Baixe Manual de intoxicações exógenas e outras Manuais, Projetos, Pesquisas em PDF para Medicina, somente na Docsity! INTOXICAÇÕES EXÓGENAS AGUDAS POR CARBAMATOS, ORGANOFOSFORADOS, COMPOSTOS BIPIRIDÍLICOS E PIRETRÓIDES Er = Coordenador Occn cano de nie de ntaicações Dr. Luiz Querino de Araújo Caldas INTOXICAÇÕES EXÓGENAS AGUDAS POR CARBAMATOS, ORGANOFOSFORADOS, COMPOSTOS BIPIRIDÍLICOS E PIRETRÓIDES Coordenador Dr. Luiz Querino de Araújo Caldas 2.5 - Toxicidade e Mecanismo de Ação Tóxica ....................................................12 2.6 - Manifestações Clínicas ................................................................................14 2.6.1 - Intoxicação Aguda .........................................................................14 2.7 - Manifestações Tardias..................................................................................17 2.7.1 - Sindrome Intermediária .................................................................17 2.7.2 - Neuropatia Tardia..........................................................................18 3 - Exames Laboratoriais..........................................................................19 3.1 - Gerais .........................................................................................................19 3.2 - Específicos ..................................................................................................19 4 - Tratamento .........................................................................................21 4.1 - Medidas Gerais ...........................................................................................21 4.2 - Medidas Específicas ....................................................................................22 4.2.1 - Atropinização.................................................................................22 4.2.2 - Oximas (Contrathion) ...................................................................23 4.3 - Outros Procedimentos ................................................................................23 5 - Considerações Finais sobre as Síndromes Colinérgicas e Tardias ..........24 5.1 - Intoxicação Agudas pelos AntiChE .............................................................24 5.2 - Efeitos Tardios (Subagudos) dos Carbamatos e OF.....................................25 II - COMPOSTOS BIPIRIDÍLICOS (PARAQUAT, DIQUAT, MOFAMAQUAT, ETC) 1 - Introdução ..........................................................................................27 1.1 - Emprego .....................................................................................................27 2 - Toxicocinética......................................................................................28 2.1 - Absorção .....................................................................................................28 2.2 - Distribuição ................................................................................................28 2.3 - Biotransformação........................................................................................28 2.4 - Eliminação..................................................................................................28 3 - Toxicidade e Mecanismo de Ação........................................................28 4 - Manifestações Clínicas ........................................................................29 4.1 - Intoxicação Aguda ......................................................................................29 4.1.1 - Ações Locais ..................................................................................29 4.1.2 - Ações Sistêmicas ............................................................................30 2 3 5 - Exames Laboratoriais..........................................................................30 6 - Tratamento .........................................................................................31 6.1 - Medidas Gerais ...........................................................................................31 6.1.1 - Descontaminação Pré-hospitalar de Alerta (Equipe de Saúde ou Leigo)........................................................................................................32 6.1.2 - Descontaminação Hospitalar .........................................................33 III - PIRETRÓIDES 1 - Introdução ..........................................................................................35 2 - Emprego.............................................................................................37 3 - Toxicidade ..........................................................................................37 4 - Mecanismo de Ação............................................................................37 5 - Manifestações Clínicas ........................................................................37 6 - Exames Laboratoriais..........................................................................38 7 - Tratamento .........................................................................................38 8 - Prognóstico.........................................................................................38 IV - BIBLIOGRAFIA ...............................................................................39 Fostex ..............................................Phostex Iodofenfos........................................Alfacron Malation ..........................................Cythion, Malatol Menazon..........................................Sayfos Merfos .............................................Folex Metamidofos....................................Tamaron, Filitox, Monitor Ronel ...............................................Ectoral Temefós ...........................................Abate Tetraclorvinfos .................................Gardona Tiopirofosfato de Propila .................––– Tribufon ..........................................Butonate Triclorfon.........................................Neguvon 1.2 - Toxicidade oral e ingestão diária aceitável (IDA) de alguns produtos à base de Carbamatos e Organofosforados a) Carbamatos - DL50 em ratos e (IDA) em mg/Kg/dia Aldicarb 0,93 (0,001) Aminocarb 50 Carbofuran 8 Mecarban 36 Carbaril 300 Metiocarb 100 Propoxur 95 Fenotiocarb 1150 Metomil 9940 (0,012) b) Organofosforados - DL50 em ratos e (IDA) em mg/Kg/dia Azinfós 16 (0,005) Demeton 2,5 (0,0003) Leptofós 50 (suspensa) Paration-M 14 (0,02) Diclorvós 56 (0,004) Metamidofós 30 (0,004) Diazinon 300 (0,002) 7 8 Fenitrotion 503 (0,005) Acefato 945 (0,03) Malation 2100 (0,02) c) Organofosforados cuja DL50 em ratos é menor que 20 mg/Kg de peso corporal Nome Genérico Nome Comercial Amiton ............................................Citram Carbofenotion .................................Trithion Ciantoato.........................................Tartan Coroxon ..........................................Coroxon Dialifor ............................................Torak Dimefox...........................................Terra-Systam Dioxation.........................................Delnav Disulfoton .......................................Disyston EPN.................................................EPN Etil Azinfos ......................................Gusathion-A Etion................................................Nialate Fenamifos ........................................Nemacur Fensulfotion.....................................Dasanit Fonofos............................................Dyfonate Forato ..............................................Thimet Fosfamidon......................................Dimecron Fosfolan ...........................................Cyolate Menvinfos........................................Phosfrin Metil oxidemeton ............................Metasystox-R Metil-Azinfos ...................................Gusathion Oxidissulfoton .................................Disyston-S Paration metílico ...........................Folidol Protoato ...........................................Fostion Sulfotep ...........................................Bladafum Tionazin ..........................................Nemafos 9 1.2 - Emprego Tais produtos são utilizados como medicamentos e inseticidas fitossanitários, nematicidas, larvicidas e acaricidas sistêmicos ou como zoossanitários, no campo ou no lar, conforme pode ser observado no Quadro II abaixo, sendo responsáveis por intoxicações humanas e em animais domésticos. O Aldicarb, puro ou misturado com outros carbamatos e/ou organofosforados vem sen- do comercializado ilegalmente como raticida, com o nome vulgar de CHUMBINHO. O produto ilícito, por vezes, contém ainda materiais espúrios, como pólvora, semente (alpiste), raticidas cumarínicos, areia, entre outros. 2. Toxicocinética 2.1 - Absorção e Distribuição 2.1.1. Organofosforados e Carbamatos Os organofosforados, dependendo de sua solubilidade nos tecidos, vão desenvolver mais prontamente ou tardiamente os sinais clínicos da intoxicação. Assim, por exemplo, por inalação de vapores do produto no ambiente os primeiros sintomas aparecem em poucos minutos, en- quanto que pela ingestão oral ou exposição dérmica pode haver um aparecimento tardio dos sin- tomas. Se ocorrer uma exposição cutânea localizada, o efeito tende a se restringir a área expos- ta, sendo a reação exacerbada se houver lesão cutânea ou dermatite. Exemplo: sudorese intensa e miofasciculações localizadas no membro afetado; visão borrada e miose do olho exposto; ou sibilância e tosse no caso de exposição pulmonar de pequenas quantidades. A absorção prolongada e insidiosa destas substâncias OF pode determinar a agudização da resposta à doses baixas do produto. • Medicina • Miastenia Gravis • Doença de Alzheimer • Retenção Urinária • Descurarização • Esquistossomose • Agricultura • Inseticidas • Nematicidas • Herbicidas • Guerra Química Quadro II - Utilização dos Organofosforados e Carbamatos 2.3.2.3. Hidroxilação do Anel Aromático. Alguns produtos resultan- tes são mais tóxicos, enquanto outros são menos tóxicos, como no ca- so do Carbalil. 2.3.2.4. N - Demetilação. Esta via é considerada de importância se- cundária na biotransformação dos inseticidas carbamatos. 2.3.2.5. Conjugação com o UDPGA e PAPS, especialmente dos com- postos hidroxilados. 2.4 - Eliminação 2.4.1. Organofosforados e Carbamatos Ocorre principalmente pela urina e fezes. No caso da eliminação pela via biliar, ocorre circulação entero-hepática, prolongando a sintomatologia (no caso do Aldicarb, cerca de 30% é excretado conjugado pela bile). 2.5 - Toxicidade e Mecanismo de Ação Tóxica Os compostos organofosforados e carbamatos são inibidores da colinesterase, impedin- do a inativação da acetilcolina, permitindo assim, a ação mais intensa e prolongada do me- diador químico nas sinapses colinérgicas, a nível de membrana pós-sináptica. A acetilcolina é sintetizada no neurônio a partir da acetilcoenzima A e da colina. É ina- tivada por hidrólise sob ação da acetilcolinesterase, com formação de colina e acido acético que, por sua vez, são reutilizados para formação da acetilcolina. 12 Fig. 1 - Síntese e Hidrólise da Acetilcolina. (Schvartsman, 1991) A acetilcolina é o mediador químico necessário para transmissão do impulso nervoso em to- das as fibras pré ganglionares do SNA, todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares e algumas fibras simpáticas pós-ganglionares. Ainda é o transmissor neuro-humoral do nervo motor do músculo estriado (placa mioneural) e algumas sinapses interneurais do SNC. Para que haja a transmissão sináptica é necessário que a acetilcolina seja liberada na fenda sináptica e se ligue a um receptor pós-sináptico. Em seguida, a Ach disponível é hidrolizada pela acetilcolinesterase. Quando há a inibição da acetilcolinesterase, ocorre um acúmulo de acetilcolina na fen- da, levando a uma hiperestimulação colinérgica. Há três tipos de colinesterase no organismo humano: a) A Acetilcolinesterase: colinesterase verdadeira, colinesterase específica ou eritrocitária - en- contrada no tecido nervoso, na junção neuromuscular e nos eritrócitos. É sintetizada du- rante a eritropoiese renovada de 60 a 90 dias e tem afinidade específica para a acetilcolina. b) A Pseudocolinesterase: colinesterase inespecífica, plásmatica ou sérica - hidrolisa vá- rios ésteres, entre eles a acetilcolina. Localiza-se principalmente no plasma, fígado e intestinos. Sua síntese ocorre a nível hepático e renovação se dá de 07 a 60 dias. No SNC está presente em células gliais, mas não em neurônios. Na superfície da colinesterase existe um centro ativo para inativação da acetilcolina que contém um sítio aniônico e um esterásico. A inibição da colinesterase se dá através da ligação do composto com o centro esterásico da enzima diferindo apenas o tipo de li- gação (fosforilação em organofosforado ou carbamilação em carbamatos). Tais substân- cias são posteriormente hidrolisadas e a enzima regenerada. A taxa de regeneração va- ria de acordo com o composto. Se isso não ocorrer, supõe-se que uma forma fosforila- da muito estável tenha sido produzida pela perda de um grupo alquil. Tal fenômeno 13 Fig. 2 - Transmissão do Impulso Nervoso pela Acetilcolina (Larini, 1979) 14 denomina-se “envelhecimento” da enzima e quando ocorre, esta não mais se regenera. Esse fato é importante na terapêutica, pois dele depende a utilização ou não de oximas (reativação da enzima). A efetividade das oximas é, então, diretamente proporcional à precocidade de sua administração e inversamente proporcional à taxa de “envelheci- mento” . Tal fenômeno ocorre com alguns organofosforados. Os organofosforados são ditos inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase, enquanto os carbamatos são ditos inibidores reversíveis (sofrem hidrólise in vivo em 12 a 48 horas). c) A Esterase Neuropática Alvo: “esterase neurotóxica” ou (NTE) - a ação neurotóxica tar- dia de alguns OF nos nervos periféricos é independente da inibição da colinesterase, mas parece estar intimamente relacionada à fosforilação de uma esterase específica no tecido nervoso. Também no caso da NTE, o “envelhecimento” da enzima, ou seja, o estabeleci- mento de ligações covalentes estáveis entre a enzima e o grupamento fosfato do OF, pro- voca ataxia e agrava o desenvolvimento da doença. A NTE pode ser também encontra- da em linfócitos periféricos humanos (ainda não estabelecidos como indicadores biológi- cos de efeito), no fígado, em plaquetas, entre outros tecidos. A função fisiológica dessa enzima é ainda desconhecida bem como a cadeia de eventos que culmina na polineuro- patia em até 2 semanas após a exposição ao OF. Parece que o efeito neurotóxico ocorre pela inibição na produção da enzima mais do que pela inibição de sua atividade (Hayes & Laws, 1991), ou seja, parece interferir nos processos de transporte axoplasmático, ma- nutenção e reparo da integridade das células nervosas (corpo celular e axônio). A síndro- me aparece após exposições sucessivas mas não necessariamente constantes dos O.F.. A presença de compostos fosfinados ou carbamatos bloqueiam a reação. A fosfotriesterase exógena parece ter um futuro promissor no tratamento da intoxicação por agentes anticolinesterásicos, testada hoje apenas experimentalmente. 2.6 - Manifestações Clínicas 2.6.1. Intoxicação Aguda A intoxicação por inbidores da colinesterase têm um quadro clínico característico de hi- perestimulação colinérgica, conforme indicado no Quadro III na página ao lado. A maioria dos carbamatos, em geral, não causam sintomatologia exuberante a nível de sistema nervoso central (SNC) entretanto, quando esses sinais estão presentes, são conside- rados sinais de gravidade (ver Quadro IV). A frequência com que esses sinais se apresentam na admissão pode ser observado no Quadro V. 2.7. Manifestações Tardias 2.7.1 - Síndrome Intermediária Outra manifestação descrita por exposição à organofosforados é a “Síndrome Interme- diária” que ocorre em pacientes extubados precocemente (ou não entubados) após longo pe- ríodo de hiperestimulação colinérgica dos músculos cervicais, pares cranianos (motores) e da respiração. Esta síndrome consiste de uma sequência de sinais neurológicos (diminuição da força de músculos proximais, principalmente da cintura escapular) que aparecem de 24 a 96 horas após a crise colinérgica aguda. A falência respiratória resultante parece estar relaciona- da a um processo de necrose da placa mioneural por hiperestimulação da membrana pós-si- náptica que causa o que se chama excitotoxicidade celular – a morte da célula como resulta- do de excitação prolongada da terminação nervosa e respectiva placa motora. Porém, a fisio- patologia da síndrome intermediária não está bem elucidada, parece que a dessensibilização crônica de receptores da placa envolveria um aumento de fagocitose dessas estruturas redu- zindo dessa forma a densidade de receptores na membrana pós-juncional (“down-regula- tion”, regulação compensatória negativa). Clinicamente, esta síndrome não foi descrita em intoxicações por carbamatos, apenas experimentalmente em ratos. Os óbitos são incomuns e podem ocorrer por insuficiência respiratória por hipoventilação. Ver Quadro VII. 17 Quadro VI - Diagnóstico Diferencial na Intoxicação por OF e Carbamatos • Miose por Medicamentos, Venenos ou Disfunção; • Etanol, Opiáceos, Fenciclidina, Barbitúricos, Diazepínicos, Muscarina, AVC Pontino; • Pneumonite; • Química, Broncoaspiração, Virus Sincicial, Infecção Crônica; • Disfunção Pulmonar; • Asma, Bronquite, Coqueluche, Edema Agudo; • Encefalopatias; • Hemicrania, Aneurisma, Traumatismo Craniano, Diabetes, Epilepsia; • Gastroenterite; • Shigelose, Amebíase, Giardíase • Coma a esclarecer; • Polineuropatias; • Guillain-Barré, Carencial ou Metabólica, Infecciosa ou Pós, Metais. 18 2.7.2. - Neuropatia Tardia A terceira síndrome induzida por alguns organofosforados (mipafós, leptofós, metamidofós, merfós, triclorvon, clorpirifós e acefato), é a “Neurotóxica Tardia” ou “Polineuropatia Retar- dada”. Está relacionada à inibição da enzima esterase alvo neuropática, anteriormente conheci- da como colinesterase neurotóxica. Tal inibição não tem relação direta com a apresentação clí- nica da síndrome colinérgica aguda que por hiperestimulação autonômica causa dessensibiliza- ção dos receptores colinégicos seguida paralisia flácida e disfunção do 2º neurônio motor. Caracteriza-se por uma neuropatia sensitivo-motora que se manifesta de modo ascendente nas extremidades de membros superiores e inferiores (tipo luvas e botas) até 4 semanas após a expo- sição. O paciente inicialmente apresenta um formigamento e queimação dos dedos que vai to- mando todos os membros superiores seguido por fraqueza e ataxia dos inferiores. A sensibilida- de cutânea é pouco afetada. Os casos leves podem ser reversíveis em alguns anos, entretanto pode ocorrer a paralisia espástica após o quadro descrito, que implica em lesão do 1º neurônio motor (efeito direto na medula espinhal) e tem ocorrido principalmente em aplicadores de pes- ticidas de áreas agrícolas ou por ingestão de hortaliças contaminadas pelos agentes. Ver quadro VII. Esta síndrome foi descrita também com alguns carbamatos (Carbofuram e Carbaril). Ele- troneuromiografia tem valor diagnóstico e prognóstico, assim como a síndrome de Guillain- Barré atípica é usada para diagnóstico diferencial. Outros sintomas também podem ser observados em decorrência da exposição crônica: cefaléia, fraqueza, sensação de “peso na cabeça”, diminuição da memória, alteração de sono, fadiga fácil, perda de apetite, desorientação e alterações psíquicas. Quadro VII - Sinópse comparativa de Síndromes Neurológicas por AntiChE Síndrome Agente Químico Tempo de Latência Clínica Mecanismo de Ação Guillain-Barré atípica Pós-Infecção p/Cam- pilobacter, Herpes-virus ou Mycoplasma 24-72 h Paralisia simétrica de MMII e/ou mmss, c/ ou s/infla- mação (3º W), queimação, flacidez muscular, lombal- gia, reflexos tendinosos (-), Apnéia ou Dispnéia Imunorreação de desmielinização mediada por macrófagos com infil- tração de linfócitos nos cornos medulares Intermediária Organofosforados em Geral 48-96 h / 01-08 dias Paralisia de nervos motores cranianos. Apnéia súbita; Paralisia Músculos Respiratórios e do Pescoço Paralisia funcional seguida de necrose de placa motora Neuropatia Tarda Merfós, Leptofós, Mipafós, Triclorvós 10-15 dias até 04 semanas Paralisia extremidades; Queimação; Flacidez Muscular MMSS e MMII progredindo para Paralisia Espástica; Ataxia Formação de NTE; AChE envelhecida; 19 3. Exames Laboratoriais 3.1 - Gerais Ao hemograma completo pode-se observar leucocitose ou leucopenia reversíveis. São descritas alterações na coagulação sanguínea (consumo de fator VII e aumento na agregação plaquetária). Em tais intoxicações pode haver hiperglicemia transitória. Os níveis de amila- se e lipase podem estar 3 ou mais vezes acima do normal, representando, em alguns casos, pancreatite. Ver Quadro VIII. 3.2 - Específicos Há uma boa correlação entre a inibição da colinesterase e a intoxicação aguda. A acetil- colinesterase eritocitária geralmente é um recurso mais específico e sensível do que a colines- terase plásmatica, pois apresenta na maioria dos casos, correlação com a gravidade do qua- dro clínico. Isto se explica pela similaridade funcional que apresenta com a acetilcolinestera- se que se encontra nas fendas sinápticas das placas mioneuráis. Contudo, a colinesterase plasmática em alguns casos é um bom indicador de exposição uma vez que compostos como Diclorvos, Malation e Diazinon (organofosforados) inibem primeiramente esta enzima, mas não tem boa correlação com o quadro clínico. Tais exames específicos devem ser solicitados sempre que possível, porém, deve-se levar em consideração variações individuais e fisiológicas, podendo haver falsos positivos e negativos. Ver Quadro IX. Síndrome Testes Complementares Antagonistas Recuperação Seqüelas Guillain-Barré atípica EletroneuromiografiaPTN elevada em Líquor Plasmaférese e Ig Humana 3 - 6 meses N.E. Intermediária Eletromiografia; AcetilChase Oximas + Atropina no início (24-72 h) Duvidosa N.E Neuropatia Tarda Eletromiografia; NTE de Linfócitos; PTN elevada em líquor Plasmaférese Duvidosa Alterações cognitivas; Guillain-Barré (*) Lavagem Gástrica • recém nascido: 500 ml de soro fisiológico (SF) a 0,9 %. • lactentes: 2 a 3 litros de SF a 0,9 %. • pré-escolares: 4 a 5 litros de SF a 0,9 %. • escolares: 5 a 6 litros de SF a 0,9 %. • adultos: 6 a 10 litros de SF a 0,9 %. (**) Carvão Ativado (CA) Ministrar doses, diluídos em SF a 0,9 %. de 4/4:00 h ou 6/6:00 h, via sonda naso-gás- trica (SNG), mantendo a SNG aberta em sifonagem. Contra indicado em casos de ausência de peristalse. (Ministrar até 4 doses) crianças: 0,5 g de CA/kg corporal/dose - (diluido a 10 %, em SF a 0,9 %) - até 1 g/kg corporal adultos: 25 g de CA/dose - (diluido a 10 % em SF a 0,9 %) (***) Catártico Deve-se utilizá-lo 1:00 h após o carvão ativado (CA). Sulfato de Sódio (sol. a 10 %): crianças: 250 mg/kg corporal adultos: 15 a 20 g da solução a 10 % Sorbitol (sol. a 35 %) crianças: 4 ml/kg corporal adultos: 300 ml da solução a 35 % 4.2. Medidas Específicas 4.2.1. Atropinização Atropina: Apresentação: solução injetável de sulfato de atropina a 0,25 mg (1 ml); 0,50 mg (1 ml) e 1,0 mg (1 ml). Posologia: crianças: 0,015 a 0,050 mg/kg corporal/dose, de 10/10 min ou 15/15 min. adultos: 1 a 2 mg/dose, de 10/10 min ou 15/15 min. Após a estabilização do paciente, pode-se utilizar a infusão contínua na dose de 20 a 25 mg/kg corporal/hora em crianças e 1,0 mg/hora em adultos. Tal procedimento deve ser fei- to com cautela, uma vez que a dose deve ser reajustada de acordo com a melhora clínica. 22 A presença de taquicardia e hipertensão não contra-indicam a atropinização. Critérios para espaçamento das doses (30/30 min; 60/60 min; 2/2 horas). Reversão do quadro e sinais de intoxicação atropínica (secura na boca, rubor facial, ta- quicardia, midriase, agitação psicomotora e alucinação). A atropinização deve ser suspensa quando o paciente estiver assintomático após algum tempo, com espaçamento de pelo me- nos 2 horas, e nunca antes disso, pois pode haver efeito rebote e reaparecimento do quadro de intoxicação. Tal procedimento, entretanto, deve ser feito com cautela, uma vez que pode haver piora do quadro. MANTER OBSERVAÇÃO POR 72 HORAS, COM MOTORIZAÇÃO CARDÍACA 4.2.2. Oximas (Contrathion) CONTRA-INDICADO nas intoxicações por CARBAMATOS. São antídotos verdadei- ros, reativadores de colinesterase. Utilizadas nas intoxicações por OF. Atualmente alguns Centros utilizam somente em casos de intoxicação por Paration Etílico (em associação com a atropina). Deve ser iniciado precocemente (nas 24 horas iniciais) e pode ter seu uso pro- longado por até 22 dias (Moritz, 1994). Dose: Adultos: 200 mg EV, em 50 ml de SF a 0,9% de 6/6h; injeção EV em “bolus” de 30mg/Kg de peso corporal ou ainda 8-10 mg/Kg/h EV, até a plena recuperação do pacien- te (2-4 dias em geral). Dose máxima: 2g/dia Crianças: 4 a 5 mg / kg EV Dose máxima: 30 mg / kg / dia 4.3 - Outros Procedimentos a) Tratamento sintomático nos casos onde a intoxicação não estiver excluida. b) Em caso de Convulsões: Diazepan c) Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos d) Contra-indicações: Morfina, Barbitúricos, Reserpina, Fenotiazínicos; Aminofilina, Teofilina, Insulina e) O Contrathion está contra-indicado em intoxicação por Carbamatos, a não ser quando: • houver um caso de intoxicação por inibição da Achase desconhecido; • caso não haja associação entre carbamato e organofosforado. Atualmente suspeita-se que o Chumbinho, inicialmente identificado como o carbamato Aldicarb, possa, em 23 alguns casos, conter outros princípios ativos, da classe dos Organofosforados, Cumarínicos, além de impurezas como areia, pólvora, alpiste, tinta ou grafite; • houver um caso de intoxicação grave por carbamato que não responda ao trata- mento tradicional. f ) Recomenda-se consultar um Centro de Controle de Intoxicações, quando houver dúvi- da, ou caso haja aparecimento da Síndrome Intermediária ou da Neuropátia Tardia. A primeira deve ser tratada com bloqueador neuromuscular adespolarizante e (re)intuba- ção do paciente, enquanto a segunda, da mesma forma que Síndrome de Guillain-Bar- ré Atípica, ou seja, plasmaférese e fisioterapia motora (Poisindex, 1999). g) Outros achados laboratoriais: os achados laboratoriais observados no Quadro XI abaixo tem valor diagnóstico relativo no tratamento da intoxicação. 5 - Considerações Finais sobre as Síndromes Colinérgicas Aguda e Tardia 5.1 - Intoxicação Aguda pelos AntiChE • Perdura de 1 a 5 dias; • No SNC, efeitos aparecem com 60-70% inibição da AChE; 24 Quadro XI - Outros achados laboratoriais Parâmetros Hematológicos Hepáticos Pancreáticos Gasometria, pH e eletrólitos Urinálise Raios X de Tórax ECG EMG Carbamatos Leucocitose ou Leucopenia (Linfopenia)* TGO e TGP () Glicemia, Amilase e Lipase () (até 9x)** (+) a (++/4+) Variável Pneumônico e Hipotransparência Alterações Raras Alterações Raras Organofosforados Leucocitose ou Leucopenia TGO, TGP e F.A () Glicemia, Amilase e Lipase () (até 9x)** (+++/4+) Mioglobinúria Pneumônico e Hipotransparência Bloqueio AV, alterações dos segmentos, ST, T, QT do ECG e Assistolias (¯) Sensação Vibro-Táctil, (¯) Amplitude *Caldas & Unes, 1998; **Rosati, 1995 27 1- Introdução Esses herbicidas não seletivos tem como principais representantes o paraquat e o diquat comerciamente denominados de Gramoxone e Reglone, respectivamente e o Gramoxil que consiste na associação do paraquat com Diuron. O paraquat é o mais efetivo contra gramí- neas e amplamente usado no controle de ervas daninhas, renovação de pastagens e manu- tenção de forrageiras. O diquat é mais eficiente no combate ervas de maior porte, além de ser utilizado na dessecação dos pedúnculos da batata antes da colheita. Ambos pesticidas tem sido usados em combinação após semeio e pré-colheita, no controle de vegetação aquática em represas, lagos, canais de irrigação, reservatórios e açudes. 1.1 - Emprego Tanto paraquat como diquat são utilizados agroindustrialmente sob a forma líquida em concentrações que variam de 10 a 20% (P/P), enquanto que para jardinagem (uso do- méstico), utiliza-se formulações sólidas combinadas na concentração final de 5% (P/P). II - COMPOSTOS BIPIRIDÍLICOS (PARAQUAT, DIQUAT, MOFAMAQUAT, ETC.) 28 2 - Toxicocinética 2.1 - Absorção A absorção não se dá com facilidade através da pele intacta e pelo trato gastroentérico ou respiratório a absorção é de cerca de 30%. Nos pulmões, em quantidades apreciáveis, o para- quat é absorvido ativa (requer energia) e especificamente por pneumócitos tipo I e II que, por sua vez, o reduzem à um metabólito ativo gerador de radicais superóxido, espécie reativa do oxi- gênio molecular (02-). O acúmulo nos tecidos não é significativo, exceto nos pulmões. 2.2 - Distribuição A distribuição via hematogênica é de 1,2 a 1,6L/Kg e meia vida (T1/2 de 12 a 120 h). O acú- mulo nos tecidos não é digno de nota, exceto nos pulmões. A distribuição do Paraquat não se faz regularmente para todos os compartimentos, por exemplo, nos pulmões e músculos ocor- re mais lentamente que para outros orgãos. Assim, as trocas para ambos territórios se fazem mais lentas, prejudicando dessa forma, procedimentos terapêuticos tardios de hemoperfusão e hemodiálise. 2.3 - Biotransformação Uma vez absorvido, nem o paraquat nem o diquat parecem sofrer biotransformação, o que significa dizer que é eliminado “in natura”, exceto o que permanece no intestino que possue bacterias capazes de degradar pequenas quantidade de produto. 2.4 - Eliminação Tanto o paraquat como o diquat são eliminados pelas fezes na maior parte do que foi in- gerido e, da fração do que foi absorvido, pela via renal. 3 - Toxicidade e Mecanismo de Ação A intoxicação se resume a duas fases distintas. A fase consuptiva que tem origem a par- tir da lesão de pneumócitos tipo I e II, seguida por descamação tecidual. Cujo resultado é o aparecimento de edema, alveolite e exudação de eritrócitos e leucócitos granulócitos, ou se- ja, inflamação e hemorragia, e a fase proliferativa que se caracteriza pela proliferação acen- tuada de fibroblastos gerando fibrose pulmonar (aleveolar e intersticial), levando à insufi- ciência respiratória. Segue a seqüencia de eventos que desencadeam o processo de agressão tecidual: a) O oxigênio na sua forma reativa se transforma 4 vezes para a formação da água, até que as reações ocorram, formas intermediárias aparecem: como o aniôn superóxido, o peróxido de hidrogênio, e radicais hidroxila. O paraquat produz o aniôn superóxi- do através do Ciclo de Oxi-Redução catalizada pelo Citocromo P450 redutase NAD- PH dependente interferindo com o sistema de transporte intracelular de elétrons. b) Existe evidência de reação de inibição da enzima superóxido dismutase nos pulmões, culminando com a produção de radicais livres e peroxidação de lipídeos. c) Com a formação de ânion superóxido inibe-se a enzima fosforribosilquinolato trans- ferase que, por sua vez, é responsável pela biossíntese de NAD, principal aceptor de elétrons da respiração celular. O bloqueio ocasiona uma redução de utilização de oxi- gênio e, concomitantemente, faz com que o oxigênio ativo reaja com lipídeos insa- turados da membrana celular, que a destroem e geram a reação de lipoperoxidação (via reação de Haber-Weiss) e, por conseguinte, morte celular. Localmente, uma co- leção de citoquinas, prostaglandinas e leucotrienos resultam destes processos. d) O paraquat, mas não o diquat, se acumula nos pulmões, tempo e concentração-de- pendentes, em duas fases: a fase consuptiva e a fase proliferativa descritas acima. e) O Diquat tem como orgão alvo o rim, cuja toxicidade culmina com insuficiência renal aguda. 4 - Manifestações Clínicas 4.1. - Intoxicação Aguda A toxicidade do paraquat varia de acordo com a suscetibilidade e idiossincrasia indiví- dual. Existe relato de óbito com dose de 4mg/kg ainda que a DL50 seja de 120 mg/kg e os sinais e sintomas de intoxicação severa geralmente surgem com doses superiores a 40mg/Kg. Existem no mercado brasileiro preparações aquosas de paraquat concentradas a 20% (200 g/L) e a mistura paraquat:diquat (12,5:7,5 p/p) também a 20% (200 g/L). 4.1.1. - Ações Locais A ingestão de soluções concentradas (20-24%) de paraquat ou diquat provoca lesão erosiva oral ou esofagiana, úlcera local e/ou necrose tecidual devido sua ação corrosiva em mucosas que, no palato mole, tem uma aparência pseudomembranosa. Dôr e edema acompanham tais mani- festações bem como aparecem com frequência náuseas vômitos e dôr abdominal. Se inalados, os vapores podem induzir o sangramento nasal (epistaxe) acompanhado, infla- mação da conjuntiva e edema de córnea. Exposição ocupacional de trabalhadores rurais com le- sões de pele por galhos de árvores frutíferas tem demostrado que estes podem desenvolver toda a sintomatologia da intoxicação, tanto pelo paraquat como pelo diquat (Haddad et. al, 1998). A dermatite de contato pode aparecer no dorso, pescoço, dobraduras, mãos e pernas em apli- cadores da agricultura. Pode também ocorrer o amolecimento das unhas e sua descoloração assimétrica, com ou sem infecção secundária. Ao respingar nos olhos, após o aparecimento de 29 32 6.2 - Descontaminação Pré-hospitalar de Alerta (Equipe de Sáude ou Leigo) 1) Lavagem Corporal - Se houver exposição dérmica por derrame ou impregnação de rou- pas (macacões ou aventais), o socorrista deve usar equipamento de proteção individual (luvas e avental). Após retirar as vestes, lavar o paciente com quantidade abundante de água, irrigação prolongada e cuidadosa de pregas e áreas de dobraduras que incluam a re- gião retroauricular, a cicatriz umbilical, a região crural, axilas, cabelo e pêlos pubianos. Se ocorreu lesão ocular, pedir parecer à oftalmologia e na lesão cutãnea à dermatologia. 2) Indução de vômito (em geral as preparações comerciais de bipiridílicos contém emético): a) Xarope de ipeca a 7% (se disponível) - Em adultos administrar 01 a 2 colheres de sopa (15 ml) seguida(s) da ingestão de 01 copo de água (200 a 250 ml). Em crian- ças, de 6 meses a 1 ano de idade, 1/2 colher de sopa (7,5 ml) seguida de 1/2 copo de água (100 ml). Em maiores de 1 ano administrar 1 colher de sopa seguida de 1 copo de água. Em qualquer caso, se a êmese não ocorrer em 15-20 minutos, re- petir procedimentos, uma vez mais. b) Detergente neutro doméstico (de lavar louça, sem surfactante ou essência) - Nes- te caso, apesar da dificuldade de deglutição do produto, estimula-se a mucosa gas- troentérica utilizando-se 2 a 3 colheres de sopa misturadas em 1 copo de água (200 - 250 ml). Outros detergentes não podem ser usados (e.g.: p/ máquina de lavar louça ou roupa) pois são cáusticos/corrosivos. Quadro XII - Mapa de decisão 33 c) Estimulação Mecânica - Usada como medida derradeira, quando não existem ou- tras alternativas. Não é recomendável pois, na maioria dos casos, gera ânsia de vô- mito e não êmese propriamente dita. Se fôr esta a situação, utilizar um abaixador de língua ou cabo de uma colher para estimular o palato posterior, a úvula ou fa- ringe, com a vítima fletida sobre seus próprios joelhos ou na de outrém. Não se deve utilizar os dedos. 6.3 - Descontaminação Hospitalar 1) Lavagem gástrica: a) Procedimentos iniciais - Esta deve ser precedida pela administração de 60 a 100 g (1g/Kg) de carvão ativo em 300 a 500 ml sôro fisiológico a 0,9% (através de sonda oro ou nasogástrica) no intuito de adsorver de antemão o herbicida, evitando-se des- sa forma que mais produto seja mobilizado para o intestino durante a lavagem, em geral com 3-4 L de sôro fisiológico. Assegure-se de que não existem lesões ulceradas em faringe e esôfago, o que pode dificultar o procedimento. b) Alguns Serviços de Emergência tem indicado a lavagem copiosa com Terra de Füller a 30% (300g) associada a sulfato de magnésio a 5% (50g) misturadas em 01 litro de água fervida. Esta lavagem deve ser realizada com 250 a 500 ml e repetida a cada 2-4 horas por 2-3 dias, até ausência de vestígios da substância nos líquidos biológicos (Teste da Ditionita). Se não houver Terra de Füller, o carvão ativo e outras resinas de troca iônica ou bentonita podem ser usadas alternativamente. Hipercalcemia e fecali- tos podem surgir. Os procedimentos anteriores devem almejar a lavagem completa do estômago e intestinos, impedindo dessa forma a absorção do agente. c) Faça ausculta abdominal frequente para verificar a presença de peristaltismo, o diquat mais do que o paraquat não raramente causa íleo paralítico. Na presença de atonia não administre catárticos ou grandes volumes de líquido. d) A oxigenioterapia não está indicada e, limite a concentração em 21%, quando a pres- são parcial de O2 arterial estiver em 40 mmHg. e) O uso intravenoso concomitante de dexametasona e ciclofosfamida aliado às medidas acima tem sido relatado na literatura. Também a depuração extracorpórea, como a he- modiálise e hemoperfusão, tem sido advogada por alguns serviços, porém, carece de estudos controlados a respeito. f ) Muitos outros medicamentos tem sido alternativamente utilizados sem uma boa evi- dência de êxito, são eles: ácido ascórbico, clofibrato, propranolol, vitamina E, niaci- na, riboflavina, superóxido dismutase, n-acetilcisteína, desferoxamina, hidrato de ter- pina e, ainda administração de anticorpos poli e monoclonais específicos contra o pa- raquat e, em casos extremos, transplante de pulmões. 34 Figura 3 - Gráfico de PROUDFOOT, 1979 Concentração de plasma-paraquat seriado em 25 casos. Casos fatais são indicados com linhas pontilhadas e os sobreviventes com linhas contínuas. (WHO, 1984 apud PRODFOOT 1979). 2 - Emprego Devido a sua baixa toxicidade para o homem e sua rápida e eficaz ação inseticida, são ampla- mente utilizados como inseticidas domésticos e nas formulações de loções e shampoos antipedi- culose e antiparasitários. Apesar dos piretróides serem rapidamente degradados pelo calor e luz solar, eles ainda são amplamente utilizados para controle de várias pragas na agricultura. 3 - Toxicidade A toxicidade dos piretróides, de um modo geral, para os mamíferos é baixa, aparente- mente devido a sua rápida biotransfomação pelas esterases e enzimas microssomais hepáti- cas. A toxicidade é alta por via intravenosa, moderada a leve por absorção oral e insignifican- te por absorção cutânea. A dose letal (DL50) em ratos está em torno de 1.500 mg/Kg. A DL oral em humanos está em torno de 11,5 g e a maioria dos relatos mostra que a toxicidade dos produtos que contém piretróides é devido a outros ingredientes contidos na preparação, usualmente solventes, derivados de petróleo. 4 - Mecanismo de Ação As piretrinas e os piretróides agem à nivel dos receptores dos canais de sódio das mem- branas das células nervosas, resultando em despolarização da membrana, consequentemente na hiperexcitabilidade nervosa. 5 - Metabolismo Os piretróides são bem absorvidos pelo trato gastrointestinal e muito pouco absorvido pela pele intacta, podendo, ainda, ser absorvidos por via inalatória. Uma vez absorvidos, são rapidamente metabolizados no fígado através de reações de oxidação e hidrólise de ésteres. Seus metabólitos são excretados, lentamente, através da bile e da urina, podendo permane- cer detectável nos tecidos corporais por até 3 semanas após a ingestão. 6 - Manifestações Clínicas O início dos sintomas ocorre aproximadamente após 30 minutos da ingestão. Envenena- mento grave com os inseticidas a base de piretróides é raro, entretanto injeção ou inalação de grande quantidade deste produto podem causar náusea, vômitos, diarréia, cefaléia, verti- gem, hiperexcitabilidade do SNC, tremores, incoordenação motora, parestesia, fraqueza e paralisia muscular, e falência respiratória levando ao óbito. Reações alérgicas são os sintomas mais comumente encontrados, incluindo-se: dermatite, asma, rinite alérgica e até anafilaxia, especialmente em pacientes sensibilizados. As manifestações cutâneas mais frequentes são eritema, prurido, pápulas e vesículas. Abrasão da córnea pode ocorrer com a exposição dos olhos ao produto. Parestesia e eritema são comumente encontrados após exposição dérmica. 37 7- Exames Laboratoriais Nenhum teste laboratorial específico é indicado para diagnóstico complementar. A his- tória de contato prévio com a substância é o único meio de diagnóstico, uma vez que a sin- tomatologia também é inespecífica. 8 - Tratamento Tratamento de suporte e sintomático. A lavagem gástrica ou a indução de êmese não está indicada, a menos que o paciente tenha ingerido mais do que 1g /Kg de peso corporal do inseticida a base de piretróide. Doses menores do que esta, o risco de pneumonia por aspi- ração de hidrocarbonetos contido no veículo é maior do que os efeitos adversos do insetici- da. Administração de carvão ativado e um catártico estão indicados. A lavagem gástrica não será necessária se o carvão ativado puder ser administrado prontamente. Carvão ativado (CA): Administrado em dose única, diluído a 10% em soro fisiológico, via sonda nasogástrica (SNG), mantendo-se a SNG fechada por alguns minutos. Contra-in- dicada em casos de ausência de peristalse. Dose - Crianças: 0,5 a 1g de CA/Kg/dose; Adultos: 25g de CA/dose Em caso de broncoespasmo, fazer suplementação com oxigênio, suspender tratamento com beta-bloqueadores, administrar agonista beta-2 adrenérgico inalatório (e.g. fenoterol, salmeterol, etc.) ou adenalina milesimal subcutânea. Se não houver resposta, utilizar amino- filina e corticosteróide E.V. 9 - Prognóstico O curso é geralmente benígno. A maioria dos sintomas se resolve com terapia sintomá- tica, entretanto a morte pode ocorrer secundariamente ao broncoespasmo que ocorre em pa- ciente asmático. Grande parte dos pacientes não requer hospitalização. 38 Aden-Abdi, Y. et al. - Metrifonate in health volunteers: interrelationshipbetween pharmacoki- netic properties, cholinesterase inhibition and side effects. Bull. 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