Absorção de drogas, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Absorção de drogas e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! Absorção de drogas A membrana biológica Lipossomas. Absorção de drogas Exterior oligosaccharide Glycoprotein Glycolipid — Peripheral protein A membrana : 4 biológica É da Estrutura Jsáeua pidijoydsoua e 8 ã a 3 f preijoydsoud Fatty acyl tails Integral protein , — Hydrophilic polar Peripheral proteins head  Difusão simples através de po- Difusão simples (passiva) através de bicamada ros ou canais da membrana sipídica (lipossolúveis) sem carga elétrica Ditusão simples através de poros ou canais do- — gp CÉLULA tados de cargas elétri- cas positivas Filtração Difusão simples através de poros ou canais dotados de cargas elétricas negativas Difusão facilitada DIiSão, simples e : tração pelos . Pinocitose spaços Mtercelulares (via intercelular) Transporte ativo Fig. 3.4 Modalidades de absorção. Absorção de drogas • Propriedades fisicoquímicas que interferem na absorção das drogas – Lipossolubilidade – Hidrossolubilidade – Tamanho da molécula – Carga elétrica – Velocidade de dissolução – Concentração da droga Absorção de drogas: Importância da lipossolubilidade na taxa de absorção das drogas Absorção de drogas: Importância do conteúdo gástrico no grau de absorção das drogas Vias de administração dos medicamentos • LOCAIS DE ABSORÇÃO DE DROGAS – Trato gastrintestinal • mucosa bucal • mucosa gástrica • mucosa do intestino delgado • mucosa retal – Trato respiratório • mucosa nasal • mucosa traqueal e brônquica • alvéolos pulmonares – Pele Vias de administração dos medicamentos • LOCAIS DE ABSORÇÃO DE DROGAS (cont.) – Regiões subcutânea e intramuscular – Mucosa geniturinária • mucosa vaginal • mucosa uretral • mucosa vesical – Mucosa conjuntival – Peritônio – Medula óssea * 4 Re! 1 A — = — e bólitos distribuição sorção e Ab cccoTaranaas Cide A ,-»Sistema figado ao ; portal Metabó E É E - E pias : I Oral ou retal --—— > intestino Si E E = Administração intramuscular - -> Tabela 1-8. Vias de administração para agentes farmacológicos via Usos / Vantagens . Bucal / sublingual Inalatória Rápido início de ação. sa Sem efeito de primeira passagem. [Desvantagens Nem todas as drogas são absorvidas por esta via. Rápido início de ação. Util para administração de anestésicos gerais e broncodilatadores. | Irritação local. Necessidade de | equipamentos especiais. intramuscular Sem efeito de primeira passagem. Dor e irritação no local da injeção. volumes relativamente as E pequenos. Intratecal “ltas concentrações locais sem São necessários Ê I efeitos adversos. procedimentos especiais. f=Éi E | Sem efeito de primeira passagem. à intranasal | Rápido início de ação. | Administração de doses Ê | Sem efeito de primeira passagem. ' pequenas. l E Es | Irritação local. | Intravenosa Completa e rápida disponibilidade do || Frequentemente | medicamento para a circulação discontfortável para o sistêmica. paciente. Administração de grandes volumes. O uso contínuo requer infusão IV de volume constante. Maior risco de reações e jadversas. = 8] Oral “ mais conveniente das vias de (| Taxa de absorção variável. administração. | Efeito de primeira E EE | passagem. Retail Rápido início de ação. Desconfortável. Efeito de primeira passagem Pode produzir sangramento parcialmente evitado. retal. Útil para pacientes com vômitos Risco aumentado de incoercíveis. bacteremia em pacientes Subcutânea f?bsorção lenta. Pequenos volumes. Tópica Bons efeitos locais. Início lento de ação. Reações locais. Transdérmica Usado para administração continua lenta. Sem efeito de primeira passagem. Início lento de ação. Reações locais. | | Traduzido e modificado por Mário Augusto da Rocha Júnior, de Shuster L. Kisliuk R.L. Greenhbiatt D.J Theoharides T.C. General Principles and Pharmacokinetics in: Essentials of Pharmacology. Theoharis C. Theoharides Ed. 2" ed. USA 1996. V ias d e ad m in istração d o s m e d icam e n to s: V ias d e ad m in istração d o s m e d icam e n to s: C lassificação d as fo rm as farm acê u ticas C lassificação d as fo rm as farm acê u ticas V ias d e ad m in istração d o s m e d icam e n to s: V ias d e ad m in istração d o s m e d icam e n to s: C lassificação d as fo rm as farm acê u ticas C lassificação d as fo rm as farm acê u ticas Distribuição de drogas – Volume real e aparente de distribuição. – Ligação de drogas às proteínas do plasma – Barreiras hematoencefálica e hemoliquórica – Barreira placentária – Fatores que interferem na distribuição de drogas Absorption . Distribution Excretion Plasma Interstitial fluid Celis rug 1X) Percent of body weight 4% 13 % M% “Total body water= 58% of body weight  | Distribution ES Enmination | Administration NO “brain, Kidnes9. as well as io serum • Volumes físicos (em l/Kg de peso corporal) de alguns compartimentos corporais nos quais as drogas podem distribuir-se Compartimento e volume Exemplos de drogas Água corporal total (0,6 l/Kg)* Pequenas moléculas hidrossolúveis (etanol, p. ex.) Água extracelular (0,2 l/Kg) Moléculas hidrossolúveis maiores (manitol, p. ex.) Sangue (0,08 l/Kg); plasma (0,04 l/Kg) Moléculas fortemente ligadas às proteínas plasmáticas e moléculas muito grandes * Um número médio. A água corporal total num jovem magro pode ser de 0,7 l/Kg; numa mulher obesa, de 0,5 l/Kg. (heparina, p. ex.) Tecido adiposo (0,2 a 0,35 l/Kg) Moléculas altamente lipossolúveis (DDT, p. ex.) Tecido ósseo (0,07 l/Kg) Certos íons (chumbo e flúor, p. ex.) Distribuição de drogas • Volume aparente de distribuição de várias drogas (aproximados) Droga Vd (l/Kg) Furosemida 0,1 Dicloxacilina 0,3 Ácido acetilsalicílico 0,6 Diazepam 0,7 Indometacina 0,9 Carbamazepina 1,0 Procainamida 2,0 Pentazocina 3,0 Metaqualona 6,0 Clorpromazina 20,0 Distribuição de drogas • Fatores que interferem no Vd: – Dependentes da droga • Lipossolubilidade • Polaridade, grau de ionização • Afinidade pelas proteínas do plasma e dos tecidos – Dependentes do paciente • Idade • Peso e tamanho corporais • Hemodinâmica • Concentração das proteínas plasmáticas • Estados patológicos • Genética • Seqüestro iônico Ea Zm*, lipídios Colesterol vitaminas A, K, D. E Cu (Ceruloplasmina) Lítio carmin Hemoglobina (Transferrina) Hormônios esteróides Vitamina BIZ Tiroxina Mae Gus Ent Bilirrubina Ácido úrico vitamina O Adenosina Tetraciclina Cloranfenicol Digitoxina Ácidos graxos Suramina Quinacrina Penicilina Salicilato Para-aminossalicilato Sulfonamidas Estreptomicina Histamina Triiodotironina Tiroxina Barbituratos Distribuição de drogas • Características dos dois tipos de ligação às proteínas do plasma Tipo 1 Tipo 2 Natureza da droga Ácido fraco Base fraca ou substância não ionizável no pH fisiológico Ionização no pH do plasma Sim Sim ou não segundo a natureza da substância Proteínas fixadoras Albumina Albumina, lipoproteínas, globulinas... Afinidade Forte Fraca Número de sítios de fixação por molécula de albumina Pequeno (<4) Grande (>30) Possibilidade de saturação Sim Não Risco de interações Sim Improvável e Barreira hematoencefálica ligidl soluble Meghk junçhoris percyte e Barreira hematoencefálica Endethelial cells = E = a me = Ex E“ = Es = f Neuron Miricl — Cercbeospinal Mol flow À à Ta e Barreira hematoencefálica TABLE 2-14. Blood flow in representative areas of the brain of the unanesthetized cat. (From Kety,!!2 Table 2, Mean blood flow Mean blood flow (ml"! gmin”!) (ml"! gmin”!) Inferior colliculus 1.80 Caudate 1.10 Sensorimotor cortex 1.38 Thalamus 103 Auditory cortex 1.30 Association cortex 0.88 Visual cortex 1.25 Cerebellar nuclei 0.87 Medial geniculate dA Cerebellar white matter 0.24 Lateral geniculate 121 Cerebral white matter 0.23 Superior colliculus 1.15 Spinal cord white matter 0.14 e Barreira placentária DETAIL OF PLACENTA branch of umbilical artery ancl veim endometrium po am wolk sar umbilical eita “ga Ae E vma bili E arteries umbilical <cord to fetus main stem of A choriornio villus 206 choerionio vi cortainino capillaries posto maternal blood placenta uterine artery anciwveim & 20071 Garland Puúutlishina Distribuição de drogas • Fatores que alteram a distribuição de drogas – Idade – Gestação – Insuficiência cardíaca congestiva – Insuficiência hepática – Glomerulonefrite Biotransformação das drogas • Locais aonde ocorre a biotransformação de drogas – Fígado – Plasma • suxametônio – Pulmões • prostaglandinas – Rins • imipenem – Intestino • salbutamol • tiramina Biotransformação das drogas Exemplos de reações de Fase I (cont.) – Reduções • Enzimas microssomais – Nitrorredução (microflora) » cloranfenicol – Azorredução (microflora) – Hidrólises • Enzimas microssomais – Hidrólise de ésteres » procaína – Hidrólise de amidas » procainamida, lidocaína » sulfasalazina – Dealogenação redutora » Tetracloreto de carbono, halotano, metoxiflurano • Enzimas séricas – Ésteres orgânicos e inorgânicos (proteases, fosfatases, peptidases, glicosidases) » penicilina, meperidina, acetilcolina Biotransformação das drogas Exemplos de reações de fase II – Conjugações • Enzimas microssomais – Glucuronidação » adrenalina, dissulfiram, • Enzimas mitocondriais e citoplasmáticas – Acetilação » isoniazida histamina, sulfonamidas, hidralazina – Conjugação com glicina » ácido benzóico, ácido PABA, morfina, fenacetina, cloranfenicol – Esterificação » ácido acetilsalicílico salicílico – O-, S-, N-metilação » adrenalina, NA, histamina, 5- HT, triptamina, corticóides – Conjugação com sulfato » álcoois, hormônios (estrona, androsterona) • A importância do sistema da monooxigenase P450 – Características do Sistema Enzimático Microssomal P450 – Localizado nos microssomas hepáticos (retículo endoplasmático liso). – Apresenta baixa especificidade pelo substrato. – Apresenta alta afinidade por moléculas lipofílicas. – Requer NADPH e oxigênio molecular. O-C—-CH, coom OH : hidrólis aspirina BALL EN > 13% para a urina ácido salicílico on 9 C-0O— glicuronídio salicil- | E glcurontdio, acilglicuronídio 12% aileuronidio E o COOH + glicuronídio salicil fenólico-glicuronídio 22% ou q E C-—NH-CH, —COOH ácido salicilúrico 49% + glicina | oH a HO COOH ácido gentísico 4% oH Fig. 5.11 Disposição do metabólito primário da aspirina, ácido salicílico, em uma dose única de 4 gramas (54 mg/kg de peso corporal) em um adulto saudável. Os valores percentuais referem-se à dose. A oxidação produz uma mistura de isômeros orto e para (relativos ao “grupamento OH original).  0H || C— N— Ni UINH) Fase || (acetilação) SM (pe N— N— € — CHs (N-acetil INH) ; Fase | (hidrólise) E [| N C— 0H + —c— N— NH qecaihidrcin + Ni: ; : | Acetilação de Ácido Isonicotinica | macramoléculas (proteinas) Hepatotoxicidade Fig. 4.2 Ativação da fase || da isoniazida (INH) em um imetabálito hepatotóxico, Ac-glicuronídio «fas Ac + mm Ac-sulfato Citocromo P450 Composto eletrofílico reativo (Ac') Macromoléculas celulares GSH (proteinas) GS-Ac! Ac*-proteina N | N Ac-mercapturato Morte de células hepáticas Fig. 4.4 Metabolismo do acetaminofeno (Ac) em metabólitos hepatotóxicos. (GSH, glutation; GS, grupo glutation, Ac, intermediário reativo.) * Resultados da biotransformação Metabélito ativo Ciclofosfomida — os Dimzepam — pa Morfina — sp Mercoptopurina Hidrocortisona Prednisolona Enolopriloto Trifosfato de zidovudino Mostarda de fosforamido — » Acroleino Nordiazopom — sp Oxozepam Mortina-6-glicuronídio Halotono + Ácido trifluoroocético Metoxiflvorano Paracetamol » Fluoreto » N-Acetil-p-benzoquinono amino Biotransformação das drogas • Fatores que interferem no metabolismo das drogas – Variação individual – Fatores genéticos – Fatores ambientais – Idade e sexo – Interações entre drogas (indução e inibição enzimática) – Doenças • Doenças hepáticas • Insuficiência cardíaca • Hipo- e hiper-tireoidismo • Diabetes (em ratos) • Disfunções do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (em ratos) • Disfunções gonadais (em ratos) * Fatores genéticos a” S = . Ss» , 5 E 45 8 o . S 40 ár E mars | to Ss 0 | ul | | elltanal aa a » o | É 1 [ ] l l l L' l j l 1] LL o 1 2 3 4 5 6 7. 8 9 1 1 12 Concentração da isoniazida (ug/mL) Fig. 4.5 Polimorfismo genético no metabolismo de drogas. O gráfico mostra a dis- tribuição das concentrações plasmáticas de isoniazida em 267 indivíduos, 6 ho- ras após uma dose cral de 9,8 mg/kg. Essa distribuição é claramente bimodai. Indivíduos com uma concentração plasmática acima de 2,5 mg/mL a 6 horas são considerados acetiladores lentos. (Redesenhado, com permissão, de Evans DAP, Manley KA, McKusick VA: Genetic control of isoniazic metabolism in man. Br Med J 1960; 2:485.) Biotransformação das drogas • Idade 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 RNp RNt Lac Cr Ad Temazepam Oxazepam Nordiazepam Mecanismos gerais de ação de drogas • Princípios da homeopatia – Experimentação da droga em pessoas sadias para identificar seus efeitos a fim de utilizá-la contra os mesmos sintomas em pessoas doentes. – Emprego de doses diminutas. – Administração de uma droga por vez. – O tratamento deve visar a todo o complexo sintomático e não apenas a um único sintoma. Mecanismos gerais de ação de drogas • Virchow (Séc XIX) – “A terapêutica é uma atitude empírica apreciada por clínicos e médicos práticos, e é através da combinação com a fisiologia que precisa ascender para ser uma ciência, o que ela não é nos dias de hoje”. • Paul Ehrlich (Séc. XX) – O fim da “força vital” • “Corpora non agunt nisi fixata”. Mecanismos gerais de ação de drogas • Tipos de ação das drogas – Ação inespecífica • Diuréticos osmóticos • Catárticos osmóticos • Antiácidos • Antissépticos detergentes • Anestésicos gerais inalatórios – Ação específica Mecanismos gerais de ação de drogas • Ação sobre enzimas – Ativação de enzimas • Penicilinas • Fenobarbital • Carbamazepina • Tabaco – Inibição de enzimas – Reativação de enzimas • Pralidoxima Mecanismos gerais de ação de drogas • Inibição de enzimas – Reversibilidade – Competição – Tipos Mecanismos gerais de ação de drogas • Ação sobre sistemas transportadores – Digitálicos – Cobre • Ação sobre canais iônicos – Inibição • Anestésicos locais, nifedipina, toxinas (TTX e STX) – Estímulo • Barbitúricos Fig. 3.4 Esquema das curvas log concentração-resposta para uma série de agonistas (A, B, C e D). Observar que todas as drogas são apresentadas com a mesma resposta máxima. A droga mais potente produz E,/2 na menor concentração; esta droga A assim é a mais potente. A concentração de cada droga necessária para produzir 5(19% da resposta máxima (ED.,) é também mostrada. Os valores de concentração são arbitrários. 70- 8 E] w. 8 Ê 8 Ê g É É 1 10 100 Concentração (nM) (escala de log) Fig. 3,5 Séries de agonistas que variam em eficácia (E,,) com po- tência essencialmente constante. À droga À é a mais eficaz e a dro- ga C a menos eficaz. As concentrações são arbitrárias porém estão nos limites de concentração plasmática terapêutica para muitas drogas. Mecanismos gerais de ação de drogas • Ação sobre receptores – Antagonismo • Farmacológico – Competitivo – Não competitivo • Fisiológico Mecanismos gerais de ação de drogas Fig. 3.6 Antagonismo competitivo, em que tanto o agonista (AG) quanto o antagonista (ANT) competem para ligar-se reversivelmente ao mesmo subtipo dos locais receptores. Eliminação de drogas • Excreção renal – Filtração glomerular – Secreção tubular – Reabsorção tubular Fluxo sanguíneo arterial renal Filtração glomerular (f [GFR) Secreção tubular (capacidade fixa) Reabsorção tubular (efeito do pH) Fluxo sanguíneo venoso renal (o-aarm + = ER Fig. 5.12 Resumo dos mecanismos da depuração renal (Cl),. C,, concentração sanguínea arterial renal da droga; f, fração da droga no plasma não ligada; GFR, taxa de filtração glomerular da droga; FR, reabsorção tubular da droga; TS, secreção tubular da droga. * Excreção renal SANGUE TODAS AS DROGAS DE PESO MO- LECULAR BA4&I- ais) DROGAS NÃO IPOSSOLLUV EL CS DROGAS IPOSSOLUVEI TRANSPORTE TT URNA Fig. 14.2 Características da droga (lipossolubilidade. peso molecular) ce reabsor- ção e secreção (BRODIE., B.B. Distribution and fate of drugs. fr: BINNS, T.B. dbsorpriorm arma Distribwuriorn of Drugs. Baltimore, Williams and Wilkins, 19645. * Excreção pulmonar * Excreção de drogas: leite materno Eliminação de drogas • Outras vias de excreção de drogas – Suor – Lágrima – Outras secreções exócrinas