica demonstra perfeitamente bem o aparelho de Golgi, vacúolos do retículo endoplásmico e citosomas e a presença de microtúbulos e estruturas fibrilares pro-eminentes. As mitocôndrias são es- cassas e os ribosomas são encontrados muito raramente. Outra célula reticular seria o he- mocitoblasto, de identificação menos fá- cil nos esfregaços da medula óssea. Tem 20 a 30 micra de diâmetro e apresenta o mesmo tipo de núcleo reticulado do he- mo-histioblasto. O citoplasma é mais cla- ro, principalmente em torno do núcleo e não apresenta grânulos. Os contornos ce- lulares são mais regulares e a relação núcleo-citoplasmática é de 1 a 1,5:1. Na microscopia eletrônica exibe um maior número de mitocôndrias, embora o nú- mero de ribosomas e poliribosomas per- maneça escasso. Série eritropoiética (Ver Plancha A) PRO-ERITROBLASTO (sinônimo: pronormoblasto) - é a célula eritropoié- tica menos matura identificável morfo- logicamente. Tem diâmetro de 15-20 mi- cra. O núcleo, corado pelos métodos pa- nóticos, tem cor vermelha purpúreo cla- ro, com cromatina delicada de distri- buição uniforme, assumindo por vezes aspecto de massa fragmentada. Apre- senta de 1 a 3 nucléolos bem evidentes. nas estreitadas, formando finas pontes de substância nuclear. No estado normal não se encontram neutrófilos com mais de cinco segmentos. Estes segmentos se dispõem ao acaso no citoplasma, for- mando configurações em S, Z, E, G, etc., que dependem basicamente da maneira como foi efetuado o esfregaço na lâmina. A cromatina é muito densa, formada de massas separadas por faixas de oxicro- matina, mais clara. São vistos igualmen- te os apêndices sexuais. O citoplasma, li- geiramente acidófilo é repleto das granu- lações específicas. Pelo método panótico são de cor bege, variando bastante de tom conforme o pH da preparação e a persistência ou não de granulações azu- rófilas. A microscopia eletrônica exibe um núcleo formado de blocos de basicro- matina, presença de poros nucleares, ci- toplasma com raros ribosomas, aparelho de Golgi no centro da célula com a for- ma de uma pequena esfera, contendo dois centríolos de onde partem microtú- bulos. Presença de numerosas partículas de glicogêneo. Granulações: o citoplas- ma é repleto de granulações de formas variáveis. O granulócito eosinófilo - procede de etapas de maturação semelhantes às do granulócito neutrófilo. O mieloblasto não é identificável: hipoteticamente de- ve existir um "eosinofiloblasto" (Bessis). Já no estágio de promielócito é possível identificar raras granulações eosinófilas: coradas pelo método panótico surgem como grandes granulações cuja cor varia conforme o estado de maturação; no iní- cio são violáceas, após azul-violetas e fi- nalmente tomam a cor laranja. São gra- nulações muito maiores que as do neu- trófilo, atingindo O. 4 a O. 8 micra de diâ- metro de forma esférica ou ovóide. O granulócito eosinófilo apresenta em sua maioria (70%) dois lobos ligados por uma fina ponte nuclear. As granulações são as descritas nos seus precursores. A microscopia eletrônica revela uma estru- tura semelhante à do granulócito neu- trófilo, com um aparelho de Golgi juxta- nuclear, do qual partem os microtúbu- los, alguns ribosomas, ergatoplasmas e grânulos eosinófilos. 35 (I) Aspectos moffÓlógicos e quantitativos do sangue e da medula óssea. Os granulócitos basófilos apresen- tam etapas de maturação idênticas às das outras séries. As primeiras granula- ções identificáveis surgem nos promieló- citos e formam-se no aparelho de Golgi. As granulações ditas basófilas são na realidade metacromáticas (Bessis). Elas crescem e tornam-se redondas, atingindo por vezes 2 micra de diâmetro. O granu- lócito basófilo tem um diâmetro de 10 a 14 micra sendo, pois, o menor dos granu- lócitos. O núcleo é dificilmente visuali- zado, mascarado pelos grânulos, que são em geral abundantes, ovais ou redondos, com O. 2 a 1 micron de diâmetro. O ci- toplasma é rosa claro, cor lavanda, às vezes mesmo quase incolor. O aspecto geral da célula é semelhante ao dos ou- tros granulócitos à microscopia eletrô- nica. Os grânulos (que variam conforme a espécie animal), apresentam no ho- mem uma membrana que encerra par- tículas uniformemente distribuídas. Série linfocitária Neste parágrafo somente serão abor- dados os aspectos morfológicos conven- cionais dos linfócitos, como são vistos nos esfregaços sangüíneos ou sua ultra- estrutura. O problema da heterogenei- dade da origem linfocitária em popula- ções B e T será discutido no capítulo sobre as condições linfoproliferativas. LINFOBLASTO- é uma célula com 10 a 18 micra de diâmetro. O núcleo é pre- valente e apresenta uma relação núcleo~ citoplasmática de 6: 1. A cromatina nu- clear é púrpura profundo e apresenta-se agregada em torno da membrana nu- clear; sua distribuição é menos delicada que a do mieloblasto, de um modo geral. Os nucléolos são em número de um a dois, não muito bem delimitados, e seu caráter essencial é a palidez da colora- ção azul. Citoplasma azul intenso, com halo claro perinuclear, exibindo rara- mente grânulos azurófilos. Sua distinção do mieloblasto somente é possível com coloração citoquímica, com demonstra- ção de glicogêneo intracitoplasmático pelo PAS, como será discutido no capí- tulo referente às leucoses. LINFóCITOS - duas formas de linfó- citos são vistas no sangue periférico: o grande linfócito, com um diâmetro de 8 a 16 micra e o pequeno linfócito, cujo diâmetro oscila entre 7 e 9 micra. São células redondas, com núcleo também redondo o qual é em geral ligeiramente excêntrico. A cromatina é intensamente purpúrea, de consistência compacta, com membrana nuclear bem demarcada. Au- sência de nucléolos. Citoplasma azul cla- ro, por vezes abundante, com zona clara juxta~nuclear. No pequeno linfócito o ci- toplasma pode apresentar-se apenas co- mo um fino anel perinuclear. No grande linfócito podem ser vistos ocasionais grâ- nulos azurófilos. A ultra:estrutura dos grandes linfócitos revela um ergatoplas- ma proeminente, algumas pequenas mi- tocôndrias e raros ribosomas. Os peque- nos linfócitos têm grande mitocôndrias e grânulos densos. Os ribosomas são es- pecialmente abundantes nos pequenos linfócitos com citoplasma hip.erbasófilo. Ao contrário, são escassos nos linfóci- tos com citoplasma claro. Células plasmáticas Os plasmdblastos não são vistos ha- bitualmente na medula óssea normal e serão discutidos no tópico relacionado com as discrasias plasmocelulares. Os plasmócitos têm em geral um diâmetro de 12 a 15 micra. O núcleo oval é carac- teristicamente excêntrico, ocupando um dos polos da célula, que é também ovalar. O maior eixo do oval nuclear é perpen- dicular ao maior eixo celular. O aspecto da cromatina, profundamente purpúrea, é característico, distribuindo-se em blo- cos grosseiros, separados por estreitos es- paços de hétero-cromatina rosa-claro, muito característica do núcleo do plas- mócito. O citoplasma apresenta uma co- loração azul ultramar própria, com zona clara justanuclear e uma basofilia cen- trífuga que toma um aspecto marcheta- do na periferia da célula, onde podem ser vistos com freqüência vacúolos. A microscopia eletrônica revela um ergato- plasma muito desenvolvido, que somente não ocupa a área clara justanuclear que é o local do centrosoma. O ergatoplasma é composto de sacos contendo lâminas 36 paralel~s e um produto não homogêneo representando a secreção protéica. São contornados por poliribosomas em nú- mero de 5 a 15 elementos. O núcleo com- preende 6 a 8 blocos de cromatina ade- rente à membrana nuclear, que apresen- ta numerosos poros. O aparelho de Golgi é bem desenvolvido e localiza-se no lado citoplasmático do núcleo. As mitocôn- drias são volumosas, com matrizes densas. Monócitos O monoblasto tem 12 a 20 micra de diâmetro, com um núcleo redondo ou oval volumoso, com coloração purpúrea clara e cromatina disposta em delicada rede. A membrana nuclear é bem mar- cada e a relação núcleo-citoplasmática é de 1,5: 1 a 2: 1. Citoplasma basófilo sem grânulos. O monócito é a maior das cé- lulas normais circulando no sangue. Tem 12 a 20 micra de diâmetro, exibe um núcleo de um oval irregular, por ve- zes reniforme, com cromatina purpúrea clara, composta por delicada rede que tem tendência a se condensar próximo à membrana do núcleo. Ausência de nu- cléolos. Relação núcleo-citoplasmática 2,5: 1. Citoplasma azul pálido acinzenta- do, contendo finos grânulos azurófilos. O aspecto mais característico dos monó- citos em microscopia eletrônica é a exis- tência de numerosas projeções próximas à membrana livre com uma aparência digital. Estas projeções tornam o monó- cito capaz de atividade fagocitária, e for- mam na periferia das células vacúolos fagocíticos. Plaquetas Para o estudo da trombocitopoiese o leitor deve dirigir-se ao capítulo XXI. Nesta seção serão apenas abordados os aspectos morfológicos das plaquetas e de seus precursores. MEGACARióCITO - é a maior das cé- lulas do sistema hematopoiético com 40 a 100 micra de diâmetro. Apresenta em geral dois a oito núcleos, com cromatina disposta em grumos grosseiros. Citoplas- ma abundante, de coloração pálida, com fina granulação azurófila. Apresenta nu- merosas projeções digitais em sua peri- feria, nas quais em geral já é possível identificar estruturas plaquetárias. PLAQUETA- (sinônimo: trombócito) - apresenta-se com a forma de um dis- co com 2 a 3 micra de diâmetro. A mi- croscopia convencional pouco contribui para a sua análise, demonstrando ape- nas a existência de uma zona periférica, mais clara, o hialômero e uma zona cen- 37 (I) Aspectos morfológicos e quantitativos do sangue e da medula óssea. tral, de cor purpúrea, inais densa, o cen- trõmero. A ultra-estrutura da plaqueta será analisada conjuntamente com o es- tudo da hemostasia primária. A caracterização citoquímica das di- ferentes células sangüíneas será descrita nos capítulos referentes aos processos patológicos da hemopoiese. Entretanto, os caracteres citoquímicos gerais são cor- relacionados na Tabela 1. 2. Tabela 1.2 Caracterização citoquímica das células sangüíneas normais Célula Foslatase Peroxidases Lipídeos PAS alcalina (glicogêneo) Blastos o o O a+ + Mielócitos ± +++ +a+++ ± Metamielócitos o +++ +a+++ + Neutrólilos ±a+ +++ +a+++ +++ Eosinólilos ± a+++ +++ +a+++ o Basófilos o o +a+++ o Linfócitos o o o ± Monócitos o ±a++ +a++ + Proeritroblastos o o o o Eritroblastos o o o o Megacariócitos ± o ± + ± = traços; + = ligeira; ++ = moderado; +++ = intensa. (Seg. S.M. Lewis, op. cit. 1974) Medula óssea A medula óssea humana é constituí- da por uma delicada rede de sinusóides, ditos primários e coletores, que se locali- zam entre duas trabéculas ósseas (ver figura 1. 3), pela qual penetra uma ar- téria nutritiva e uma veia. A artéria di- vide-se em capilares que vão desaguar nos sinusóides poligonais primários e que fluem para os sinusóides coletores, que por sua vez desembocam na veia co- letora. O espaço entre os sinusóides é ocupado por células adiposas, que perfa- zem de um a dois terços do espaço me- dular em condições normais. Os sinusói- des são cobertos por células endoteliais, algumas das quais contém ferro identi- ficado pela reação do azul da Prússia. Células reticulares dispõem-se na super- fície das células adiposas, margeando os sinusóides. A partir destas células reti- culares são encontradas as células he- matopoiéticas, numa disposição de ca- chos. Junto às células dos sinusóides são encontradas as células plasmáticas. Já os mastócitos são encontrados junto às estruturas vasculares. Este sistema apre- senta modificações em sua microvascula- tura na dependência de uma maior ou menor atividade hematopoiética. O mecanismo pelo qual as células maturas passam para o sangue perifé- rico ainda é objeto de investigação. Po- rém, ao que tudo indica, esta passagem depende do grau de flexibilidade da gicos invasivos da medula óssea. Para isto, é recomendado o estudo cuidadoso dos excelentes atlas existentes, como o de McDonald e cols. Esmagar grumo entre 21âminas Fazer esfregàço como para sangue Parar bruscamente, para ficar um bordo final grosso Figura 1. 5 Bases gerais dos métodos de exame hematológico do sangue periférico Nos itens subseqüentes serão dis- cutidas as principais técnicas que se uti- lizam habitualmente para o estudo do sangue. Não serão, no entanto, aborda- dos os detalhes práticos de sua execução, o que foge às finalidades deste compên- dio, essencialmente clínico. O leitor po- derá encontrar todos os dados necessá- rios. no excelente manual de Dacie e Le- wuis, ou, em edição brasileira, no Ma- nual de Técnícas publicado pela Socie- dade Brasileira de Hematologia e Hemo- terapia. Hemoglobinometria - a capacidade de combinação com o oxigênio do sangue é 1. 34 ml 02 por g de hemoglobina. Igualmente, o conteúdo de ferro, que po- de ser determinado de modo acurado por espectofotometria, permite correlacioná- lo com o conteúdo de hemoglobina, sa- bendo-se que 100 g de hemoglobina = O. 347 g de ferro. Por estes dois mé- todos é possível determinar de modo muito preciso a hemoglobina. Embora se- jam excessivamente laboriosos para a prática corrente, eles fornecem a chave 40 para determinar-se a relação do coefi- ciente milimolar de extinção para o con- teúdo de hemoglobina. O Comitê Inter- nacional de Padronização em Hematolo- gia estabeleceu para a cianometahemo- globina, na base de um peso molecular de 64458, um coeficiente milimolar de extinção de 44. O. Dado à possibilidade de obter-se padrões comerciais de ciano- metahemoglobina, o método generalizou- se, embora tenha a desvantagem de uti- lizar um reativo especial e levar alguns minutos para se completar a reação. O método da dosagem da oxihemoglobina, que é efetuado em qualquer fotocolorí- metro, utilizando como diluente água distilada alcalinizada com amônea, é sem dúvida mais simples. Mas tem a desvan- tagem da inexistência de um padrão sa- tisfatório. Os métodos antigos, utilizando hematina ácida, encontram-se em inteiro desuso, por defi'ciências técnicas impor- tantes. A concentração da hemoglobina é expressa em g/100 ml. A concentração de hemoglobina expressa em percenta- gem de um valor arbitrário é obsoleta. A concentração de hemoglobina imediatamente após o nascimento é de 20 g/100 ml. Há uma queda de hemoglo- bina e nos primeiros 3 meses de vida seu valor situa-se entre 10 a 11 g/100 ml. Na idade de 1 ano encontra-se entre 10 a 13 g/100 ml, aumentando para 11.5 a 14.8 g/100 ml em tomo de 10 a 12 anos e atin- ge a cifra usual dos adultos aos 15 anos; 13. 5 a 18 g/100 ml para os homens e 11. 5 a 16. 5 para as mulheres. Estas ci- fras são de origem européia (Lewis). Em nosso meio, Cruz as determinou em um grupo de homens e mulheres hígidos, de nível sócio-econômico superior, e encon- trou cifras semelhantes. Determinações efetuadas por aquele autor em popula- ções nordestinas revelaram níveis muito mais baixos, mas tratam-se evidentemen- te de indivíduos desnutridos e parasi- tados. Hematimetria - até o advento dos métodos automáticos, constituía um pro- cedimento extremamente falho, com de- ficiências relacionadas com problemas inerentes ao próprio método e, sobretudo, a deficiências pessoais muito comuns na sua execução, como por exemplo a fadiga visual ou emprego de material de quali- dade não satisfatória. Alguns métodos automáticos, sobretudo os aparelhos do tipo de fluxo de células e modificação da impedâneia do meio, tornaram estas de- terminações bem mais precisas, descen- do de um coeficiente de variação de ± 11% para o visual, para ± 3% para o eletrônico. Entretanto, o método não é isento de erros e mesmo de erros gros- seiros se não for corretamente operado, o que exige pessoal adequadamente trei- nado. Também é essencial uma manu- tenção e calibração periódicas e um cui- dadoso programa de controle de quali- dade. Portanto, pelo fato de uma conta- gem ter sido efetuada em contadores ele- trônicos não deve o clínico inferir de que se trate de uma boa determinação e sim saber do11 cuidados com que foi executa- da. Uma contagem visual cuidadosa é um método científico, embora com um coeficiente de variação elevado. Uma contagem eletrônica sem os cuidados pertinentes ao método não é simples- mente nada. Ao nascimento o número de hema- tias situa-se entre 4,0 a 6,0 x 106/mm3. A contagem cai na infância de modo pa- ralelo ao da hemoglobina: no primeiro ano de vida é de 3,6 a. 5,0, dos 10 aos 12 anos é de 4,2 a 5,2. Nos adultos o nível usualmente aceito é 4,5 a 5,6 x ~06 /mm3 nos homens e de 3,9 a 5,6 x 106 /mm3 nas mulheres. Esta margem tão ampla talvez deva-se à imprecisão dos métodos hema- timétricos utilizados para sua determi- nação. Padrões efetuados com metodo- logia moderna ainda não são disponíveis para a h ema timetria. Hematócrito - quando o sangue co- letado num anticoagulante adequado é centrifugado, há separação em duas ca- madas, uma plasmática e outra celular. O volume celular expresso em porcenta- gem do sangue total é denominado vo- lume globular, ou, mais freqüentemente, pelo nome do aparelho utilizado para esta determinação, o hematócrito, intro- duzido por Wintrobe. Na parte superior ficam concentradas as plaquetas e leu- cócitos que perfazem normalmente 1% 41 (I) Aspectos morfológicos e quantitativos do sangue e da medula óssea. do volume total e são facilmente distin- guíveis. Nos casos em que se apresentam aumentados, esta cifra de elementos "brancos" deve ser referida no resultado. O método mais empregado até há alguns anos foi o do tubo de Wintrobe, centri- fugado a 3000 rpm em um centrífuga- dor clínico habitual, o que provia a for- ça gravitacional necessária. Ultimamente utiliza-se praticamente só o microhema- tócrito, centrifugado a 10 a 12000 rpm por 3 min. Nestes métodos a colheita (garroteamento muito prolongado!), o uso de anticoagulantes inadequados (tanto na qualidade como na concentra- ção relativa ao sangue que é crítica) e a deficiência na centrifugação constituem falhas que tornam o método impreciso. Se bem determinado, o hematócrito constitui método precioso, com um coe- ficiente de variação de cerca de 1%. Va- lores normais são de 40 a 52% para o homem e de 35 a 47% para a mulher. Ao nascimento pode atingir 60%, caindo para 32 a 40% na idade de 1 ano. O hematócrito pode também ser de- terminado por métodos de condutância elétrica ou através da impedância, indi- retamente nos contadores de fluxo e im- pedância, como o Modelo 1 S da Coulter. Nestes casos apresentam um valor de 3% abaixo dos valores encontrados pelos métodos mecânicos, que sempre deixam um resíduo de plasma entre os eritróci- tos. A utilização destes métodos inteira- mente automáticos exige, obviamente, um alto grau de sofisticação na manu- tenção e na execução, apenas possível em grandes centros, índices eritrocitários Volume globular médio: é obtido di- vidindo-se o volume dos eritrócitos pelo seu número num dado volume de san- gue. A fórmula usual para calculá-lo é a seguinte: V.G. X 10 VGM = --------- Hm em milhões/micro 1 Sendo V.G. volume globular (hema- tócrito) e Hm: hemácia. O volume globular médio do adulto oscila entre 76 a 96 micra cú~icas. Aos 3 meses seu valor encontra-se entre 83 e 110, caindo no fim do primeiro ano para 77 a 101. A hemoglobina globular média- é o conteúdo de hemoglobina existente em cada glóbulo. :É obtida dividindo a quan- tidade de hemoglobina pelo número de células em uma quantidade pré-determi- nada de .sangue. O valor normal da hemoglobina glo- bular média oscila de 27 a 32 micro- micrograma. (Ou picograma = pg). A concentração de hemoglobina glo- bular média exprime a percentagem do eritrócito hemoglobinzado. O limite su- perior é de 36%, nível de saturação do glóbulo vermelho em hemoglobina. A forma para calculá-lo é dividir a hemo- globina pelo volume globular numa quantidade conhecida de sangue: Hemoglobina em gr por 100 ml de sangue CHGM =-----------X 100 Volume globular % Os valores normais oscilam de 30 a 36%. :É preciso lembrar que estas ci- fras não são válidas para as contagens efetuadas com contadores automáticos integrados, que determinam o hemató- crito por métodos não mecânicos. Diâmetro eritrocitário médio - pode ser determinado medindo o diâmetro de 100 eritrócitos com um micrôme- tro ocular ou por um método de di- fração. Pode-se construir por estes meios uma curva de distribuição, deno- minada curva de Price-J ones. Estes mé- todos tiveram um grande período de popularidade na década de 30 e caíram em desuso devido a serem muito labo- riosos. O advento de modernos métodos eletrônicos permite estabelecer estes índices com um grau de precisão ao que parece muito aceitável e é possível que tais determinações retornem à prática hematológica. De qualquer maneira, a determinação subjetiva, efetuada pelo hematologista experimentado, exami- nando os esfregaços, constitui ainda o m,étodo mais seguro para a avaliação do diâmetro eritrocitário. O diâmetro médio determinado pelos métodos clássicos os- cilava de 6,5 a 8 micra (média 7,2) para o adulto, com um diâmetro maior para 42 o recém-nato, em torno de 8 a -g micra. Contagem dos reticulócitos - é efe- tuada indiretamente com corantes di- tos vitais, habitualmente em nosso meio, o azul brilhante cresil. A cifra normal é de 0,2 a 2,0% para os adultos e de 2 a 6% para os recém-nascidos a termo. Em números absolutos pode os- cilar de 24 X 103 a 84 X 103/mm3. A contagem reticulocitária reflete a ativi- dade eritropoiética efetiva (ver capítulo sobre eritrocinese). Entretanto, não é um índice absolutamente fiel, pois, se em condições normais os reticulócitos per- manecem 24 h em circulação, de seus 2 a 3 dias de maturação, em condições de demanda anormal passam à circulação mais precocemente, onde ficam como reticulócitos por um período mais pro- longado. Isto falseia o número, que se torna mais elevado, não só pelo maior número de reticulócitos enviados à cir- culação, mas pela presença destes por um tempo mais prolongado. Vários índi- ces foram propostos para corrigir esta fa- lha do método. Sedimentação eritrocitária - comu- mente denominada de hemossedimen- tação, é a medida da estabilidade da suspensão dos eritrócitos no sangue in vitro. Vários métodos .foram propostos para sua· realização, sendo praticamente empregado o de Westergreen, que uti- liza uma pipeta de 30 mm de comprimen- to, com o diâmetro de 2,5 mm e o méto- do utilizando o tubo para determinação de hematócrito de Wintrobe. O primeiro método é mais sensível. Os valores nor- mais oscilam entre 5 a 7 mm para o ho- mem e 7 a 12 mm para a mulher (Da- cie e Lewis) . Os fatores envolvidos no método são extremamente complexos. O fenômeno fundamental é a formação de "rou- leaux", isto é, o empilhamento eritroci- tário, que segue uma progressão geomé- trica: forma-se um par de eritrócitos, este par empilha-se sobre outro par e assim progressivamente. O fenômeno de- pende do conteúdo de fibrinogêneo e das variações quantitativas e qualitativas das globulinas. Além do que, apresenta uma Plaquetas Os métodos de contagem de plaque- tas são muito numerosos, talvez devido ao fato de nenhum ser inteiramente sa- tisfatório. Dos métodos usuais, parece ao autor o mais adequado a contagem em plasma obtido por sedimentação, diluído e colocado diretamente em câmara, ob- servada em contraste de fases. Os méto- dos de contagem eletrônicos exigem um meio absolutamente livre de partículas, o que é uma condição fácil de ser espe- cificada mas muito difícil de obter-se na prática. O problema da calibração do aparelho também é muito crítico, ofere- cendo dificuldades muito mais sérias que as referentes às contagens de glóbulos vermelhos. Por este motivo, uma conta- gem de plaquetas que aparentemente não corresponda ao quadro clínico deve ser repetida. E toda contagem de pla- queta deve ser conferida visualmente pelo exame do esfregaço sangüíneo. O número de plaquetas varia ampla- mente com o método utilizado. Segundo Dacie e Lewis, oscila entre 150 a 400.000 p.mm3. Não há diferenças entre os sexos e não foi verificada a existência de va- riação diurna. Somente foi verificada a existência de uma pequena variação con- forme o ciclo menstrual. Geralmente considera-se uma cifra de plaquetas inferior a 100.000 p.mm3 como definidamente patológica. Análise crítica dos métodos hematológicos de rotina Na dependência da disponibilidade de métodos automatizados ou não, de- vem ser analisados os valores relativos dos diferentes métodos hematológicos. Os métodos fundamentais para a cons- tatação de uma anemia são facilmente executados em um pequeno laboratório que disponha de um fotocolorímetro cor- retamente calibrado e de uma centrífu- ga adequada . .Já as contagens visuais de eritrócitos encerram um fator de erro bastante elevado para tornar os índices hematológicos bastante falhos. Por isto, pequenos desvios do volume globular mé- dio ou da hemoglobina média não devem ser valorizados nestas circunstâncias. As 45 (I) Aspectos morfológicos e quantitativos do sangue e da medula óssea. contagens de plaquetas devem ser reser- vadas para os casos em que há efetiva necessidade de investigação da hemosta- sia, bastando para a rotina clínica geral sua avaliação no esfregaço. O advento de contagens eletrônicas trouxe a vantagem de uma melhor de- terminação dos índices citados e permi- tiu o uso corrente da contagem eritroci- tária como um dos parâmetros para a avaliação da evolução de uma anemia. É importante, todavia, distinguir duas etapas no processo de automatização. Na primeira, utiliza-se apenas um contador de partículas e as dosagens da hemoglo- bina e a determinação do hematócrito são efetuadas por métodos usuais. Numa segunda etapa, com a utilização de apa- relhos integrados, a determinação da he- matimetria, hemoglobinometria e do he- matócrito é efetuada pelo mesmo apare- lho. Isto traz sérios problemas de con- trole de qualidade e nestes casos é pra- ticamente essencial a integração com um centro de computação, para estabe- lecer médias diárias, que permanecem constantes dentro de um certo padrão para cada laboratório. Caso não sejam tomadas estas e outras precauções muito cuidadosamen.te os resultados podem fu- gir inteiramente do controle. O segundo problema relacionado com estes métodos automatizados con- cerne à leitura do esfregaço. Por vezes este é encarado apenas como um pro- cesso tedioso. Este ponto de vista não é racional, pois a análise cuidadosa do es- fregaço permite, por vezes, realizar ou pelo menos levantar a suspeita do diag- nóstico hematológico, e sempre, na rotina geral, controlar o trabalho efetuado pe- los mecanismos automatizados. Justa- mente, a verdadeira política a ser apli- cada num laboratório de hematologia li- dando com rotinas volumosas é a de pou- par os técnicos das contagens visuais cansativas e utilizá-los, após o treina- mento adequado, na leitura de esfrega- ços sangüíneos. Exame do esfregaço sangüíneo O esfregaço sangüíneo é como um método gráfico natural posto à disposi- ção do hematologista. Representa para este o que o eletrocardiograma represen- ta para o cardiologista. Toda a ênfase deve, pois, ser dada à sua correta inter- pretação. Também é fundamental que a leitura do esfregaço seja expressa numa terminologia precisa e clara, evitando qualquer tipo de expressão ambígua. Uma pequena advertência deve ser dada quanto à feitura do esfregaço. A qualidade deste depende de alguns prin- cípios técnicos muito simples e de uma certa habilidade. Ambos sãó com fre- quência negligenciados. Isto representa uma falha básica, pois sem um bom es- fregaço é literalmente impossível efetuar um exame citomorfológico satisfatório. Serão descritas em seguida as prin- cipais modificações celulares encontra- das no exame do esfregaço sangüíneo (ver Plancha C). Descrições mais deta- lhadas serão efetuadas no decorrer da discussão de cada tipo de patologia par- ticular. Eritrócitos Anisocitose - variação em tamanho. Ha- bitualmente é notado um grau míni- mo de anisocitose, pois as células mais jovens são maiores que as senescen- tes. Geralmente, em todo transtor- no sangüíneo, há um certo grau de anisocitose, que indica apenas a existên- cia de um transtorno da eritropoiese em termos muito gerais. Macrocitose- presença de células maio- res que as normais. Encontradas princi- palmente nas anemias megaloblásticas. Em grau moderado pode ser vista num grupo heterogêneo de condições. A ma- crocitose moderada das anemias hemolí- ticas deve-se à presença do número ele- vado de reticulócitos, maiores que os eri- trócitos é que, por sua vez, confere ao es- fregaço policromatofilia característica (ver abaixo). Poiquilocitose - variação no contorno eritrocitário. Achado inespecífico que ocorre em qualquer transtorno mais im- portante da eritropoiese. Também pode ser provocado por lesões causadas aos eritrócitos circulantes, como em anemias induzidas por drogas ou na anemia he- 46 molítica micro-angiopática. Hipocromia - eritrócitos corados debil- mente. É o resultado da pobreza hemo- globínica do eritrócito. Quase sempre expressa uma deficiência em ferro ou dis- túrbios em sua utilização (anemias si- deroblásticas) ou na síntese da hemo- globina (talassemias). Policromatofilia -literalmente, presen- ça de células de cores variadas; na reali- dade, presença de eritrócitos de colora- ção mais basófila, isto é, mais azulada, ao lado dos eritrócitos normalmente corados em laranja. Indica a presença de eritró- citos imaturos na circulação, que pode ser confirmada pela coloração dita su- pravital, que vai demonstrar que estas células são reticulócitos. É preciso dis- tinguir o reticulócito normal, de cor po- licromática, do reticulócito intensamen- te basófilo. O achado destas células é de- nominado por Ferrata como "policroma- tofilia azurófila" e indica a existên- cia de uma perturbação grave na eritro- poiese. Leptócitos - células extremamente fi- nas, de tal maneira que nos esfregaços aparecem com um anel de centro des- corado. São vistos principalmente em anemias hipocrômicas graves. Células em alvo- células extremamente finas, mas cujo centro apresenta um cir- culo central corado, conferindo o aspecto de alvo ou de chapéu mexicano. Ocorrem em defeitos da hemoglobina, seja em sua síntese (talassemias) ou em sua constituição (hemoglobina C). Também são encontradas nas hepatopatias graves e nos estados asplênicos, por defeitos na membrana do eritrócito. Esferócitos- células em esfera. Um nú- mero elevado é característico da esfero- citose hereditária. Número também ele- vado pode ser encontrado em várias con- dições hemolíticas, especialmente imuno- lógicas. Em pequeno número podem ser vistos até mesmo no sangue normal. Eliptócitos- normalmente 10 a 15% das células normais são ligeiramente elípti- cas. Um número elevado ocorre na elip- tocitose hereditária. Porém, células ovais que na realidade são poiquilócitos, são vistas em uma série de condições, como na hematopoiese extramedular, nas ane- mias megaloblásticas e nas anemias por deficiência de ferro. Estomatócitos - presença de uma fen- da, ao invés de um círculo, no interior da hemácia: surge numa forma rara de anemia hemolítica congênita e como achado inespecífico infreqüente em vá- rias condições anêmicas. Eritrócitos de contornos irregulares - eritrócitos em formas triangulares (es- quizócitos), eritrócitos em forma de ca- pacete, eritrócitos espiculados (equinóci- to de Bessis, "burr cell" dos autores ame- ricanos) ocorrem principalmente nas de- nominadas anemias microangiopáticas e na síndrome hemolítico-urêmico. As he- mácias em capacete seriam também ca- racterísticas da hemólise que acompa- nha a coagulação intravascular dissemi- nada. É importante salientar, com Bes- sis, que facilmente eritrócitos normais assumem a forma de equinócitos. Por- tanto, a interpretação deste achado, quando apenas em algumas células iso- ladamente, deve ser muito prudente. Acantócitos - são hemácias espicula- das, porém com um número muito menor de espículas, que se apresentam mais como projeções digitais. É característica de uma deficiência congênita de beta- lipoproteínas, mas também pode ser en- contrada nas anemias dos cirróticos. Inclusões eritrocitárias- podem ser ob- servadas dentro dos eritrócitos ponteados basófilos, corpúsculos de Howell Jolly, anéis de Cabot, corpos de Pappenheimer. Os primeiros parecem se dever à persis- tência de ribosomas aglutinados; os cor- púsculos de Howell Jolly são de origem nuclear; os anéis de Cabot têm sua ori- gem contraditória e os corpos de Pappe- nheimer são siderosomas (ribosomas contendo ferro). Estes aspectos são vis- tos em uma série de condições, sendo a principal a ausência anatômica ou fun- cional do baço. Formação de rouleaux - a formação de extensos "rouleaux" em esfregaços tecni- camente bem executados deve levantar a suspeita da existência de uma gamo- patia. Esta suspeita toma-se ainda mais forte se o fundo da preparação apresen- 47 (I) Aspectos morfológicos e quantitativos do iiangue e da medula óssea. tar uma coloração ligeiramente rosada, o que indica a existência de uma cifra im- portante de proteína plasmática, que se corou simultaneamente. Auto-aglutinação - excepcionalmente, em casos graves de anemias hemolíticas imunológicas, podem ser encontradas nos esfregaços hemácias auto-aglutinadas, sobretudo vistas quando há um titulo elevado de aglutininas de "frio" (lgM). Leucócitos - a patologia leucocitá- ria, tanto qualitativa quanto quantitati- va, será descrita simultaneamente com as afecções do sistema leucopoiético. Plaquetas - a microscopia ótica ofe- rece poucos dados com referência às pla- quetas. Num esfregaço bem executado é possível avaliar de modo aproximado o número de plaquetas existentes, servin- do para conferir a contagem efetuada. Deve-se também observar a capacidade das plaquetas de se auto-aglutinarem: a presença de plaquetas inteiramente li- vres é indicativa de uma perturbação da agregação plaquetária, como na doença de Glanzmann, por exemplo. Também deve ser observada a coloração das pla- quetas, que devem exibir uma porção central mais corada, o cromômero. Pla- quetas pálidas, quase invisíveis são ob- servadas em condições trombocitopáticas familiares. Igualmente importante é o volume plaquetário: plaquetas volumo- sas surgem em estados de solicitação excessiva, como nas hemorragias e prin- cipalmente em condições mieloprolifera- tivas, especialmente na metaplasia mie- lóide agnogênica e na trombocitemia hemorrágica. Nestas condições é freqüen- te a observação de fragmentos ou mes- mo de megacariócitos em circulaçao. Nos indivíduos esplenectomizados os aspectos patológicos plaquetários tornam-se ainda mais nítidos. Referências BERNARD, J. LEVY, UP. CLAUVEL, JP, RAIN, JD e VARET, B: Abrégé d'Hématologie. 3 ed. Masson ed. Paris 1976. BESSIS, M: Cellules du sang: normal e patho- logique. Masson ed. 1972. BRITTIN, GM, BRECHER, G. e JOHNSON, CA: Evaluation of the Coulter Counter Model "S". Amer. Jour. Path. 52: 679, 1969. Capítulo 11 Neste capítulo serão abordados, ini- cialmente, os problemas gerais concer- nentes à mielopoiese em geral e à eri- tropoiese em especial, e numa segunda parte será estudado o mecanismo de re- gulagem da eritropoiese. Na primeira parte será abordado fundamentalmente o problema das células primitivas, cuja presença em um compartimento próprio tem implicações da maior importância, tanto no que concerne .à fisiologia da medula óssea, quanto à sua patologia. A existência deste compartimento é tão essencial para explicar os problemas con- cernentes à reparação da medula em ca- sos de aplasia, como para a compreen- são das proliferações celulares anormais, especialmente as leucêmicas. A mielopoiese e a eritropoiese Neste item será abordado o problema da formação do sangue pela medula óssea de um modo geral, mas atendo-se em particular ao caso da eritropoiese, por tratar-se do modelo mais bem conhecido. Nos capítulos próprios serão desenvolvi- dos aspectos pertinentes à granulocito- poiese e à trombocitopoiese. (Fig. 2 .1) 51 A eritropoiese e seu controle fisiológico Células Células primitivas primitivas Compartimento pluripotenciais comissionadas diferenciado B B -B-B lndutor "/ Eritropoietina Figura 2. 1 - Modelo esquemático da hemato- poiese segundo Stohlman. Mega = megacarióci- to; Mielo = mielocítico; Eri = eritropoiese. Re- produzido de Stohlman, 1970. A estrutura básica do sistema eritro- poiético é constituída por quatro compar- timentos fundamentais: o de células plu- ripotentes, o de células indiferenciadas comissionadas, o de precursores eritrói- des diferenciados e o dos eritrócitos em circulação. O primeiro compartimento é comum à toda hematopoiese e, como o segundo, não tem uma caracterização morfológica própria. Os primeiros hema- tologistas, como Ferrata, supunham em bases puramente especulativas que o pri- meiro compartimento fosse constituído por células de natureza reticular, os he- mo-histioblastos. Desde os trabalhos de Maximow, porém, os pesquisadores mais mo~rnos como Yoffey, por exemplo, são propensos a acreditar que estas células tenham uma morfologia linfóide. Para Elves seriam mesmo os pequenos linfó- citos da medula óssea. Tudo isto, entre- tanto, ainda é controverso. Da mesma forma, não é possível identificar morfologicamente o segundo compartimento da mielopoiese, constituí- do por células comissionadas, isto é, cé- lulas que receberam uma função espe- cífica no sentido de se diferenciar numa linhagem sangüínea pré-determinada. Entretanto, se as bases morfológicas são muito controvertidas, há uma série de experimentos e de achados em patologia humana que provam de maneira irrefu- tável a existência destes dois comparti- mentos, como será discutido em seguida. O compartimento das células primitivas - a primeira evidência funcional de sua existência foi a demonstração que o compartimento constituído por células eritropoiéticas, morfologicamente identi- ficáveis como tais, não é capaz de auto- sustentar-se e necessita ser mantido per- manentemente por um compartimento precursor. A comprovação básicà em pa- tologia humana da existência deste com- partimento foi obtida quando Nowell des- cobriu o cromosoma Ph1 na leucerrtia mielóide crônica. Esta doença, que é por vezes considerada como uma afecção que envolve primariamente os neutrófilos, apresenta alterações plaquetárias, eosi- nofílicas e basofílicas associadas. Não é, 52 pois, uma doença de uma só linhagem celular. Isso foi possível comprovar gra- ças à demonstração da existência do defeito no cromosoma 22 (denomina- do Philadelphia Ph1) tanto nos pre- cursores neutrófilos, como nos eritro- cíticos e megacariocíticos. Ora, des- de que o defeito não é encontrado nos linfócitos, na pele ou nas células da mu- cosa bucal, a única explicação razoável para a pr.esença desta alteração cromo- somial nos neutrófilos, eosinófilos, eri- trócitos e megacariócitos é sua origem clonal, ou seja, houve mutação de uma célula isolada, a qual repopulou to- da a medula óssea com celulas marcadas pela alteração cromosomial. Também em outra doença humana, a hemoglobinúria paroxística noturna, há evidências que sugerem que os neu- trófilos, plaquetas e eritrócitos provêm de um precursor único. Na hemoglobi- núria paroxística noturna há um defeito na membrana do eritrócito. Foi possível demonstrar que este defeito também é encontrado nos neutrófilos e nas plaque- tas, mas não em outras células do orga- nismo. Então, nesta doença, como na leucemia mielóide crônica, a única ex- plicação lógica para estes achados é que o defeito começou numa única . cé- lula, com características pluripotenciais para os três sistemas hematológicos. E também que esta célula competiu vito- riosamente com as células normais da medula e repopulou a medula óssea com células anormais. Outras evidências da existência des- tas células pluripotentes foram obtidas experimentalmente, tanto utilizando o transplante de células como o método da cultura de tecidos. O estudo do trans- plante foi efetuado principalmente em camundongos, porque estes roedores ofe- recem a facilidade de possuírem um órgão hematopoiético anatomicamente bem definido e com possibilidade de ex- pansão. Este órgão é o baço, que nestas espécies é normalmente hematopoiético, ao contrário do que sucede na espécie humana. Vários modelos de experimen- tação foram efetuados nestes animais, como a simples irradiação com doses sub- Citocinética Após esta análise dos diferentes compartimentos da medula óssea é ne- cessário discutir os princípios básicos da cinética destas células, ou seja, o com- portamento destas células em relação à sua proliferação e maturação, assim co- mo a dimensão dos diferentes comparti- mentos ~elulares e o tempo em que a célula transita por eles. As células da medula óssea caracterizam-se, do ponto de vista cinético, por pertencerem ao tipo celular de proliferação constante. Isto assegura a substituição permanente dos elementos do sangue periférico que vão sendo destruídos de maneira fisiológica, ao término de sua vida útil. As ativida- des metabólicas destas célula,s prolife- rantes são devotadas basicamente a esta replicação, ao contrário das células não proliferantes, como as do sistema ner- voso, em que a atividade metabólica des- tina-se precipuamente às suas funções especializadas. Citocinética da medula óssea - o estudo da cinética da medula óssea é dividido em três grandes áreas: a eritrocinese, a granulocitocinese e a trombocitocinese. Todas estas células têm como carac- terística comum o fato de pertencerem ao tipo de células de proliferação cons- tante. Em condições normais, esta pro- liferação apresenta um ritmo estável, que permite uma substituição adequada dos elementos que vão sendo destruídos no sangue periférico por células neoforma- das. A regulagem deste sistema é efetua- da por um mecanismo do tipo realimen- tação negativa (feedback), ou seja, a pro- dução aumenta ou diminui de acordo com o aumento ou a diminuição de cé- lulas presentes no sangue periférico. Como será discutido no próximo tópico, este mecanismo é efetuado através de um agente hormonal. Em certas condi- ções fisiológicas e nas condições patoló- gicas este equilíbrio é quebrado, e a pro- liferação pode passar a um equilíbrio dito instável. Neste ponto, é da maior conveniên- cia definir claramente o significado dos termos empregados para a análise da fi- siologia medular. O termo proliferação s 55 (li) A eritropoiese e seu controle fisiológico refere-se exclusivamente ao processo de divisão celular. O termo diferenciação re- fere-se ao processo especial em que uma célula, ao dividir-se, dá origem a uma progenie que dela difere. Maturação refe- re-se ao processo da especialização celu- lar, com acumulação de produtos espe- ciais, como, por exemplo, a hemoglobina na célula eritrocitária e as imunoglobu- linas no plasmócito. Freqüentemente, a maturação acompanha-se de um refina- mento da estrutura, como por exemplo a perda do núcleo no eritrócito ou a seg- mentação nuclear no neutrófilo. O pro- cesso pode não se acompanhar de divisão nuclear, e pelo contrário, tornar a célula incapaz· de divisão ulterior. célula M ----madura---, ~ // ' ~ / ' DE;---......._ mort: celular \ ' ,...,..,. t ' / ,..----- ~/ \ __ _:~ Figura 2. 3 - o ciclo mitótico é representado à esquerda por um círculo. As alternativas para as células filhas são localizadas à direita, represen- tadas pelas possibilidades da célula amadurecer normalmente, entrar em repouso (G0) ou ocorrer morte celular. A célula em repouso pode retornar ao ciclo mitótico celular, como estâ representado por uma flecha. Ciclo celular (Figura 2 . 3). O estudo das células em cultura demonstrou que o ciclo vivo de uma célula apresenta 4 fases distintas: a fase M, período da mi- tose com duração de trinta a sessenta minutos; a fase G1, pós-mitótica ou pe- riódo pré-sintético, com duração de cerca de 10 horas; a fase S, de síntese do ADN, que necessita cerca de 9 horas e final- mente a fase G2, pós-sintética ou pré- mitótica, com duração de cerca de 4 ho- ras. O tempo de geração ou tempo do ciclo (Te) de uma célula típica da me- dula óssea em fase de proliferação é de aproximadamente 24 horas. Uma célula em repouso ou não proliferante é deno- minada como em G0. Estes conhecimen- tos são indispensáveis para a compreen- são dos métodos citocinéticos e para o uso racional da quimioterapia nas con- · dições citoproliferativas. Métodos de estudos citocinéticos - as técnicas citocinéticas podem ser divi- didas, como de resto todas as outras téc- nicas hematológicas, em 2 grupos prin- cipais: as técnicas acessíveis à investi- gação clínica habitual e as técnicas de pesquisas somente realizáveis com equi- pamentos especiais e pessoal adequada- mente treinado. Para investigação clí- nica de um paciente na rotina hemato- lógica cotidiana, os primeiros métodos são suficientes. Entretanto, para a com- preensão da fisiopatologia hematopoiéti- ca, os segundos métodos são indispensá- veis. E mesmo ell?- alguns casos clínicos selecionados, serão também necessários para o esclarecimento de uma condição hematológica mais obscura. Serão revis- tas, inicialmente, as técnicas de emprego usual. Exame da medula óssea - já foi abor- dado no capítulo precedente. No que con- ceme ao problema da cinética celular, o exame da medula óssea pode fornecer da- dos muito importantes. O primeiro re- fere-se ao grau de riqueza celular, que pode melhor ser avaliado pela biópsia do que pela simples aspiração. A existência de grande celularidade indica uma ativi- dade medular normal ou aumentada. Mas não traduz que esta atividade seja ou não eficiente. A existência de um desvio para a esquerda, com predomínio de elementos imaturos, é outro dado im- portante: indica que existe um predo- mínio de células em fase divisional sobre células que tomaram-se incapazes de di- visão. Outra técnica para avaliar a ativida- de da medula óssea é a realização dos chamados índices mitóticos: um índice mitótico elevado indicaria uma prolife- ração aumentada. Todavia, como a du- ração da mitose pode ser anormalmente prolongada (como em certos estados pa- tológicos como as anemias megaloblásti- cas), sua significação apresenta um valor muito relativo. Normalmente, o índice mitótico medular é de 1 a 2%. 56 Existem outras técnicas adequadas para avaliação da atividade medular de execução muito especializada e de apli- cação in vivo trabalhosa, como a incor-' poração da timidima tritiada (3H-TdR). Flsiologia da eritropoiese O eritron- o termo eritron é em- pregado para designar a população com- binada dos eritrócitos e de seus precur- sores, no sangue, na medula óssea e em sítios intravasculares. O termo enfátiza a unidade funcional dos eritrócitos e de seus precursores, embora os mesmos en- contrem-se dispersos no organismo, sob o ponto de vista anatômico. Processo de maturação eritrocitário - continuamente o compartimento de células tronco da medula óssea dá ori- gem a precursores da eritropoiese. Estes sofrem 4 divisões em cerca de 4 dias, du- rante os quais a maturação nuclear e ci- toplasmática é processada. Cada divisão dá lugar a uma célula de menor dimen- são, o que se deve principalmente à per- da de volume do núcleo. Estas divisões são denominadas "maturacionais". O citoplasma do pró-eritroblasto é muito rico em poliribosomas e apresen- ta uma síntese protéica muito ativa. Contém aparelho de Golgi e mitocôn- drias, corando-se pelos métodos pa- nóticos de modo intensamente basófilo, como já foi dito. Com a maturação, o conteúdo hemoglobínico do citoplasma aumenta, processando-se uma queda do conteúdo de ribosomas e do respectivo ácido ribonucléico. A coloração panótica evolve do azul intenso para a coloração lavanda do eritroblasto policromático e finalmente atinge a cor laranja do eri- troblasto ortocromático, plenamente he- moglobinizado. A coloração com ferrocia- neto, de Perls, demonstra grânulos de ferro nos eritroblastos menos maturas, que vão desaparecendo à medida que se processa a síntese da hemoglobina, com o seu gradual aproveitamento. Estes agregados de ferro, são denominados, em microscopia eletrônica, de siderosomas. No que concerne ao núcleo, pode-se apre- ciar rios eritroblastos imaturos a presen- ça de uma rede cromatínica muito deli- cada, com nucléolo, caracterizando o proeritroblasto. A medida que a matu- ração prossegue a cromatina nuclear torna-se compacta, num processo que se denomina de picnose. Esta é mais acen- tuada após a quarta divisão, ficando a cromatina nuclear como que comprimi- da. Nesta ocasião há ejeção do núcleo da célula, pelo processo conhecido como cariorexis. A célula é então denominada reticulócito. Como contém ainda resíduos de poliribosomas e de monoribosomas, ainda é capaz de sintetizar a globina, assim como, pela presença residual de mitocondrias, sintetiza o heme. Na colo- ração pelos métodos panóticos o reti- culócito apresenta-se mais volumoso que os demais eritrócitos e de coloração mais basófila. O seu aumento numérico nos esfregaços confere a estes o aspecto de- nominado policromatofilia. Quando co- rados por métodos supravitais, como o que utiliza o azul brilhante cresil, o re- ticulócito revela em seu interior uma re- de, resultante de artefatos provenientes da desnaturação das organelas citoplas- máticas. Do aspecto reticular desta rede deriva o nome desta célula (ver capítulo I). Os reticulócitos têm uma vida média de 24 a 48 horas, após o que tornam-se eritrócitos adultos. Neste prazo há desa- parição das mitocôndrias e dos riboso- mas, motivo pelo qual o eritrócito ma- turo perde a capacidade de sintetizar proteínas e de consumir oxigênio, tor- nando-se uma célula anucleada, anaeró- bia, altamente especializada. A maioria dos eritrócitos chegam à circulação no estágio de reticulócitos. Sua liberação da medula não é perfeitamente conhecida, parecendo prender-se a um processo de maior plasticidade que surge com a ma- turação e que permite a passagem des- tas células flexíveis através de efrações nas paredes dos sinusóides medulares. O número de reticulócitos no sangue é um excelente índice clínico de atividade eri- tropoiética: cerca de 1% da massa eri- trocitária é enviada diariamente à cir- culação pela medula óssea em condições normais. Nem todas as células provenientes das divisões eritropoiéticas são viáveis: 57 (Il) A eritropoiese e seu controle fisiológico cerca de 10% não sobrevivem, num pro- cesso que os autores franceses denomi- nam de "aborto" intramedular. Esta por- centagem de células perdidas no processo da eritropoiese é denominada "eritro- poiese ineficaz". A atividade total da me- dula óssea eritropoiética denomina-se "eritropoiese global", e a subtração desta da eritropoiese ineficaz constitui a cha- mada "eritropoiese eficaz", ou seja, a eri- tropoiese cujo produto final atinge de fato a circulação, constituída por hemá- cias bem formadas. Em várias condições patológicas, como a talassemia e a ane- mia perniciosa, a maior parte da ativi- dade medular é perdida, sendo pois "ine- ficaz". Controle da eritropoiese - o ritmo da eritropoiese é regulado pelo transporte de oxigênio aos tecidos, o qual depende tanto da concentração de oxihemoglobi- na como do débito cardíaco. Quando o transporte do oxigênio diminui, automa- ticamente a eritropoiese é ativada. A exis- tência deste mecanismo de controle foi postulada por Paul Bert, em 1878, quan- do verificou que a sobrevivência dos in- divíduos naturais dos Andes dependia de sua capacidade de produzir uma maior quantidade de eritrócitos. Trabalhos pos- teriores de Barcroft demonstraram que a diminuição do p02 tecidual estimula a eritropoiese. Como a anemia diminui o p02 tecidual, esta descoberta permitiu in- terpretar de maneira correta o mecanis- mo do aumento compensatório da eri- tropoiese nas anemias e como se pro- cessa o balanço homeostático entre a produção e a destruição eritrocitária. A hipótese da existência de um agen- te humoral, cujo teor dependesse do ní- vel do p02 tecidual, foi antevista por Carnot e DeFlandre no início deste sê- culo. Em 1953, Erslev conseguiu demons- trar experimentalmente sua existência. Este fator tem sido denominado desde então como "fator estimulador da eri- tropoiese" ou "eritropoietina". Os estu- dos iniciais apontavam o rim como a fon- te exclusiva de sua produção. Entretan- to, a demonstração de sua existência em indivíduos anéfricos, fato este confirma- Capítulo m Como foi dito no início deste com- pêndio, todo o sistema eritropoiético des- tina-se a criar um veículo altamente es- pecializado para o transporte e a prote- ção da hemoglobina. Ou seja, prover um pigmento respiratório capaz de receber, transportar e liberar oxigênio ao nível dos tecidos, encerrado dentro de uma estrutura, a hemácia, que tem a capaci- dade de protegê-lo, mantendo-o sempre em condições funcionais ótimas. Portan- to, o glóbulo vermelho tem uma única e exclusiva função: manter o estado fun- cional da hemoglobina, pigmento respi- ratório criado especialmente para o transporte de oxigênio e de uma pequena fra:ção de gás carbônico. A deficiência numérica de glóbulos vermelhos vai determinar uma deficiên- cia de oxigênio ao nível dos tecidos, em- bora vários mecanismos compensadores (cárdio-circulatório, 2-3DGP) procurem amenizar as conseqüências desta defi- ciência, como será discutido no estudo da hemoglobina. A superfície dos glóbulos vermelhos dos mamíferos superiores, em sua imensa maioria constituída por dis- cos bicôncavos anucleados, perfaz milha- 61 Fisiologia do eritrócito A hemoglobina As porfirias eritropoiéticas res de ll).etros quadrados, permitindo uma difusão rápida do oxigênio, um dos fatores primordiais para o metabolismo extremamente ativo destes seres. Além da forma extremamente adequada, a plasticidade do glóbulo sangüíneo nor- mal favorece de modo extraordinário sua passagem rápida pela microcirculação: toda modificação de forma ou de plasti- cidade do eritrócito determina uma difi-. culdade circulatória e contribui para a destruição precoce das hemácias. Metabolismo do eritrócito Para realizar suas funções e manter sua existência normal, o eritrócito deve constantemente combater dois perigos principais: 1) a oxidação de seus consti- tuintes, especialmente o ferro e a globi- na, o que consegue por meio de uma sé- rie de dispositivos redutores; 2) o risco da hiperhidratação. Este é combatido com um mecanismo próprio, a "bomba de sódio", que permite ao glóbulo lançar ao exterior o íon Na+. A energia ne- cessária a estas funções provêm inteira- mente da degradação da glicose. ATP'\ ADP~ 62 NADPH~ NADP-H+ Glicose Glicose 6-P04 ! 2 ~ 6- Fosfogl1conato ATP) ADP Frutose 6- P04 ~ 3 Frutose 1,6- P04 ::_ w.,~,o~ )~ ___,.. R1bose6-P04 !) ~ 4 2NAD 2NAD;) Gliceraldeido 3- P04 ! 5 1.3-Di fosfoglicerato ~ 6 Via principal da glicólise 2ADP) 2ATP 3- Fosfoglicerato ~ 7 2,3- Difosfoglicerato 2ADP) 2ATP 2NADH) 2NAD ! 8 2- Fosfopiruvato ~ 9 Piruvato l10 Lactato Figura 3.1 - Vias de metabolização da glicose no eritrócito e alguns dos enzimas envolvidos nestas reações. Os enzimas estão assinalados pelos seg1,1intes números: 1 - hexoQuinase: 2 - fosfo-glicose-iso- merase; 3 - fosfo-frutoquinase; 4 - aldolase: 5 - fosfoglicero-aldeido des-hidrogenase: 6 - quinase ácida fosfoglicérica; · 7 - fosfo-glicero-mutase: 8 - enolase; 9- piruvato-quinase; 10- des-hidrogenase fática; 11 - glicose 6-fosfato-des-hidrogenase. Glicólise intra-eritrocitária - a glicose, transformada pela hexoquinase em glicose-6-fosfato, é catabolizada por duas vias: a via principal, de Embden- Meyerhof, anaeróbia, via pela qual é me- tabolizada cerca de 90% da glicose pe- los eri.trócitos e uma acessoria, responsá- vel pela metabolização nos restantes 10%, o "shunt" das pentoses (figura 3-1). A via principal permite a degrada- ção da glicose (C 6), em duas trioses fos- fatos (C 3). Segue-se uma segunda série de reações produtoras de energia, que termina com a formação de ácido pirú- vico, eliminado sob a forma de ácido lá- tico. O eritrócito não dispõe do ciclo de Krebs para prosseguir a catabolização da glicose. A segunda parte do ciclo per- mite o ganho de duas moléculas de ATP a partir do ADP e de duas moléculas de NADH. Ao longo desta cadeia in- tervém uma bateria de enzimas que podem estar ausentes em uma série de condições patológicas, determinando anemias hemolíticas por deficiências en- zimáticas eritrocitárias, que serão des- critas nos capítulos correspondentes. O "shunt" monofosfato-hexose, também denominado da fosfatopentose., é um "Bypass" aeróbio na via de Embden- Meyerhof. Este desvio é importante por- que a glicose, por esta via, gera fosfato nicotinamida-adenina-dinucleotideo re- duzido (NADPH), que é indispensável para a sobrevivência do glóbulo sangüí- neo. ATP - mantem em funcionamento a "bomba de sódio": ao nível da membra- na celular existe um enzima, a ATPase que realiza a importante função de libe- rar a energia contida no ATP, a qual é utilizada para a eliminação do sódio. A energia do ATP também é aproveitada para a manutenção dos lipídeos da mem- brana eritrocitária. O déficit em ATP traduz-se por defeito da membrana glo- bular e hiperhidratação com formação de esferócitos e destruição precoce do eritrócito. NADH- O NADH (reduzido) é o coenzi- ma da principal metahemoglobina,-redu- tase que assegura a redução da metahe- moglobina (que é o pigmento que teve seu ferro transformado em férrico e as- sim inutilizado para as funções respi- ratórias) novamente para hemoglobina. NADPH- o fosfato nicotimanida-adeno- sina-dinucleotideo reduzido, obtido como A síntese das porfirinas é iniciada nas mitocôndrias do eritroblasto, com a formação do ácido deltamino-levulínico (ALA) e prossegue no citoplasma com a conjugação de duas moléculas de ALA, formando o porfobilinogêneo (PBG). Quatro moléculas de PBG são converti- das em uroporfirinogêneo e coproporfiri- nogêneo. Estes produtos retomam às mi- tocôndrias e processa-se então a forma- ção da protoporfirina e a incorporação do ferro para a formação do heme (Figura 3.3). Na etapa inicial da formação do ácido delta-amino-levulínico é essencial a catálise pela ALA-sintetase, cujo fator é o fosfato de piridoxal. Em resumo: GLICINA T· ÁCIDO SUCCINICO ALA-s~tetase > Fosfato de piridoxal ÁCIDO DELTA-AMINO-LEVULíNICO (ALA) + PORFOBILINOGENEO + UROPORFIRINOGENEO -+UROPORFIRINA t (forma de eli-minação) COPROPORFIRINOGENEO-+CORPROPORFIRINA ~ PROPORFIRINOGENEO + PROTORFIRINA 111 + Fe++ t HEME (forma de eli- minação) GLOBIN AS - as cadeias polipeptídicas são produzidas em poliribosomas cito- plasmáticos específicos nos eritroblastos, conforme o esquema geral de síntese das proteínas. No homem, como nos demais mamíferos, as globinas são denominadas, conforme o número e a seqüência de seus peptídeos, em globinas alfa, beta, gama e delta. O peso das moléculas de globi- nas situa-se em torno de 67000 e suas ca- deias formam um elipsóide com a dimen- são de 64 x 55 x 50 A. Na fase inicial da síntese hemoglobínica pelo embrião é en- contrada uma globina especial, denomi- nada épsilon. A cadeia alfa compreende 141 amino-ácidos e a cadeia beta 146. O 65 (111) Fisiologia do eritrócito A hemoglobina As porfírias eritropoéticas heme é ligado a uma histidina dita pro- ximal e fica em contraposição a uma ou- tra molécula de histidina, denominada distál. Esta configuração . espacial do heme é crítica: qualquer modificação em sua estrutura determina um desequilí- brio funcional que é responsável pelo aparecimento das denominadas hemoglo- binas instáveis. (Figura 3 .4) Esta dispo- sição estrutural constitui a denominada "bolsa da hemoglobina", que é fixada por duas cadeias de ácido propiônico. A hemoglobina é constituída por um arranjo de quatro cadeias (Figura 3.5), ao contrário do pigmento muscular, por exemplo, que só encerra duas cadeias globínicas. Das quatro cadeias da hemo- globina normal, a cadeia· alfa representa obrigatoriamente a metade. As outras duas podem ser beta, delta ou gama. No adulto há predomínio absoluto da hemo- globina com duas cadeias alfa e duas cadeias beta, dita alfa2beta2 e denomi- nada hemoglobina A. Também existe uma pequena porcentagem de hemoglo- bina alfa2delta2, denominada hemoglobi- na A 2 • No feto encontra-se uma hemo- globina com dissociação gasosa adequa- da às trocas próprias à vida intra-uteri- na, a hem()globina alfa2gama2 denomi- nada hemoglobina F, ou hemoglobina fe- tal. Persiste em cifras decrescentes após o nascimento e é apenas encontrada co- mo traços no adolescente e na vida adul- ta. Caracteriza-se, como foi descrita por Korber há mais de um século, por ser re- sistente à desnaturação com a adição de álcalis, teste que é utilizado corrente- mente até hoje. Assim, as hemoglobinas são constituídas pelos seguintes tetrâ- meros: Hemoglobina A = alfa 2 beta 2 Hemoglobina A 2 = alfa 2 delta 2 Hemoglobina F = alfa 2 gama 2 A proporção entre estas diferentes hemoglobinas varia conforme os períodos etários. Estas variações estão representa- das no gráfico da Figura 3.6, tomada de Lehman. Estas estruturas quaternárias assumem uma configuração espacial de um tetra-hedro, no qual as cadeias ocu- pam os cantos, sendo mantidas em união por pontes fracas. Esta disposição espa- cial está representada na Figura 3. 6A. 66 cadeia a A B c E G H cadeia {3 A B c D E F G H 125 Figura 3.4 - Seqüência de aminoácidos das cadeias. A cadeia a contém 141 aminoácidos, com Porções helicoidais críticas, representadas na figura. O heme encontra-se ligado à histidina distai e polarizado pela histidina proximal. A cadeia S contém 146 aminoácidos e apresenta uma disposição espacial semelhante. Se- gundo Lehmann e Huntsman: Man's Hemoglobin. North Holland ed. Amsterdam, 1974. 67 (III) Fisiologia do eritrócito A hemoglobina As porfírias eritropoéticas -a~s~- I a:·:·: ...... / :=J I "'([,, r:aw"f -a 1 S 1 - Figura 3.5 - O tetrâmero da hemoglobina, composto de dois dímeros, sendo o superior denpminado at {31 e o inferior a2 {3 2• As cadeias alfa e beta de cada di mero são idênticas. (Gravura de Lehmarin, Man's Hemoglobin, North. Holland, Amsterdam, 1974, pg. 70). "' 100 1111111111111 (]) ~"E 'O)ll cadeia Y E~ .,o. O> o 50 ~,la:l c c w ~ ~ "' 8.~ ·a; "' oJ.JI (.) 3 6 desenvolvimento intra-uterino o "E (]) E 'õ "' "' c /11111 11 cadeia f3!=== 3 6 desenvolvimento póst-natal cadeia o 9 mês Figura 3.6 - A mudança observada na produção das vanas cadeias de globinas "não-alfa" durante a fase embrionária e fetal, e após o nascimento (seg. Lehmann, op. cit.). Figura 3.6A - Posição espacial das quatro cadeias da hemoglobina A. (Reproduzido de Raw, 1: Anemia: From molecule to Medicine. Little Brown & Co. Boston, 1975). 70 OXIHEMOGLOBINA DE-OXIHEMOGLOBINA Figura 3.9 - Modificações na molécula da hemoglobina durante a oxigenação e de-oxigenação. duz-se por ~um aumento do P50 e um des- vio da curva de dissociação para a direi- ta. Em condições normais, as trocas de oxigênio "in vivo" fazem-se em escala muito pequena: 95% de saturação do sangue arterial, com uma tensão arterial média de 95 mm Hg; 70% de saturação no sangue venoso, com uma tensão média de 40 mm Hg de 0 2• Esta extração par- cial do oxigênio, que corresponde a 1/4 da concentração inicial, mantém uma EXTRAÇÃO PARCIAL de 02 EXTRAÇÃO COMPLETA de 0 2 P0 2 100 mm pressão de difusão através dos capilares adequada, fornecendo a todas as células, tanto na boca arterial do capilar, quanto no seu término venoso, um suprimento conveniente de 0 2 , Na anemia, a extra- ção da mesma quantidade de oxigênio poderia levar a uma dessa turação da he- moglobina tão acentuada que a concen- tração de 0 2 no término venoso do capi- lar seria tão baixa que determinaria le- sões celulares hipóxicas (Figura 3 .10). veia P02 O mm Figura 3.10 - Modelo hipotético da oxigenação dos tecidos em torno da microvasculatura. O cone su- perior representa as condições normais, quando hã uma liberação apenas parcial do oxigênio da hemo- giQbina, de tal maneira que a distribuição é satisfatória em toda a extensão do vaso. O cone inferior repre- senta o caso de de-oxigenação total da hemoglobina, durante seu trânsito pela microvasculatura: a queda final determina hipóxia nos tecidos vizinhos. Seg. Erslev, op. cit., 1975. Para evitar estes graves inconvenien- tes, um certo número de mecanismos são postos em funcionamento, como o ajustamento vascular do fornecimento de sangue. Porém, o mais importante destes fatores é o desvio da afinidade da curva de dissociação da hemoglobina pa- ra a direita, que, diminuindo a afinidade da mesma pelo oxigênio, permite uma li- beração de maiores quantidades de oxi- gênio sem uma diminuição de sua pres- são. Isto deve-se em parte à modificação do pH pela hipóxia anêmica, que deter- mina maior concentração local de ácido lático (efeito Bohr). Mas o principal fa- tor desta modificação da curva de disso- ciação é o aumento da produção do 2,3-difosfoglicerato, que penetrando no eritrócito vai determinar a modificação alostérica da hemoglobina, já referida. O mecanismo desta superprodução de 2,3 DGP ainda é desconhecido. Mas sua pre- sença é o fator fundamental na estabili- zação da molécula da hemoglobina num estado de baixa afinidade pelo oxigênio que facilita a troca com os tecidos em condições de anemia. Esta modificação de afinidade pelo oxigênio tem um papel primordial na redução do gradiente de pressão arteriovenoso e com isto reduz o perigo de hipóxia celular. Outra função da hemoglobina é o transporte do gás carbônico (C02 ) dos tecidos aos pulmões. Apenas uma parte, de aproximadamente 40% do co2 é transportada desta maneira. A hemoglo- bina não fixa o gás carbônico sobre o ferro, como o oxigênio, mas sobre liga- mentos aminados laterais da globina, constituindo a carb-hemoglobina ou car- baminohemoglobina. VARIANTES NORMAIS DA HEMOGLO- BINA - já foi referido que existem duas variantes no adulto (Hemoglobina A, alfa2beta2 e Hemoglobina A2, alfa2delta2), uma hemoglobina fetal (alfa2gama2) e uma hemoglobina embrionária (Go- wers). AiiJ.da existe uma forma de- nominada A3 que constitui uma forma de envelhecimento da hemoglobina A, en- contrada apenas como traços no sangue dos adultos. 71 (III) Fisiologia do eritrócito A hemoglobina As porfirias eritropoéticas FORMAS DE DESNATURAÇÃO DA HE- MOGLOBINA NORMAL - como já foi dito, as hemoglobinas normais são cons- tantemente expostas à oxidação, espe- cialmente ao nível do heme. A transfor- mação do ferro ferroso (Fe++) em ferro férrico (Fe+++) determina uma forma de desnaturação da hemoglobina, a me- tahemoglobina. Em condições normais, 1% da hemoglobina é encontrada sob esta forma, mas vários enzimas, como já foi exposto, asseguram a sua retransfor- mação permanente em hemoglobina fun- cionante. Estes enzimas são as mete-he- moglobino-redutases ou diaforases, cuja forma principal tem por coenzima o NADH (reduzido). A diaforese, cujo co- enzima é o NADPH, tem o seu papel res- trito a condições patológicas. A presença no sangue circulante de cifras patológicas de meta-hemoglobina determina uma coloração especial aos tegumentos, de aspecto cianótico, deno- minada meta-hemoglobinemia. Há ne- cessidade de uma cifra mínima de 150 mg de meta-hemoglobina por 100 ml de sangue para que surja esta coloração. Diante de um caso incomum de cianose deve ser lembrada a hipótese de meta- hemoglobinemia. As formas mais fre- qüentes são adquiridas: intoxicações de- vidas a agentes oxidantes como os clara- tos, as anilinas, os nitratos e as sulfami- das. Alguns casos raros de meta-hemo- globinemia familiares já têm sido descri- tos devidos à deficiência das diaforases, seja principais ou acessórias. Também nas hemoglobinas anormais ditas "M" pode surgir meta-hemoglobinemia, como será discutido no capítulo corresponden- te. Carboxihemoglobina - não é encontra- da normalmente no sangue, mas somen- te após a exposição ao monóxido de car- bono. Este gás, mais ávido pelo heme que o oxigênio, desloca-o da molécula da hemoglobina, dando origem a um com- posto irreversível e inerte sob o ponto de vista respiratório. Sua presença é vista com mais freqüência nos casos de in- toxicação aguda por gás doméstico. A carboxihemoglobina apresenta duas faixas de absorção espectral em 535 e 572 e apresenta uma cor cereja, que confere aos intoxicados com este gás uma cor rosada característica. Sulfahemoglobina - é um composto de hemoglobina cuja exata composição ain- da é controvertida. É observada em indi- víduos que ingeriram drogas oxidativas. Tanto a meta-hemoglobina quanto a sul- fa-hemoglobina podem estar presentes no eritrócito. Hematina - a hematina é formada quando a fração globina da hemoglobi- na é removida e o heme oxidado. Quimi- camente é o ferri-heme. Não é encontra- da habitualmente no organismo, a não ser no sítio de antigos hematomas. ·Ha- bitualmente, é encontrada nas fezes após hemorragias digestivas. Meta..:albumina - não é encontrada nor- malmente no sangue. Porém, após hemó- lise intravascular súbita, como por exem- plo nas transfusões incompatíveis, uma parte da hemoglobina presente no plas- ma é degradada e a porção heme une-se à albumina do plasma, formando. a me- ta-albumina. Pode ser demonstrado pela adição de sulfito de amôneo (teste de Schumm). A hemólise O eritrócito tem uma sobrevida mé- dia de 120 dias e morre por envelheci- mento. Esta sobrevida dos eritrócitos, avaliada pelos métodos clássicos, como o de Ashby, foi confirmada integralmente por métodos como o da incorporação da Ql c <11 ::; ~ o Q) u <11 u 50 ~~ iií o 'õ <11 a: 10 72 glicina marcada pelo nitrogêneo 15N ou pelo carbono 14C. A glicina injetada é incorporada aos eritroblastos, e uma po- pulação de hemácias radioativas ganha a circulação. O nível de radioatividade do sangue atinge um "plateau" que se man- tém constante durante 90 dias e depois decresce lentamente e desaparece em tor- no dos 40 dias (ver Fig. 3.11). Este tipo de investigação confirma a sobrevida real dos eritrócitos, porém não é utilizada em prática corrente. Com esta finalidade é habitualmente utilizada a marcagem com 51 Cr. Este método será exposto no capítulo referente à eritrocinese. A medida que a hemácia se toma mais velha, um certo número de enzimas glicolíticos diminui de atividade, a mem- brana toma-se comprometida, a concen- tração de hemoglobina celular aumenta e a plasticidade celular diminui. No mo- mento em que estas modificações atin- gem um ponto crítico, a célula não é mais capaz de atravessar a micro-vascu- latura e é então fagocitada pelo tecido retículo-histiocitário (Figura 3 .12). Embora todas as células do sistema retículo-histiocitário participem da des- truição dos eritrócitos senís, as células do baço têm uma situação anatômica espe- cial e são as mais sensíveis para detec- tar as menores alterações do eritrócito. O sangue entra na malha reticular da polpa vermelha do baço através dos ra- mos arteriais terminais. O fluxo sangüí- neo toma-se lento, e o volume do plasma 90 140 dias Figura 3.11. - Sobrevida eritrocftária verdadeira, quando uma geração de erltrócitos é marcada pela glici- na 15N, que se incorpora aos eritroblastos. Segundo J. Bernard et allii: Abregée de Hématologie. 3e. édi- tion, Masson, 1976. até a cifra de 5 gm por dia a hemoglo- bina pode ser processada pelo sistema tu- bular e convertida em hemosiderina. Acima deste nível surge na urina hemo- globina livre, logo convertida em meta- hemoglobina. Numa fase posterior, a descamação do epitélio tubular libera na urina grânulos de hemosiderina. (Fig. 3 .13). Uma parte da hemoglobina nos ca- sos de hemólise intravascular, que não é captada pela haptoglobina, liga-se a uma outra proteína com capacidade de trans- portá-la, a hemopexina. Este complexo também é removido da circulação pelo hepatócito, onde é metabolisado. Um ex- cesso de grupos heme, não captados pela hemopexina, combina com a albumina, formando a metalbumina. A capacidade normal de captação da haptoglobina é de 50 a 200 mg% e a da hemopexina de 50 a 100 mg%. A de- pleção combinada da haptoglobina e da hemopexina é característica de condi- ções hemolíticas crônicas importantes assim como das enfecmidades com um grau elevado de eritropoiese ineficiente, com hemólise intramedular. Referências bibliográficas - Bellingham, AJ: The red cell in adapta- tion to anaemic hypoxia. Clinics in Hae- matology 3: 577, 1974. - Bunn, HF: Structure and function of he- moglobin and its variants. In: Hematology, ed. por WS Beck (Harvard Pathophysio- logy Series Vol. 1l The MIT Press. Cam- bridge, Mass. 1973. Pg. 63. - Clegg, JB: Haemoglobin Synthesis. Clinics in Haematology 3: 225, 1974. - Harris, JW e Kellermeyer, RW: The red cell. (Rev. Ed.). Harvard University Press. Cambridge. Massachusetts, 1970. - Hillman, RS e Finch, CA: Erythropoiesis: Normal and abnormal. Seminars in Hema- tology 4: 327, 1967. - Huenhs, ER: Controle of red cell oxygen affinity by 2,3-DGP in disease. In: Ad- vanced Haematology. Editado por R.G. Huntsman e GC Jenkins. Butterworths. London, 1974. Pg. 38. - Lehmann, H e Huntsman: Man's hemoglo- bins. (Rev. ed.). North Holland Pub. Co. Amsterdam. 1974. :..__ Raw, I: Anemia: From molecule to med ici- ne, Little Brown & Co. Boston, 1975. 75 (III) Fisiologia do eritrócito A hemoglobina As porfírias eritropoéticas - Robinson, SH: Heme metabolism and the porphyrias. In: Hematology, ed. por Ws Beck (Harvard Pathophysiology Series vol. 1) The MIT Press. Cambridge, Mass. 1973. Pg. 51. - Seminars in Hematology: Dynamics of He- matopoiesis: Vol. 4 N<? 4 1967. - Weed, RI, Jaffé, ER e Miescher, PA: The red cell membrane.. Grune & Stratton. New York, 1971. - Weinstein, IM e Beutler: Mechanisms of anemia. McGraw-Hill Book Co. New York, 1962. As porfirias eritropoiéticas A biosíntese do heme é a mesma, tanto o produto final seja a hemoglobi- na, a mioglobina, a catalase ou o citocro- mo, entre outros pigmentos. O metabolis- mo de síntese das porfirinas, que vão constituir parte do núcleo prostético des- tes pigmentos tem lugar no eritroblasto e no fígado. Esta biosíntese pode apresen- tar numerosas alterações patológicas. Destas, têm particular interesse para o hematologista a porfiria eritropoiética congênita e a protoporfiria eritropoiética, também denominada protoporfiria eri- trohepática. PORFIRIA ERITROPOIÉTICA - es- ta é uma "avis raríssima", no dizer de Waldenstrõm, tendo sido descritos até o momento cerca de 60 casos. Caracteriza- se pela excessiva formação e acumulação de porfirinas na linhagem eritroblástica medular e traduz-se clinicamente por grave fotossensibilidade e pela excreção urinária de quantidades anormais de porfirinas. Geralmente, acompanha-se de anemia hemolítica com hiperplasia eri- tropoiética do tipo ineficaz. Clinicamen- te caracteriza-se pelas lesões fotodesen- cadeadas mutUantes, vistas sobretudo em áreas expostas à luz, impregnação porfí- rica dos dentes, que por vezes confere a estes coloração rubra ( eritrondontia) e sempre fluorescência rosada quando vis- tos sob luz ultravioleta. O diagnóstico é efetuado pela de- monstração, na microscopia de fluore3- cência, do acúmulo de porfirinas dentro ou na membrana do núcleo dos normo- blastos (Watson). Um teste adicional, também útil, foi a demonstração da exis- tência de inclusões nucleares coradas pe- la benzidina (Schimid e cols:). A urina contém grandes quantidades de uropor- firina I e uma menor quantidade de co- proporfirina I. A quantidade destas subs- tâncias excretadas guarda uma nítida re- lação com o grau de eritropoiese ineficaz existente (Harris e Kellermeyer). Alguns casos têm sido esplenectomi- zados, com melhoria parcial do quadro anêmico hemolítico e da síndrome de fo- tossensibilidade (Aldrich e cols.). PROTOPORFIRIA ERITROPOIÉTICA - ao contrário da entidade anterior, cuja transmissão genética é recessiva, esta apresenta um caráter dominante. Foi descrita em 1961 por Magnus e colabo- radores e caracteriza-se .por "urticária solar" devida à protoporfirinemia. Um número considerável de pacientes têm sido descritos desde então e tudo indica tratar-se da forma mais comum de porfi· ria. As manifestações cardinais da perfi- ria eritropoiética estão ausentes, como o aumento de excreção de porfirinas na uri- na, hiper-pigmentação cutânea ou anor- malidades dentárias. As manifestàções clínicas são associadas principalmente a fenômenos cutâneos relacionados com a exposição ao sol. Durante esta, ou no máximo uma hora após, o paciente sente desconforto, prurido ou sensação de queimaduras ou "agulhadas". Estas podem ser as únicas manifestações clíni- cas da entidade e o quadro cutâneo pode desaparecer após algumas horas ou per- sistir por vários dias. Muitos pacientes desenvolvem eritema ou edema cutâ- neos, precoces ou tardios, que podem per- durar por várias semanas. Nas crianças podem ser vistas lesões purpúricas ou bo- lhas hemorrágicas. Nas mãos pode surgir dermatite do tipo eczematoso crônico. De um modo geral, estas manifestações são muito variáveis de um doente para outro é sofrem também flutuações num mesmo indivíduo. Na maioria dos casos, os exames he- matológicos de rotina dão resultados ne- gativos. Em raros casos tem sido possí- vel demonstrar a presença de anemia hemolítica (Porter). O exame de urina e os testes hepáticos são normais. Há po- 76 rém uma alta incidência de litíase vesi- cular, e foi demonstrado nos cálculos uma alta concentração de protoporfiri- nas (Cripps e Scheuer). A característica fundamental da en- tidade é o achado de concentrações plas- máticas de até 30 vezes o normal de pro- toporfirina (variedade isomérica III). A excreção urinária de porfirinas é normal. O exame com fluorescência da medula óssea revela uma concentração citoplas- mática aumentada de porfirinas nos eri- troblastos. A pa togenia destes casos parece ser uma superprodução hepática e eritro- poiética de protoporfirinas (Scholnick e cols.). As outras formas de porfirias hepá- ticas, têm manifestações fundamental- mente não hematológicas e sua descri- ção não cabe num texto da especialidade. Apenas uma referência deve ser feita a uma forma adquirida, dependente da in- toxicação pelo chumbo. Nos pacientes in- toxicados por este metal há evidência de profundos transtornos da biosíntese do heme: uma quantidade anormal de pre- cursores do heme e compostos não en- contrados na síntese biológica normal do heme, são excretados na uriná e presen- tes nos eritrócitos em circulação. Clinica- mente, a condição caracteriza-se por duas manifestações principais: 19) formas de encefalopatias agudas; 29) formas doloro~ sas abdominais. Os achados hematológi- cos importantes são anêmicos (Griggs), geralmente discretos no adulto e graves na infância. Quase sempre há um au- mento de reticulócitos e a morfologia é do tipo normocrômico e normocítico. O aspecto fundamental é a presença de uma marcada policromatofilia (azurófi- la?) e de um número muito elevado de hemácias com ponteados basófilos. O me- canismo básico da anemia é hemolítico e diseritropoiético. O diagnóstico é efetua- do pela demonstração de uma concen- tração excessiva de chumbo no sangue e uma excessiva eliminação urinária. Esta pode ser provocada, para fins diag- nósticos, com a administração de EDTA (Harris e Kellermyer). Referências bibliográficas - Aldrich, RA, Labbé, RF e Talman, ED: Re- view of porhyrin metabolism with special reference to childhood. Am. J. Med. Scien- ces 230: 675, 1955. - Cripps, DJ e Scheuer, PJ: Hepatobiliary changes in erythropoietic protoporphyria. Arch. Path. 80: 500, 1965. - Griggs .RC: Lead poisoning: Hematologic aspects. 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Para uma massa perifé· rica de 2.400 g e uma vida média de 120 dias, 20 g de eritrócitos são. destruídas por dia (2400 -;- 120), havendo compensação por uma produção igual. multaneamente a co-participação de fo- cos ectópicos eritropoiéticos. No estudo da medula óssea, é essencial proceder à feitura da relação leuco-eritroblástica, por comparação à granulocitopoiese. Es- ta determinação, para ter valor, pressu- põe que a série branca se encontre nor- mal. Ao lado desta avaliação morfológica é essencial, para avaliar a eritropoiese total, proceder-se à determinação da ta- xa de renovação do ferro plasmático. A entrada de eritrócitos viáveis no compartimento sangüíneo circulante constitui a denominada eritropoiese efi- caz e pode ser calculada tanto a partir da contagem de reticulócitos, como pelos percentuais de utilização do 59Fe para a síntese efetiva da hemoglobina. O nú- mero de reticulócitos só pode ser consi- derado como um espelho fiel da forma- ção efetiva de sangue se: 1) todas as cé- lulas ao ingressarem na circulação o fi- zerem como reticulócitos; 2) se os tem- pos de maturação dos reticulócitos forem constantes. Já foi· demonstrado, porém, que, em diversos tipos de anemia, o tem- po necessário para o desaparecimento da substância granulofilamentosa (ou seja, o tempo de amadurecimento no reticuló- cito) é bem maior do que o normal. Ge- ralmente, nos indivíduos saudáveis, há 100% de eficácia na produção medular, traduzindo-se a eritropoiese total :ROr he- mácias íntegras circulantes. Há situa- ções, porém, como nas talassemias, nas anemias hipoplásticas refratárias, nas eritroleucemias e na anemia perniciosa, por exemplo, em que se detectam graus maiores ou menores de ineficácia da pro- dução. hemática. Disto resulta que, ape- sar de uma eritropoiese total elevada, há apenas uma liberação pequena de eritró- citos. Nestes casos, a diferença entre a eritropoiese total e a eficaz constitui a eritropoiese ineficaz, cuja conceituação foi uma das mais signüicativas contri- buições da me.todologia isotópica. Para Finch, a poiquilocitose significaria, de alguma forma, uma tradução morfológi- ca da eritropoiese ineficaz. Destruição eritrocitária: um índice con- veniente da destruição total das células vermelhas, incluindo os precursores me- dulares, é a excreção fecal do urobilino- gênio. Entretanto, pelo menos no rato, uma fração do pigmento biliar fecal é de origem hepática e não eritróide. Já os va- lores relativos à vida média das hemá- cias circulantes podem ser determinados com o auxílio do 51Cr. A redução da mas- sa eritrocitária, a anemia, pode ser tanto o efeito de uma hipoprodução de sangue como de uma rápida remoção das hemá- cias, por hemólise ou hemorragia. Por ou- tro lado, a expansão do volume do eri- tron circulante - eritremia, poliglobu- lia, policitemia - pode ser o resultado, teoricamente, de uma hiperprodução de sangue ou de um prolongamento do tempo de vida normal das hemácias. En- tretanto, não está demonstrado que esta última possibilidade seja real. E mesmo que existisse, estando a homeostasia pre- servada, o mecanismo de controle man- teria espaço eritrocitário inalterado atra- vés de uma inibição calônica (*), que agiria deprimindo a produção eritroci- tária. A volemia globular pode-se conser- var em estado estacionário, mesmo quan- do ocorre hiperhemólise, se houver uma ( * ) Calônio - do inglês "Chalone": sistema de inibição, por contato, da proliferação exis- tente na superfície de algumas células. Sua existência já foi comprovada nos leucócitos, células do fígado e da pele. produtividade medular compensatória. Assim, por exemplo, se ocorre uma des- truição sangüínea diária de 60 g (massa globular = 2400 g: vida média das he- mácias = 40 dias), os órgãos formado- res deverão multiplicar por 3 sua produ- ção diária normal (20 x 3) a fim de que o volume globular se mantenha compen- sado, dentro de uma faixa normal. Sa- be-se que a medula óssea é capaz de mul- tiplicar por 8 a sua formação diária nor- mal de sangue. Se, no entanto, no exem- plo citado, a medula fabricar apenas 40 g/d., isto é, 2 X normal, o volume he- mático se contrairá até atingir o equilí- brio em 1600 g, quando destruição = formação (Figura 4. 2). Tal situação constitui a anemia hipoplástica relativa, situação que pode ser evidenciada pelos Produção 40 g/d 2.400 g 81 (IV) Anemias: eritrocinética estudos eritrocinéticos com o radioferro e o radiocromo. O uso combinado do 59Fe e do :ncr para a verificação simultânea de taxas de produção e de destruição de eritró- citos pode ser da maior utilidade para o diagnóstico de casos obscuros de ane- mias, de solução impossível com métodos menos elaborados. Igualmente é da maior importância não só para confirmar o diagnóstico de certas condições como a metaplasia mielóide agnogênica e as de- nominadas anemias refratárias, como para apoiar certas decisões concernente1; à terapêutica destas entidades, como por exemplo a indicação da esplenectomia. Neste ponto se passará à discussão dos diferentes métodos empregados para o estudo da eritrocinética. • Destruição 60 g/d • Vida média: 40 d • • • • • • • • ~--~ Produção I Vida 1 :::iag 40 d i • Destruição 40 g/d 40 g/d I I Figura 4.2 - O retângulo superior indica a massa eritróide circulante imediatamente após a instalação de um processo hemolítico, em um paciente de 70 kg. Vida média das hemácias = 40 dias. A destruição eri- trocitária é de 2400 -:-- 40 = 60 g/dia. A produção medular é de 2 vezes o normal, isto é, 40 g por dia. Em conseqüência, o processo evolverá para a situação representada graficamente no retângulo inferior, em que a massa eritrocitária, por um contínuo decréscimo, encontrará seu ponto de equilíbrio em 1600 g, a qual corresponderá a uma destruição diária de 40 g (1600 -:-- 40}, igual a produção medular. Radioferro Meia depuração do ferro plasmático (T 1/2 plasmático): Injetada uma dose de 59Fe em um paciente, amostras de sangue são a se- guir coletadas em tempos determinados, e o plasma separado é levado para con- tagem em cintilador de poço. As ativida- des, em contagem/minuto, são plotadas contra o tempo, em papel semi-log. O tempo necessário para o desaparecimento da metade de radioatividade presente em t 0 constitui a meia depuração do ferro plasmático. Os valores normais são: para os adultos de 70 a 120 minutos e para as crianças até 12 anos de 30 a 80 minutos. A meia depuração do ferro plasmá- tico guarda uma definida relação linear com a dosagem do ferro sérico. Quanto mais alta a concentração do ferro plas- mático, tanto mais lento é o T 1/2 plas- mático. É de esperar-se, conseqüente- mente, que este último acompanhe as variações diurnas da sideremia, manten- do a relação de proporcionalidade refe: rida. A execução do teste T 1/2 plas- 10 9 8 7 Cll 6 u :(ii 5 E !/) Cll õ. 4 (!) -o Cll -o 3 :~ co .Q -o Cll a: 2 20 40 Hiperfunção (an. hemolíticas e ferro privas pdliglobulias) 60 80 100 120 82 mático possibilita, em princípio, a sepa- ração dos indivíduos estudados em três classes: hipo-formação, eu-formação e hiperformação eritróide (Fig. 4. 3). O T 1/2 plasmático é primariamente o reflexo da produção de glóbulos verme- lhos, e só posteriormente é afetado pela função retículoendotelial. Bothwell e cols., porém, julgam o T 1/2 tão depen- dente da cifra de ferro plasmático, que a sua determinação isolada não teria mui- to valor. O T 1/2 plasmático, no entanto, pode ser considerado como uma aferição preliminar, capaz, na maioria das vezes, de fornecer informações iniciais de gran- de valia sobre o estado funcional da me- dula óssea. Na policitemia vera e nas anemias ferropriva e hemoliticas, os tempos de meia depuração do ferro plas- mático são curtos, enquanto os tempos mais longos podem ser encontrados nas anemias hipoplásticas. Tendo em vista a possibilidade de, por aspiração medular, colher-se uma amostra de local não representativo da massa eritróide, o T 1/2 plasmático cons- titui uma fonte a mais de informação, complementando os achados da punção Hipofunção (an. h1ipolplás,tica) ---- Normal: 70- 120 minutos 140 160 180 200 220 minutos Figura 4.3 - Meia depuração do ferro plasmático (T' 2 plasmático do 59Fe). As coordenadas indicam o logaritmo da rádioatividade plasmática; as abcissas o tempo em minutos. A faixa central expressa a dispersão dos valores normais (70 a 120 minutos) no indivíduo adulto. Nas hiperplasias medulares o T1/2 plasmático do 59Fe é curto; nas hipoplasias medulares é iongo. quádruplo após 24 horas (4 X cpm0 ). Após esta concentração máxima, as con- tagens sobre esta região passam a de- crescer progressivamente até retornar ao nível de cpm0 , por volta do 109 dia, quan- do a curva de utilização do 59Fe para a síntese efetiva da hemoglobina atinge seu percentual máximo. As contagens efe- tuadas sobre o fígado e o baço demons- tram uma relação cpmt/cpm0 abaixo de 1 nos primeiros dias, o que traduz um depósito de ferro hepato-esplênico infe- rior ao que circulava no momento da injeção. Esta relação sobe e atinge a uni- dade geralmente no 10Q dia. (*) As curvas de detecção "in vivo" com o 59Fe fornecem, entre outros dados, duas informações da maior importância clí- nica: 1) a possibilidade de demonstrar a existência de eritropoiese ectópica; 2) o comportamento dos depósitos de ferro nas hipoplasias medulares. Absorção do ferro O estudo radioisotópico da absorção do ferro exige uma metodologia própria, in.teiramente distinta da técnica compar- timental utilizada para o estudo da fer- rocinética. Os métodos empregados cor- rentemente para estudar a absorção são: 1) a eliminação fecal do ferro; 2) estudo simultâneo com 59Fe e 55Fe; 3) conta- gens em toda a superfície corporal; 4) excreção urinária do 57Co. 1) Eliminação fecal Uma dose teste de 1 JJ Ci de S9Fe adi- cionada de 50 mg de carreador (sulfato ferroso administrado simultaneamente) e de 300 mg de ácido ascórbico é minis- trada por via oral e as fezes passam a ser coletadas até que uma quantidade superior a 1% seja encontrada numa só amostra. Os valores normais de absorção são 61% para as mulheres e 40% para os homens. ( •) cpmt = número de contagens por mi·· nuto no tempo "t". isto é, num tempo arbi- trado após a injeção. 85 (I V) Anemias: eritrocinética 2) 59Fe + 55Fe Um dos isótopos, p. exemplo, 59Fe, é aplicado parenteralmente e o outro (55Fe) por via oral. Ambos são contados e têm suas. percentagens máximas res- pectivas de incorporação às hemácias calculadas. A absorção será dada pela fórmula a X 8 X 100 b A A = 55 Fe total (oral) a = 55 Fe no sangue 8 = 59 F e total (parenteral) b = 59 F e no sangue Os índices normais de absorção, por este método, se distribuem de 1,7 a 16,67<. A utilização simultânea de dois isó- topos de fer~o neste método representa um engenhoso recurso técnico, pois com a administração intravenosa de um dos isótopos elimina-se o problema da absor- ção. Sua utilização efetiva corresponde a uma absorção ideal de 100%. A adminis- tração simultânea, por via oral, de outro isótopo de ferro pode então ser compa- rada, em termos de utilização final do ferro pela medula óssea para a síntese efetiva da hemoglobina. A diferença en- tre as cifras encontradas exprimirá a efi- ciência com que o ferro administrado por via oral foi absorvido. 3) Contagem de corpo inteiro Vários modelos de contagem de cor- po inteiro com finalidades clínicas têm sido empregados na determinação da ab- sorção do ferro, vitaminas e gorduras. Os detectores, em tais sistemas, são úm- cos ou múltiplos, podendo ainda as ma- cas onde repousa o paciente, durante o ato da contagem, serem fixas ou móveis. (Fig. 4. 6) Price e cols. utilizaram, na medida da absorção do ferro, um detec- tor único de Na! (T1) de 8" X 4", ob- tendo valores, em normais de 5. 7 a 24. 7%. São técnicas, no entanto, so- mente acessíveis a centros de investiga- ção muito especializados, dispondo de aparelhagem extremamente complexa. Cristal 1.75m 1.75m c Figura 4.6 - Modelos utilizados para a realização de contagens em corpo inteiro: a) representação esquemática da posição do indivíduo em relação ao cristal na disposição "em arco"; 2) b) modelo utilizando cadeira de 42 em; 3) modelo utilizando leito com 4 detectores fixos (Rundo). Apud: "Pro- ceedings of a Panel on the Clinicai Uses os Whole-Body Counting". - Vienna, July 1965, (ln- ternational Atomic Energy Agency, Vienna, 1966). 86 4) Excreção do Cobalto Pollack e colaboradores, em 1965, observaram que certos metais cationtes, incluindo o manganês e o cobalto, são absorvidos mediante mecanismos simila- res aos do ferro divalente. Os isótopos de cobalto poderiam, portanto, simular a absorção do ferro. O teste foi inicialmen- te proposto por Valberg e cols., que de- monstraram boa correlação estatística entre a absorção do ferro e a excreção urinária do cobalto administrado por via oral, tanto em indivíduos normais como em pacientes com perda crônica ou agu- da de sa!!gue. O exame é simples e de fácil exe- cução. O paciente em jejum recebe oral- mente uma dose de 20 Jl mo! de Co C12• 6 H20 com 0,5 JJ Ci de 57 Co (ou 58Co) e a atividade radioativa é determinada no volume urinário de 6 ou de 24 horas. Os valores normais de excreção do cobalto radioativo são, segundo Vallery e cols., de 4 a 11% em 6 horas e 9 a 23%, em 24 horas. Estes dados foram confirma- dos por Wahner-Roedler e cols., que re- lataram uma estreita correição (r=0.93) entre a absorção do ferro medida por contagem de corpo inteiro e a excreção urinária do cobalto. Os cuidados e limitações do teste de excreção urinária do cobalto se relacio- nam com: a) coleta cuidadosa e total da urina, dentro do período de investigação (6 ou 24 horas); b) invalidade dos resul- tados obtidos em indivíduos com defi- ciência da função renal; c) e, finalmente, deve-se ter em mente que é apenas uma avaliação indireta da absorção do ferro. Radiocromo Sobrevida das hemácias O método do s1cr, para a marcação de eritrócitos, foi originalmente propos- to por Gray e cols., em 1950. Devido à sua simplicidade e execução relativamen- te fácil ganhou rápida popularidade, substituindo virtualmente a técnica clás- sica de Ashby, sobretudo por permitir o estudo da sobrevida de hemácias do pró- prio doador por auto-infusão. Os eritrócitos expostos"in vitro" à ação do 51Cr (VI), como Na 2 51Cr 04 rapi- damente se tornam marcados pelo ra- diotraçador, uma vez que a membrana hemática é permeável a essa forma quí- mica. Os estudos cinéticos sobre a cap- tação do 51Cr pelos elementos vermelhos normais revelam que o fenômeno se tra- duz numa reação de primeira orde:rp. completa, em que K (velocidade especí- fica da reação) é também dependente do número de eritrócitos presentes, como acontece em fenômenos de absorção. Imagina-se, geralmente, que no interior celular a forma hexavalente aniônica se reduz à trivalente catiôntica ao se com- plexar com a fração globina da hemo- globina. Demonstrou-se por eletroforese que, após a marcação dos eritrócitos com Na 2 51Cr 0 4 , a radioatividade se fixa pre- dominantemente no componente A3• O complexo stcr-hemoglobina teria, porém, um ponto isoelétrico inferior ao da he- moglobina pura. Conseqüentemente, a alteração da constante isoelétrica do stcr-hemoglobina implicaria em mobili- da,de eletroforética aumentada e, por con- seguinte, a associação observada da ati- vidade do 51Cr com a fração A3 refletiria, provavelmente, uma modificação da mo- lécula em função do cromo, ao invés de 100 87 (I V) Anemias: eritrocinéiica uma real afinidade de elemento pela he- moglobina A3• As investigações iniciais sobre o sítio de acoplamento do 51Cr na hemoglobina são contraditórias. En- quanto Ebaugh e cols., Pearson e cols. e Malcom e cols., encontraram a atividade radioativa ligada às cadeias polipeptídi- cas S. Chernoff encontrou nas cadeias1 a. Trabalhos mais recentes indicam que a ligação se efetua nas cadeias beta da he- moglobina "A" (alfa2beta2) e nas ca- deias gama da hemoglobina F (alfa2 gama2). Após o processo da marcação "in vi- tro" das hemácias com o radiocromato, o sangue é reinjetado nos pacientes. Veri- ficou-se que a queda da radioatividade circulante se processa mais rapidamente do que a dependente apenas da destrui- ção dos eritrócitos marcados, o que foi explicado pela existência de uma eluição do cromato dos eritrócitos. Por isto, a medida da sobrevida das hemácias pelo método do 51Cr não reflete o tempo ver- dadeiro de sobrevida das células em cir- culação, pois a curva é afetada por dois fatores: a eluição do agente marcador e a destruição dos eritrócitos marcados. (Fig. 4·7). Marcador ideal •'Cr o 120 Tempo (dias) (d) Figura 4.7 - Curvas de /sobrevi da de eritrócitos. Nas coordenadas estão indicados os níveis da radioati- vidade circulante e nas abcissas o tempo (em dias). O método do 51Cr revela, em gráfico linear, um as- pecto encurvado, devido ao fenômeno da eluição, o que não aconteceria com um marcador ideal. permitida uma indicação cujos resulta- dos favoráveis sejam apenas prováveis; já os casos de "alto risco" só devem ser operados se os resultados do procedi- mento forem previstos como muito favo- ráveis. Referências bibliográficas - Aufderheide, A.C.: Radiochromium in the estimation of Survival of red blood cells. Am. J. Clin. Pathol. 34: 258, 1960. -- Brouillard, R.P.: Measurement of red blood cell life-span. JAMA 230: 1304, 1974. - Finch, C.A. et allii: Ferrokinetics in Man. Medicine 49: 17, 1970. - Forth, W. e Rummel, W. Iron absorption Physiol. Rev. 53: 724, 1973. - International Committee for Standardiza- tion in Hematology: Recommended me- thods for radioisotopic erythrocyte survival studies: Am. J. Clin. Pathol. 58: 71, 1972. - Leite, A.P. 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Uma queda maior, determinando franca anemia, torna estes sintomas mais nítidos, sendo com freqüência, acompanhados de uma fadiga excessiva até mesmo após pequenos esforços habi- tuais: Já a anemia grave costuma acom- panhar-se de dispnéia permanente, tan- to durante o exercício, quanto em re- pouso. O paciente exibe batimentos ar- teriais visíveis, resultantes do aumento do débito cardíaco e da diminuição da resistência vascular periférica. Há quei- xa, com freqüência, de hipersensibi- lidade ao frio, conseqüência de uma menor irrigação cutânea, ocasionada pe- lo desvio do sangue para regiões onde a circulação do mesmo é imprescindível para a vida. Esta deficiência de irrigação atinge também a circulação esplâncnica, tornando a digestão morosa e determi- 91 O paciente com anemia nando inapetência. O paciente também se queixa de fraqueza geral, tonteira e podem ocorrer lipotímias. Surgem: cefa- léia, insônia, respiração de Cheyne-Sto- kes durante o sono, incapacidade de con- centração, etc., devidas à perfusão defi- ciente do sistema nervoso central. Embora todo este cortejo de sinto- mas possa ser provocado exclusivamente pela anemia, não é raro que o seu apare- cimento indique a adição de mais um componente afetando a oxigenação dos tecidos. Por exemplo, os fenômenos cere- brais descritos são mais próprios da ane- mia nos indivíduos idosos, cuja circula- ção cerebral já é deficiente. Igualmente, neste grupo etário a anemia pode deter- minar angina ou claudicação intermi- tente, pondo em relevo uma deficiência circulatória até então latente. Como re- gra geral, pode-se afirmar que o apareei- mento de sintomatologia em indivíduos anêmicos, mas cujas cifras de hemoglo- binas são superiores a 10 gr, não deriva da anemia, mas sim de uma condição as- sociada que se encontrava em estado vir- tual, como por exemplo uma insuficiên- cia respiratória obstrutiva ou uma defi- ciência miocárdica levando à insuficiên- cia cardíaca. Outro aspecto igualmente importante é a rapidez da instalação do quadro anêmico: quanto mais curto este prazo, menos tempo é disponível para es- tabelecerem-se mecanismos compensado- res, capazes de atenuarem pelo menos parcialmente o quadro clínico. Esta su- bitaneidade de instalação toma-se parti- cularmente dramática nos casos de ane- mia aguda, pois nesta condição, ao par da brusca queda da hemoglobina, há de- ficiência simultânea de massa circulante. Com isto fica comprometido o mecanis- mo vascular de redistribuição seletiva do sangue para áreas vitais, assim como o mecanismo de adaptação cardíaca à ane- mia. O estudo da anemia aguda foge ao âmbito dos tratados de hematologia e deve ser procurado no capítulo do choque hipovolêmico, nos compêndios sobre me- dicina de urgência. A intensidade da anemia não é, por vezes, fácil de precisar ao simples exame físico: a espessura e a riqueza da mela- nina da pele, assim como o seu grau de irrigação, têm uma grande influência na coloração ,eutânea. Também a quantida- de anormal de líquidos subcutâneos na síndrome nefrótica ou no mixedema po- dem influenciar esta tonalidade. Por isto, os melhores locais para avaliar o nível de hemoglobina são as conjuntivas e as mu- cosas, cujos revestimentos são mais cons- tantes, e as variações de fluxo sangüíneo menos acentuadas. Todavia, cuidados es- peciais devem ser tomados em relação a problemas de patologia local que modifi- quem a coloração da mucosa examinada. Um bom controle, nestes casos, é o exame da palma da mão, desde que não haja de- ficiência de circulação acral. O paciente com anemia crônica em geral não apre- senta taquicardia; pois a acomodação circulatória determina um aumento do débito cardíaco sistólico. A presença de taquicardia geralmente indica uma ane- mia de instalação aguda, com deficit de volume sangüíneo ou patologia associa- da: presença de insuficiência do próprio músculo cardíaco ou aumento das neces- sidades teciduais_de oxigênio causado por processo inflamatório. 92 Detecção da anemia - do ponto-de-vis- ta hematológico, a presença de anemia pode ser estabelecida quando se encontra uma concentração de hemoglobina infe- rior a 2 desvios padrões da média normal para a idade ou o sexo do paciente. Já sob um enfoque fisiológico, a anemia se- ria definida como uma condição em que o fornecimento de oxigênio aos tecidos processa-se de modo inadequado, devido à deficiência de hemoglobina disponível. (Erslev). Com uma certa freqüência, a primeira definição não perfaz os critérics adotados na definição fisiológica devido aos seguintes fatores: 1) dificuldade de estabelecer o valor normal para uma de- terminada população; 2) concentraçõe" diferentes de 0 2 no ar ambiente; 3) mo- dificações cardio-pulmonares; 4) modifi- cações metabólicas; 5) modificações na posição da curva de dissociação do oxi- gênio. Como exemplo da importância da definição fisiológica, pode ser apontado o problema da criança com doença car- díaca e com deficiência de ferro. O acha- do de um hematócrito ne 40% deve ser interpretado como anemia a. ser corrigi- da. Como exemplo oposto, indivíduos com hipometabolismo devido à desnutrição ou ao hipotiroidismo podem apresentar he- matócritos de 25%, compatíveis com o transporte de oxigênio necessário aos seus tecidos. Aliás, a impossibilidade de medir as necessidades teciduais de oxigê- nio constitui grave deficiência da meto- dologia atual. Seria o método ideal para determinar ou não a existência de uma hipóxia tecidual real. O exame que per- mite uma idéia mais próxima da real efi- ciência com que os tecidos estão sendo oxigenados é a medida da determinação da tensão média do oxigênio venoso, cujo valor no homem e nos mamíferos superio- res é de cerca de 40 mm G Hg. Este problema do reconhecimento dos pequenos graus de anemia tem uma importância maior do que aparenta à pri- meira vista. Se o mesmo ficasse restrito à simples demonstração desta deficiência, para sua eventual correção, sua impor- tância seria apenas relativa, pois os me- canismos de compensação permitem o mais das vezes uma vida adequada com pode determinar exposição a agentes he~ motóxicos: mecânicos, pintores, trabalha- dores em postos de distribuição de com- bustíveis e solventes. Em nosso meio, o hábito de alguns mecânicos de aspirar ga- solina com a boca para fazer sifão é par- ticularmente nocivo. Por vezes, a exposi- ção a agentes tóxicos não se restringe so- mente aos profissionais: muitas vezes é motivada por "hobbies", os quais devem ser cuidadosamente inquiridos. Igual- mente, não é rara a fobia de certas donas de casa a insetos banais, que as levam a transformar o interior de seus lares em aerosóis permanentes, com inseticidas e aromatizantes vendidos sob a forma de "spray", todos contendo compostos aro- máticos voláteis, de potencial mielotóxico desconhecido e de composição não reve- lada, por motivo de segredo industrial. Já a exposição a agentes ionizantes, impor- tante no início de seu uso, determinando graves anemias aplásticas, como nos ope- rários que pintavam mostradores lumino- sos de relógios, é rara atualmente devido ao cuidado dispensado às substâncias ra- dioativas. Sob este ponto-de-vista, resta apenas o perigo da exposição ao radio diagnóstico, cujo potencial cumulativo na determinação de mutações celulares per- manece desconhecido. História medicamentosa - o hábito de ingerir medicamentos é extremamente popular em nosso meio. Por isto, o pa- ciente deve ser inquirido sobre a autome- dicação, praga extremamente difundida entre povos no estágio cultural do nosso. Entre os medicamentos mais importantes devem ser ressaltados os antibióticos, es- pecialmente o cloranfenicol, os anti-in- flamatórios não esteróides, o ácido acetil- salicílico, os anticonvulsivantes, as sulfa- midas. Assume também cada vez mais importância o uso, por vezes indiscrimi- nado, pela classe médica de quimioterá- picos ditos anti-neoplásicos, na verdade citostáticos de amplo espectro celular sobre as células com potencial mitótico de todo organismo. História familiar - este aspecto é parti- cularmente importante no que se refere às anemias hemolíticas congênitas, como 95 (V) O paciente com anemia a esferocitose e as hemoglobinopatias. É igualmente fundamental para o diagnós- tico das talassemias. Outro capítulo das hemopatias em que a história familiar é fundamental para o diagnóstico é o que se refere às doenças hemorrágicas, espe- cialmente os defeitos da coagulação. Rapidez da instalação dos sintomas - há uma relação linear entre a severidade dos sintomas e a rapidez com que se instala- ram. Um paciente com sangramento crô- nico pode atingir níveis de 4 g de hemo- globina sem maiores queixas e descon- forto. Já outro paciente, com sangramen- to importante, pode apresentar numero- sas queixas e grande desconforto com uma cifra de hemoglobina de 9,0 g. O achado de um paciente adulto intensa- mente anêmico e bem compensado do ponto-de-vista circulatório indica uma anemia de instalação muito lenta, co- mo nos casos de perda sangüínea crô- nica, anemia perniciosa, aplástica ou devidas a processos hemolíticos crônicos. Sintomas muito proeminentes, por outro lado, são indicativos de processo de ins- talação aguda, como os ocasionados por perda rápida de sangue, hemólise súbi~,a ou a anemia de instalação rápida que acompanha a leucemia aguda. Sintomas prévios - história de anemia crônica, compreendendo período de vá- rios anos, por vezes já demonstrada na in- fância, sugere fortemente uma anemia hemolítica congênita. Nestes casos, ge- ralmente, o paciente já foi medicado com vários hematínicos sem sucesso e por ve- zes já foi transfundido. Este tipo de his- tória é encontradiço nas hemoglobinopa- tias, esferocitose familiar, talassemias e nas hemoglobinúrias crônicas. Nestas condições, e em especial na hemoglobinú- ria paroxística noturna, a descrição de urinas escuras é diagnóstica. A anemia por deficiência de ferro pode persistir por vários anos, com pe- ríodos de melhorias transitórias por oca- siões de tratamentos efetuados com he- matínicos. Como quase sempre são tra- tados com remédios contendo nume- rosos hematínicos em doses insuficientes ("Shot-guns", de Wintrobe), os resulta- dos obtidos são passageiros, com recaída da anemia. Das condições congênitas, a que ofe- rece uma história mais definida é a ta- lassemia, em suas formas mínimas. Como se exterioriza como uma anemia hipocrômica, o paciente já recebeu nu- merosos cursos de ferro, por vezes até parenteral, sem sucesso. Há relato de ní- tido agravamento durante a gravidez, quase sempre levando a reposições trans- fusionais ao término da gestação. Sintomas associados - 1) perda de peso: a perda de peso em paciente anêmico é sinal de alarme. Se não é explicado de modo convincente por dieta restritiva vo- luntária, anorexia psicogênica ou exis- tência de vômitos crônicos ou diarréias, deve ser considerada como sinal de ma- lignidade subjacente até prova em con- trário. Além das condições neoplásicas, acompanham-se de perda de peso as ane- mias observadas em casos de infecções crônicas, como a endocardite bacteriana, a tuberculose, micoses sistêmicas, em portadores de insuficiência renal crônica e nas hepatopatias. 2) dores ósseas: o paciente jovem com dores ósseas e ane- mia é provável portador de leucemia aguda. A condição pode ser confundida, porém, com o neuroblastoma, a doença de Letterer-Siwe, osteomielites, certas formas de febre reumática e, muito es- pecialmente, com as síndromes dolorosas ósseas da anemia falciforme. A anemia e dor óssea no adulto também levanta a suspeita de leucemia, mas podem igualmente, ser devidas aos carcinomas metastáticos e ao mieloma múltiplo. As dores ósseas por vezes são con- fundidas, pelo paciente e pelo médico, com dores articulares. A recíproca é igualmente verdadeira. Por isto, algumas vezes, quadros de leucemia aguda na in- fância simulam a febre reumática. Nos jovens é preciso lembrar também, sobre- tudo em pacientes do sexo feminino, a possibilidade de artralgia e anemia con- secutiva ao lupus eritematoso. Também a artrite reumatóide infantil, a doença de Still, pode ocasionar um quadro anê- mico-articular de distinção por vezes di- 96 fícil das leucemias. Manifestações articu- lares gotosas, geralmente compondo qua- dros atípicos, são vistas com freqüência nas condições mieloproliferativas crôni- cas. 3) Hemorragias~e/ equimoses- refe- rência, por parte de um paciente anêmi- co, da ocorrência de hemorragia ou ma- nifestações purpúricas, petequiais ou equimóticas, sugere imediatamente um. comprometimento extenso da medula óssea, atingindo, além da eritropoiese, a trombocitopoiese. Isto pode ocorrer nas destruições da medula óssea ou nas in- filtrações medulares, cuja forma mais freqüente é a leucemia aguda. A única exceção aceitável a esta regra é quando o volume do sangramento relatado pelo paciente corresponda e explique, de ma- neira satisfatória, a anemia observada. :Nestes casos é muito útil, como dado complementar importante, a observação de uma má acomodação circulatória à anemia, que se instalou de modo súbito pela hemorragia. Mas pode-se guardar como boa a regra de que paciente anê- mico-purpúrico, com acomodação circu- latória satisfatória, é portador de grave disfunção medular. Se além destes dados é referida a existência de infecções inter- correntes, o diagnóstico desta disfunção é praticamente certo. 4) - Manifesta- ções cutâneas- o relato de prurido obri- ga a invetigar a existência de linfoma em paciente anêmico. O mesmo .acontece quando o paciente relata a ocorrência prévia de herpes zoster. Outros sintomas associados - o relato de diarréia sugere fortemente a existên- cia de estados disabsortivos no paciente anêmico. Muitos e quase todos os sinto- mas imagináveis podem ser relatados por um paciente enviado para investigar uma anemia obscura. Isto comprova o que já foi dito em capítulo anterior: a anemia é apenas um sinal clínico importante e não uma doença. Todo paciente anêmico de- ve ser convenientemente investigado por uma rotina, que deve ser selecionada a partir de sua história clínica e de seu exame físico. Para isto, é fundamental que o hematologista ao qual é enviado um paciente anêmico tenha, ao par da formação técnica de especialista adequa- da, uma formação de internista igual- mente correta. Exame físico - obviamente, o mais importante dado do exame físico de um paciente anêmico é a palidez. Como já foi acentuado, a palidez depende de fatores vasculares associados, assim como da es- pessura da pele e de sua riqueza em me- lanina. Como exemplo de fator vascular pode ser citada a extrema palidez dos pa- cientes portadores de insuficiência renal grave, freqüentemente desproporcional à anemia. Exemplos opostos são observados nos pacientes com "flushing" facial, como na anemia da síndrome carcinóide avançada ou nos pacientes em tratamen- to por andrógenos. Por isto, é sempre es- sencial confirmar a coloração cutânea com a das mucosas, ressalva feita à exis- tência de patologias locais irritativas. A cor das mãos, quando quentes, oferece um bom índice de anemia, sobretu- do a verificação do pregueamento pal- mar: quando este persiste descorado ao ser distendido, o paciente quase sempre apresenta hemoglobina em nível inferior a 7,0 g por 100 ml de sangue. O aspecto geral do paciente é igual- mente importante. A turricefalia, acom- panhada de sub-icteria, é indicativa de anemia hemolítica. A coexistência de úl- cera de perna e, principalmente, de clau- dicação devida à necrose de cabeça fe- mural, apontam para a anemia falcifor- me. O rosto emaciado, marcado por vê- nulas proeminentes, o abdomen volumoso e edema dos membros inferiores, indicam o cirrótico. O portador de anemia perni- ciosa é quase sempre um indivíduo com maís de 50 anos, caucasiano, pálido mas com um tom amarelo cutâneo próprio, de tonalidade citrina, denominado "cerú- leo". Indivíduo estático, com resposta mental tarda, voz roufenha, de aspecto infiltrado, indica o mixedema. Paciente francamente dispnêico, revela insuficiên- cia cardíaca ou respiratória associada. Paciente exibindo nódulos gotosos, páli- do, sugere processo mieloproliferativo crônico, especialmente a metaplasia mie- lóide. 97 (V). O paciente com anemia Após estes pequenos lembretes preli- minares, que dependem, na prática, da larga experiência de "ver" pacientes, se- rão revistas as situações mais freqüente- mente encontradas no exame físico de um paciente anêmico, com as suas impli- cações diagnósticas. Palidez sem outros achados físicos anor- mais - na infância ,em presença de uma criança bem nutrida e pálida, com exame físico inexpressivo, deve-se pensar sobre- tudo em anemia ferropriva carencial, principalmente quando se trata de lac- tente. No adulto este conjunto somente é encontrado na anemia perniciosa. Palidez com icterícia - quando é cons- tatada a existência de anemia com icterí- cia, mesmo mínima, a primeira hipótese deve ser anemia hemolítica. A única exceção é o caso de anemia com impor- tante eritropoiese ineficaz, como na ane- mia perniciosa, em que pode ser encon- trada uma sub-icterícia devida à degra- dação dos precursores do eritrócito, des- truídos na medula óssea, mas já parcial- mente hemoglobinizados. A icterícia das condições hemolíticas apresenta colora- ção própria ("rubínica" dos antigos au- tores alemães) e raramente é muito in- tensa. Caracteristicamente é acolúrica, jamais a urina manchand.o a roupa: esta apresenta-se apenas um pouco mais es- cura, pela maior eliminação de urobilino- gêneo que deriva do ciclo êntero-hepáti- co. A presença de urina que mancha as vestes do paciente praticamente exclui a anemia hemolítica ou indica existência de complicação. Deve ser lembrado, en- tretanto, que a cor intensa das hemoglo- binúrias, constituída principalmente por meta-hemoglobina, pode manchar a rou- pa, desviando não poucas vezes o diag- nóstico de um processo hemolítico para uma afecção hepato-biliar inexistente. Nestes casos, a questão pertinente ao ho- rário pode esclarecer o diagnóstico: na hemoglobinúria paroxística noturna, a menos infreqüente das hemoglobinúrias, a urina escura é emitida pela manhã, ao acordar. O achado de uma esplenomegalia em paciente com sub-icterícia acolúrica pra-
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