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Farmacologia das infecções bacterianas: síntese da parede celular, Resumos de Farmacologia

FARMACOLOGIA DAS INFECÇÕES BACTERIANAS: SÍNTESE DA PAREDE CELULAR

Tipologia: Resumos

2010
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Baixe Farmacologia das infecções bacterianas: síntese da parede celular e outras Resumos em PDF para Farmacologia, somente na Docsity! 35 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Síntese da Parede Celular Anne G. Kasmar e David Hooper Introdução Caso Bioquímica da Síntese da Parede Celular Bacteriana Estrutura e Função da Parede Celular Biossíntese da Parede Celular Síntese dos Monômeros de Mureina Polimerização Ligação Cruzada Parede Celular das Micobactérias Autolisinas e Degradação da Parede Celular Classes e Agentes Farmacológicos Inibidores da Síntese de Monômeros de Mureína Fosfomicina e Fosmidomicina Ciclosserina Bacitracina Inibidores da Síntese de Polímeros de Mureina Vancomicina e Teicoplanina Inibidores da Ligação Cruzada de Polímeros Antibióticos Beta-Lactâmicos: Considerações Gerais Antibióticos Beta-Lactâmicos: Agentes Específicos Agentes Antimicobacterianos Etambutol, Pirazinamida e Isoniazida Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Em 1928, Alexander Fleming fez uma descoberta casual que iria revolucionar o tratamento das infecções bacterianas. Essa descoberta foi a penicilina, o primeiro de uma longa lista de antibióticos que atuam através da inibição da síntese da parede celular bacteriana. As propriedades químicas e estruturais peculiares da parede celular fizeram dela um alvo atraente e proeminente da quimioterapia antibacteriana. Entretanto, o apa- recimento e a disseminação da resistência a antibióticos com- plicam cada vez mais o uso clínico de inibidores da síntese da parede celular. Este capítulo procede a uma revisão da química da síntese da parede celular bacteriana e descreve os mecanis- mos de ação, os usos e as limitações (que incluem resistência, toxicidade e interações medicamentosas) dos antibióticos que interferem nesse processo. Abril de 1953. A Guerra da Coréia atingiu um momento crítico. No hospital geral em Tóquio, a enfermaria do Dr. Alan Pierce acabou de receber uma nova baixa do front. Três dias antes, o soldado Morgan H, de 22 anos, foi atingido acima do joelho esquerdo por um atirador quando estava em reconhecimento. Na unidade MASH, a ferida foi desbridada, e foi feito um curativo. O soldado H começou imediatamente um curso de penicilina em altas doses. Entretanto, ao chegar em Tóquio, o soldado H apresentava um quadro de fraqueza, delírio e febre de 39,4ºC. No exame inicial, o Dr. Pierce percebe um odor doce e enjoativo da pema do soldado H. Ao remover o curativo, constata que a pema está inchada abaixo do joelho, e o ferimento pútrido e coberto de pus sanguinolento. O diagnóstico é de gangrena, uma infecção causada pela bactéria Gram-positiva Clostridium perfringens. O Dr. Pierce ordena a rea- lização imediata de amputação na esperança de salvar a vida do paciente. O Dr. Pierce fica perturbado com o caso. No ano passado, viu inúmeros ferimentos mais graves que o do soldado H, mas todos sempre responderam bem ao tratamento agressivo com penicilina. Enquanto refletia sobre o caso, recebe um comunicado da chegada de mais pacientes — oito homens supostamente acometidos de tuberculose, que acabaram de ser liberados como parte da Opera- ção Little Switch para troca de prisioneiros. O Dr. Pierce sabe que ele dispõe de estreptomicina, mas decide verificar se pode adquirir dos Estados Unidos um suprimento de seis meses do novo agente antituberculose, a isoniazida. QUESTÕES E 1. O que é a penicilina, e qual o mecanismo de sua ação? E 2. Por que a penicilina não teve efeito para o soldado H, quan- do funcionou para outros antes dele? E 3. Por que o Dr. Pierce solicitou um suprimento de isoniazida dos Estados Unidos? Farmacologia das Infecções Bacterianas: Síntese da Parede Celular | BIOQUÍMICA DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR BACTERIANA ESTRUTURA E FUNÇÃO DA PAREDE CELULAR A parede celular das bactérias é uma rede tridimensional de polímeros de açúcares, com ligação cruzada peptídica, que cir- cunda a célula no lado externo de sua membrana citoplasmática (Fig. 33.1). Na sua estrutura química, a parede celular tam- bém é conhecida como peptidoglicano, um termo derivado de sua composição constituída de peptídios e açúcares, ou como mureína, do latim murus, que significa “parede”. A parede celular constitui uma característica de quase todas as bactérias clinicamente importantes. As principais exceções são o Myco- plasma pnewmoniae, que pode causar preumonia atípica, e a forma intracelular (ou “corpúscnlo reticulado”) de Chlamydia trachomatis, que pode provocar doença sexualmente transmil da. A parede celular possui importância crítica para as bactérias, em virtude de sua resistência à tração. Essa resistência permite que a célula mantenha a sua pressão osmótica intracelular em ambientes de tonicidade variável. A resistência da parede celu- lar bacteriana à tensão reside nas ligações cruzadas peptídicas, tornando a inibição dessas ligações cruzadas um alvo atraente para a terapia antibacteriana. Com efeito, a classe maior e mais amplamente utilizada de inibidores da síntese bacteriana da parede celular, os antibióticos beta-lactâmicos (f-lactâmi- cos), atua através da inibição das enzimas transpeptidases, que medeiam a ligação cruzada peptídica. As bactérias são convencionalmente divididas em dois grupos — as bactérias Gram-positivas e as bactérias Gram- negativas — com base na sua capacidade relativa de reter a cor púrpura do componente violeta de genciana da coloração de Gram após lavagem com um solvente orgânico, como a acetona. As bactérias Gram positivas retêm o corante e adqui- rem uma cor púrpura, enquanto as bactérias Gram-negativas perdem o corante e assumem uma cor rosada com a aplicação subsegilente de safranina. A coloração de Gram é freqiiente- Lipopolissacarídio Poro Membrana externa = Lipoproteina Mureina. Membrana citoplasmática Bactérias Gram-negativas Membrana citoplasmática 563 mente utilizada para ajudar a identificar as bactérias presentes em uma amostra de líquido orgânico, como urina, escarro ou pus. A coloração pelo método de Gram foi uma maneira pela qual o Dr. Pierce confirmou o diagnóstico de C. perfringens em 1953, e essa técnica continua sendo uma prática padrão nos dias atuais. A capacidade de retenção do corante de Gram resulta de duas características diferenciais da arquitetura da parede celular (Fig. 33.1). Em primeiro lugar, a parede celular das bactérias Gram-positivas consiste simplesmente em uma camada de mureína, enquanto as bactérias Gram-negativas possuem uma segunda camada dupla de lipídios, denominada membrana externa, do lado externo da camada de mureína. A segunda diferença é que a camada de mureína das bactérias Gram-positivas é, em geral, muito mais espessa que a das bactérias Gram negativas. Em virtude de sua composição lipídica, a membrana externa das bactérias Gram-negativas impede o transporte de substân- cias hidrofílicas, como nutrientes e produtos de degradação. (Em contrapartida, a camada de mureína é porosa o suficiente para permitir a difusão de numerosas moléculas hidrofílicas.) Para aumentar a captação de nutrientes e a excreção de produtos de degradação hidrofílicos, as bactérias Gram-negativas pos- suem poros — constituídos por proteínas denominadas pori- nas — que atravessam a membrana externa (ver Fig. 33.1). As porinas são importantes do ponto de vista farmacológico, visto quea maioria dos antibióticos hidrofílicos tem acesso à camada de mureína e às estruturas abaixo dessa camada através desses poros. Os lipopolissacarídios no folheto externo da membrana externa das bactérias Gram-negativas também são importantes farmacologicamente; com efeito, essas moléculas anfipáticas protegem as bactérias da ruptura por moléculas hidrofílicas do hospedeiro, como sais biliares, e também são importantes para a aderência das bactérias às células do hospedeiro e sua evasão da resposta imune do hospedeiro. Por conseguinte, a relativa hidrofilicidade e hidrofobicidade das várias classes de agentes antibacterianos ajudam a determinar a arquitetura da parede celular contra a qual esses antibióticos são mais efetivos, con- forme discutido adiante. Micobactérias Poro Fosfolipídios. extraíveis Ácidos micólicos Arabinogalactano Mureina Membrana citoplasmática Fig. 53.1 Arquitetura da parede celular bacteriana. Nas bactérias Gram-positivas (à esquerda) a parede celular é composta de uma camada espessa de mureina, através da qual os nutrientes, os produtos de degradação e os antibióticos podem difundir-se. Os ácidos lipoteicóicos no folheto extemo da membrana citoplasmática intercalam-se através da parede celular para a superfície extema das bactérias Gram-posiivas (ndo-ilustrado); as cadeias laterais hidrofílicas dessas moléculas estão envolvidas na aderência, alimentação e evasão das bactérias do sistema imunológico do hospedeiro. Nas bactérias Gram-negativas (no centro), a camada de mureína é mais delgada e está circundada por uma segunda membrana externa constituída por uma dupla camada de lipídios. As moléculas hidroflicas atravessam essa membrana externa através de canais, que são formados por um arranjo cilíndrico de proteinas dos poros (porinas). As bactérias Gram-negativas também possuem lipopolissacarídios (LPS) na membrana externa; o LPS é um importante antígeno para a resposta imune contra os microrganismos Gram-negativos. A parede celular das micobactérias (à direita), que incluem os agentes etiológicos da tuberculose (M, tuberculosis) e da hanseníase (M. leprae), é análoga àquelas das bactérias Gram-negativas. A principal diferença entre a arquitetura de superfície das micobactérias e a das bactérias Gram-negativas é que, nas micobactérias, os dois folhetos da membrana extema são assimétricos quanto a seu tamanho e composição; o folheto interno da membrana externa é constituído de arabinogalactano e de ácidos micólicos, enquanto o folheto externo consiste em fosfolipídios extraíveis. 566 | Capítulo Trintae Três BOXE 33.1 Enzimas Envolvidas na Biossíntese da Parede Celular A exemplo da maioria das enzimas, as enzimas envolvidas na biossíntese da parede celular possuem múltiplos nomes. A convenção da nomenclatura Mur utilizada aqui representa o padrão emergente, porém as enzimas ainda são conhecidas pelos seguintes termos descritivos (entre outros): GimU | Diamino N-acetiltransferase MurA Enol piruvato transferase MuiB | UDP-NAG-enol piruvato redutase MurC | UDP-NAM-L-Aka sintetase MuiD — UDP-NAML-Ala-D-Giu sintetase MuBE | UDP-NAM-L-Ala-D-Glu-2,6-diaminopimelato sintetase MuF — UDP-NAM-tripeptídio-D-ALA-D-Ala sintetase MraY | UDP-NAM-pentapeptídio: undecaprenil-fosfato transferase MurG — Undecaprenildifosfo-NAM-pentapeptídio: NAG transferase Nota: Undecaprenol é outro termo para referir-se ao bactoprenol. O sn ssa ligação da penicilina (PBP). A enzima transpeptidase desloca o resíduo D-Ala terminal em uma cadeia peptídica para for- mar um intermediário proteína-peptido glicano; o grupo amino livre no aminoácido terminal do peptídio interponte (glicina na maioria das bactérias Gram-positivas) ou no DAP (bactérias Gram-negativas) ataca então esse intermediário, resultando na formação da ligação cruzada (Figs. 33.2Ce 33.3). As diferenças observadas no comprimento da cadeia e no número e tipo de ligações cruzadas conferem a cada espécie de bactéria a sua forma e o seu tamanho característicos, e à parede celular de cada espécie, a sua espessura característica. Tipicamente, as bactérias possuem diversas transpeptidases com especificidades diferentes, mas que se superpõem. Essas isoformas distintas das enzimas são utilizadas para criardiferen- tes partes da parede. Por exemplo, Escherichia coli possui seis transpeptidases, algumas das quais formam a metade cilíndrica dessa bactéria em forma de bastonete, enquanto outras formam suas extremidades hemiesféricas. Além disso, o conjunto de transpeptidases difere de uma espécie para ontra e particular- mente entre bastonetes, como E. colie C. perfringens e cocos esféricos, como os estreptococos e os estafilococos. PAREDE CELULAR DAS MICOBACTÉRIAS As estruturas da parede celular descritas anteriormente apli- cam-se à grande maioria das bactérias de importância clínica, incluindo cocos Gram-positivos, como os estreptococos e os estafilococos; bacilos Gram-negativos, como E. coli e Pseu- domonas aeruginosa, e bacilos Gram positivos, como C. per- fringens. Entretanto, a parede celular de um grupo de bactérias, as micobactérias, difere em vários aspectos importantes. Em virtude do impacto clínico ressurgente do Mycobacterium tuberculosis, a bactéria responsável pela tuberculose, é impor- tante examinar de modo mais detalhado a parede celular das micobactérias. A exemplo da parede celular das bactérias Gram-negativas, a das micobactérias consiste em uma camada relativamente fina de mureína no lado externo da membrana citoplasmáti- ca. Entretanto, diferentemente das bactérias Gram-negativas, os resíduos de NAM da parede celular nas micobactérias são modificados pela adição de uma longa cadeia ramificada, que consiste em um ligador de NAG-arabinogalactano, recober- to com ácido micólico. Estruturalmente, a camada de ácido micólico lipofílica atua como metade interna de uma mem- brana externa assimétrica; metade externa dessa membrana é composta de fosfolipídios secretados, denominados lipídios extraíveis, que são análogos àqueles que formam a metade externa da membrana citoplasmática (ver Fig. 33.1). De modo global, pode-se estabelecer uma analogia entre a parede celular das micobactérias e a parede celular das bactérias Gram-nega- tivas e estruturas associadas. Tanto as micobactérias quanto as bactérias Gram-negativas estão envolvidas por uma membrana intema (citoplasmática), uma camada de mureína (parede celu- lar) e uma membrana externa; a principal diferença estrutural reside no fato de que a membrana externa das micobactérias é espessa, assimétrica e altamente impermeável às substâncias tanto hidrofílicas quanto hidrofóbicas. A síntese do NAG-arabinogalactano começa com a trans- ferência de uma molécula de fosfato de NAG da UDP-NAG para o fosfato de bactoprenol micobacteriano. A seguir, ocorre adição de uma molécula do açúcar ramnose, seguida da adição de várias unidades de galactose e arabinose que formam o ara- binogalactano. A adição das unidades de arabinose é catalisada pela enzima arabinosil transferase. O ácido micólico é um ácido graxo longo, complexo e rami- ficado. Os materiais iniciais para a sua síntese incluem diversas cadeias de hidrocarboneto saturadas longas, que são sintetiza- das a partir de unidades de dois carbonos transportadas pela acetilCoA. A enzima ácido graxo sintetase 1 (FASI) cata- lisa a formação dessas cadeias de hidrocarbonetos saturadas, enquanto a enzima ácido graxo sintetase 2 (FAS2) catalisa a ligação dessas cadeias. À seguir, o produto é ligado sobre várias transformações enzimáticas, produzindo ácido micólico. O ácido micólico é finalmente adicionado ao NAG-arabino ga- lactano, que por sua vez é fixado ao NAM para formar a metade intema completa da membrana externa das micobactérias (Figs. 33.16 33.4), Em princípio, qualquer etapa desse processo é passível de intervenção farmacológica. Conforme disentido adiante, os esquemas padrões de tratamento antimicobacteriano incluem antibióticos dirigidos contra a síntese do NAG-arabino galacta- no e as reações iniciais da síntese do ácido micólico. AUTOLISINAS E DEGRADAÇÃO DA PAREDE CELULAR Para que as bactérias cresçam, é necessário haver expansão da parede celular bacteriana. Para que ocorra essa expansão, é necessária a incorporação de novas unidades de mureína na parede celular existente. Esse processo é difícil em uma parede celular “completa”, onde as cadeias de polímeros de mureína já apresentam o comprimento desejado e onde já existem o tipo e o grau desejados de ligação cruzada dos polímeros. Além disso, para que uma bactéria possa dividir-se em duas células-filhas, é necessário que a sua parede celular sofra ruptura em algum ponto. As bactérias realizam esses processos através do uso de autolisinas. Essas enzimas (p. ex., NAM-L-alanina amidase) escavam pequenos orifícios na parede celular, que permitem a Farmacologia das Infecções Bacterianas: Síntese da Parede Celular | 567 Transpeptidação normal Ação da penicilina o - <=> NAG-NAM === * Enzima Duas ? E o cadeias de N peptidoglicano NR on HA. q H 4 H tooH lHoHO o: Q, e) & Gi D-Ala-D-Ala bj fok- <=> NAG-NAM == Intermediário enzima- Ri peptidoglicano 4 [Ha 9 8 E z So zZ lsHeHo) Gy HAN. OH Complexo, enzima-peniciina “de extremidade morta” D-Ala deslocada ot- <> NAG-NAM === [gl 6] Cadeias de RR: a peptidoglicano K A . com ligação E q N q + name cruzada H H o D-Ala-Gly na. O lado esquerdo da figura mostra o mecanismo pelo qual as transpeptidases catalisam a transpeptidação, uma reação que ocorre nas bactérias, mas não nas células dos mamíferos. Um grupo nucleoflico sobre a transpeptidase (Enzima) ataca a ligação peptídica entre os dois resíduos de D-Ala na extremidade terminal de um pentapeptídio em uma cadeia de peptidoglicano (painel superior). O resíduo terminal de D-alanina é deslocado da cadeia de peptidoglicano e forma-se um intermediário enzima-D-alanina-peptidoglicano. A seguir, esse intermediário é atacado pela extremidade amino de um pentapeptídio de poliglcina ligado, através de sua extremidade carboxiterminal, à Llisina ou ácido diaminopimélico numa cadeia adjacente de peptidoglicano (ver Fig. 33.2) (painel do meio). Quando a enzima é liberada do intermediário, forma-se uma nova ligação peptídica (ligação cruzada) entre o resíduo de glicina terminal em uma cadeia de peptidoglicano e o resíduo de D-alanina ativado pela enzima na cadeia de peptidoglicano adjacente, A seguir, a enzima livre pode catalisar outra reação de transpeptidação (painel inferior). O lado direito da figura mostra o mecanismo pelo qual a penicilina interfere na transpeptidação, levando à formação de um “complexo de extremidade morta” peniciloil-enzima. Nessa forma, a enzima é incapaz de catalisar outras reações de transpeptidação (ligação cruzada). remodelagem e a expansão da parede celular. Evidentemente, a resulta de uma mptura, mediada pelo fármaco, do equilíbrio síntese de nova mureína e a destruição mediada pelas antolisinas - entre a síntese e a degradação da parede celular. devem estar cuidadosamente equilibradas para que a bactéria sobreviva. Com efeito, os estudos realizados demonstraram que o bloqueio unilateral da síntese de mureína resulta em autólise CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS mediada por autolisinas e morte celular. Os eventos molecula- res que dão início ao processo de antólise ainda não estão bem elucidados. Uma teoria formulada sustenta que a exposição das de fármaco bactérias a antibióticos que inibem a síntese da parede celular da parede celular das bactérias é discutida na mesma seqiiência leva ao extravasamento e à perda de um inibidor endógeno das da fisiologia da síntese da parede celular (Fig. 33.2). Embora autolisinas, talvez o ácido lipoteicóico nas bactérias Gram- se tenham identificado fármacos que inibem diversas etapas positivas, e que essa perda, por sua vez, resulta na ativação de ua bioquímica da síntese da parede celular, a etapa de ligação antolisinas e lise eventral da célnla. Acredita-se que o efeito cruzada dos polímeros (transpeptidação) constitui, sem dúvida bactericida de muitos antibióticos discutidos neste capítulo alguma, o alvo bioquímico clinicamente mais importante. Por A farmacologia das classes de fármacos que inibem a síntese o N (1 L N Pirazinamida Capítulo Trinta e Três Ama Acetil CoA FAST o NH, Sa NH | H Ns Ácidos graxos Isoniazida FAs2 Fig. 33.4 Sintesede ácido Os ácidos micólicos são produzidos pela ligação cruzada de cadeias de ácidos graxos derivadas da acetil coenzima A (Acetil Coa). Cada uma das setas nesta representação simplificada indica múltiplas etapas de síntese; o enfoque é sobre as ácido graxo sintetases (FAST e FAS2) em virtude de sua importância como alvos de fármacos. Especificamente, a FAST é inibida pela pirazinamida, enquanto a FAS2 é inibida pela isoniazida. esse motivo, a maior parte da discussão trata do conjunto de agentes que inibem a ligação cruzada dos polímeros de pep- tidoglicano. INIBIDORES DA SÍNTESE DE MONÔMEROS DE MUREÍNA Fosfomicina e Fosmidomicina Dois agentes inibem a produção de monômeros de mureína através da inibição da síntese de UDP-NAM da UDP-NAG. A fosfomicina é um análogo do fosfoenol piruvato (PEP), que inibe a enol piruvato transferase (também conhecida como MurA) bacteriana através de modificação covalente do sítio ativo da enzima. Como o PEPé um intermediário no processo de glicólise (dos mamíferos), é surpreendente que esse agente não interfira no metabolismo dos carboidratos das células humanas; essa seletividade de ação antibacteriana é provavel- mente produzida por diferenças estruturais entre as enzimas dos mamíferos e das bactérias que atuam sobre o PEP Por conseguinte, a fosfomicina não tem nenhum efeito apreciável sobre a enolase, a piruvato cinase ou a carboxicinase dos seres humanos, e o fármaco é relativamente atóxico. Foi constatado quea fosfomicina possui sinergismo antibacteriano in vitro com os f--lactâmicos, os amino glicosídios e as fluoroquinolonas. A fosfomicina penetra na célula através de transportadores de glicerofosfato ou de glicose-6-fosfato que normalmente são utilizados pelas bactérias para a captação desses nutrientes do meio ambiente. A fosfomicina mostra-se especialmente efetiva contra bactérias Gram-negativas que infectam o trato urinário, incluindo E. coli e espécies de Klebsiella e Serratia, visto que o fármaco é excretado de modo inalterado na urina. Foi consta- tado ser uma dose oral única de 3 g tão efetiva quanto múltiplas doses de outros agentes no tratamento de infecções do trato urinário. Via de regra, a fosfomicina é menos efetiva contra bactérias Gram-positivas, visto que essas bactérias geralmente carecem de transportadores seletivos de glicerofosfato e de gli- cose-6-fosfato. Embora a resistência seja tipicamente produzida por mutações nesses transportadores, foi encontrada uma cepa de E. coli, sensível à temperatura, em que uma mutação na enol piruvato transferase resulta em afinidade diminuída da enzima pelo PEP e, portanto, pela fosfomicina. Os efeitos adversos da fosfomicina são incomuns; cerca de 1 a 10% dos pacientes desenvolvem cefaléia, diarréia ou náusea. As interações medi- camentosas significativas também são raras; o fármaco pode precipitar quando co-ingerido com antiácidos ou com sais de cálcio, e a sua absorção pode ser diminuída pela sua co-admi- nistração com agentes procinéticos como a metoclopramida. A fosmidomicina, outro análogo do PEP, atua através do mesmo mecanismo da fosfomicina, e o desenvolvimento de resistência deve-se, tipicamente, a mutações nos transporta- dores de glicerofosfato ou de glicose-6-fosfato. Entretanto, existem também exceções: pelo menos uma cepa de E. coli resistente parece conter uma proteína que bombeia ativamente a fosmidomicina para fora da célula. A fosmidomicina também possui atividade contra malária, porém o fármaco apresenta um mecanismo de ação diferente contra o parasita e, no momento atual, não é utilizado clinicamente contra esse microrganis- mo. Ciclosserina A ciclosserina, um análo o estrutural da D-Ala, é um agente de segunda linha utilizado no tratamento da infecção por M tuber- culosis resistente a múltiplos fármacos (Fig. 33.5). A ciclos- serina inibe tanto a alanina racemase, que converte a L-Ala a D-Ala, quanto a D-Ala-D-Ala sintetase, que une duas moléculas de D-Ala (Fig. 33.2). A ciclosserina é um inibidor irreversível dessas enzimas e, com efeito, liga-se mais firmemente a essas enzimas do que o seu substrato natural, a D-Ala. A resistência à ciclosserina ocorre através de múltiplos mecanismos, alguns dos quais ainda são desconhecidos; os mecanismos conhecidos OH oH HoN N N HAN o / o D-Ciclosserina D-Alanina Fig. 33.5 Estrutura da ciclosserina. A cidosserina é um análogo estrutural da D-alanina, que inibe a interconversão racêmica da t-alanina em D-alanina pela alanina racemase. A ciclosserina também inibe a atividade da D-Ala-D-Ala sintetase, a enzima que catalisa a formação de dipeptídio D-Ala-D-Ala, que é subsequentemente utilizado na síntese de monômeros de mureína (ver Fig. 33,2). Farmacologia das Infecções Bacterianas: Síntese da Parede Celular | regra, visto que os f-lactâmicos são, em sua maioria, ativos contra múltiplas transpeptidases, as quais deveriam ser todas alteradas para abolir a eficiência desses fármacos. A maior parte da resistência aos -lactâmicos é conferida por proteínas denominadas f3-lactamases, que são codificadas no cromossomo ou em plasmídios de DNA extracromossômicos. A aquisição de um plasmídio desse tipo constitui provavelmen- te o mecanismo pelo qual surgiu a resistência no C. perfringens que infectou o soldado H. Como o próprio nome sugere, as B-lactamases são enzimas que inativam os -lactâmicos através da clivagem (hidrolítica) do anel B-lactâmico. Foram identifi- cadas mais de 100 P-lactamases diferentes, exibindo, cada uma delas, atividade contra determinado f-lactâmico ou conjunto de P-lactâmicos. As f-lactamases são secretadas em bactérias Gram-positivas, ao passo que, nas bactérias Gram-negativas, essas enzimas são retidas no espaço periplasmático entre a pare- de celular e a membrana externa. As bactérias Gram-negativas produzem uma quantidade muito menor de -lactamase do que as bactérias Gram-positivas. Entretanto, como as bactérias Gram-negativas concentram a f-lactamase no local onde ela é necessária, a enzima é mais efetiva para conferir resistência. Esse efeito de concentração, juntamente com a forte barreira de permeabilidade contra as penicilinas proporcionada pela mem- brana externa da bactéria, torna as bactérias Gram-negativas refratárias, em grande parte, à terapia com penicilina. A codificação de numerosas -lactamases em plasmídios possui importância clínica especial. Como os plasmídios são facilmente transferidos por conjugação de uma bactéria para outra, a resistência conferida pelo plasmídio pode disseminar- se rapidamente através de uma população de bactérias. Além disso, os plasmídios podem “pular cepas”, disseminando a resistência de uma cepa para outra. Certos microrganismos, como Klebsiella preumoniae e E. coli, também podem produzir B-lactamases de espectro ampliado (ESBL), que os tomam resistentes à maioria dos antibióticos f-lactâmicos, incluindo as penicilinas e cefalosporinas e o monobactâmico aztreonam. Outras bactérias, como espécies de Enterobacter, podem hipe- rexpressar uma f3-lactamase codificada por cromossomo, que produz uma resistência igualmente ampla aos f-lactâmicos. Houve dois tipos de respostas dos farmacologistas às f-lacta- mases. Em primeiro lugar, conforme assinalado anteriormen- te, foram desenvolvidas novas famílias de P-lactâmicos cujas estruturas os tomaram menos suscetíveis à clivagem pelas B-lactamases existentes. A segunda resposta foi a co-adminis- tração de P-lactâmicos com inibidores da f-lactamase, que são moléculas semelhantes aos f-lactâmicos e que se ligam às f-lactamases, impedindo-as, portanto, de destruir os anti- bióticos f-lactâmicos com os quais são co-administrados os inibidores da lactamase. Três exemplos de inibidores da B-lactamase são o ácido clavulânico (clavulanato), o sulbac- tam e o tazobactam (Fig. 33.6). Os B-lactâmicos atuam de modo sinérgico com os amino- glicosídios, os inibidores bactericidas da síntese de proteínas discutidos no Cap. 32. (Para mais detalhes sobre o sinergismo, ver Cap. 39.) Os aminoglicosídios inibem a síntese de proteína através de sua ligação à subunidade ribossomal 308 no cito- plasma da célula. Para ter acesso ao citoplasma, os amino gli- cosídios devem sofrer difusão passiva através da parede celular antes de serem transportados ativamente através da membrana citoplasmática. Acredita-se que as paredes celulares de algu- mas bactérias, como os enterococos, sejam pouco permeáveis aos amino glicosídios quando esses fármacos são administrados de modo isolado. Como os f3-lactâmicos atuam aumentando a permeabilidade da parede celular, a co-administração de um 571 B-lactâmico facilita a captação de um aminoglicosídio e, por- tanto, potencializa o seu efeito. Uma questão interessante é saber se os aminoglicosídios retribuem esse efeito ao potencializar a atividade dos P-lactã- micos ou se, ao contrário, antagonizam os -lactâmicos através da inibição da síntese de antolisinas. Com base em pesquisas com Bacillus subtilis, parece que as paredes celulares das bac- térias contêm uma quantidade letal de autolisinas durante todo o crescimento celular e que as células restringem ativamente a atividade autolítica ao controlar o estado de ativação dessas proteínas. Esse achado sugere que a autólise não necessita da síntese de novo de autolisinas; por conseguinte, os aminoglico- sídios não deveriam antagonizar os f:-lactâmicos. De qualquer modo, o aspecto importante é o fato de que, clinicamente, os B-lactâmicos e os aminoglicosídios são sinérgicos. Os efeitos adversos mais comuns da terapia com f-lactã- micos consistem em reações de hipersensibilidade. Por serem moléculas pequenas, não é de esperar que os -lactâmicos pos- sam, por si sós, estimular as respostas imunes, e, com efeito, esses fármacos não as estimulam. Entretanto, os anéis P-lactã- micos podem reagir com grupos amino nas proteínas, criando um complexo hapteno-carreador (Fig. 33.7). A seguir, o conju- gado P-lactâmico-proteína pode desencadear uma resposta de hipersensibilidade. A mais temida dessas reações é a anafilaxia, que tipicamente ocorre dentro de 1 hora após a administração do fármaco, resultando em broncoespasmo, angioedema e/ou colapso cardiovascular. Além disso, podem ocorrer urticária, erupção medicamentosa morbiliforme, doença do soro e febre medicamentosa. As proteínas sobre a superfície dos eritrócitos Hu J “yo s, o US A. CooH NH HN : Proteina” NH, Proteina” COoH [em Antibiótico —O Lo PHactâmico Proteína humana modificada (antigênica) NH, Proteína humana (não-antigênica) Fig.33.7 Toxicidade dos beta-lactâmicos. Painel superior: os beta-lactâmicos podem modificar os grupos amino nas proteínas humanas, criando um hapteno B-lactâmico imunogênico. Painel inferior: na ausência de modificação, as proteínas humanas são, em geral, não-antigênicas. A modificação de proteinas endógenas pela adição de um antibiótico -lactâmico resulta na formação de um novo determinante antigênico, que pode ser reconhecido como “não- próprio” pelos anticorpos do sistema imune do hospedeiro. 572 | Capítulo Trinta e Três também podem ser modificadas pela penicilina, resultando em anemia hemolítica auto-imune induzida por fármacos. Rara- mente, os antibióticos -lactâmicos provocam lúpus induzido por fármaco. Na maioria dos indivíduos, esse processo depen- de acentuadamente da dose: a probabilidade de uma reação de hipersensibilidade aumenta com cada administração de um B-lactâmico. Os -lactâmicos de determinada classe fregiiente- mente exibem reação cruzada entre si; todavia, os f:-lactâmicos de uma classe exibem menos freqiientemente reação cruzada com B-lactâmicos de outra classe. Os pacientes com alergia à penicilina não devem receber ampicilina nem carbapenemos, devido ao elevado risco de reatividade cruzada. Os pacientes com alergia à penicilina que não seja anafilaxia podem rece- ber uma cefalosporina. O aztreonam (um monobactâmico) é singular, visto que não apresenta nenhuma reatividade cruzada com as penicilinas ou carbapenemos; entretanto, a reatividade cruzada entre o aztreonam e a ceftazidima (uma cefalospori- na), devido a uma cadeia lateral compartilhada, já está bem estabelecida. Antibióticos Beta-Lactâmicos: Agentes Específicos Penícilinas Conforme assinado anteriormente, existem quatro subclasses estruturalmente distintas de antibióticos -lactâmicos (ver Fig. 33.64). A primeira dessas subelasses, as penicilinas, pode ser ainda subdividida em cinco grupos, com base nos seus espec- tros de ação. O primeiro grupo de penicilinas inclui a penicilina G, que é administrada por via intravenosa, e a penicilina V, o seu cor- respondente oral. A penicilina G é de uso mais disseminado do quea penicilina V: esta última é administrada principalmente no tratamento de infecções aeróbicas-anaeróbicas mistas da cabeça e pescoço, como abscessos dentários. Além disso, a penicilina V é utilizada na prevenção da febre reumática recidivante em pacientes com episódio anterior e da celulite estreptocócica recorrente em pacientes com linfedema. A penicilina G é uti- lizada no tratamento de infecções graves por bactérias Gram- positivas, como pneumococo e S. pyogenes (algumas cepas de cada um deles), diplococos Gram negativos, como espécies de Neisseria (exceto N. gonorrhoeae produtora de penicilinase), bacilos Gram-positivos do gênero Clostridium, a maioria dos anaeróbios (à exceção de Bacteroides) e espiroquetas, como sífilis e Leptospira. A penicilina G em alta dose pode provocar convulsões, além das reações de hipersensibilidade e exante- ma já mencionadas. Todas as penicilinas podem causar nefrite intersticial aguda. As interações medicamentosas são raras, porém os efeitos anticoagulantes da varfarina podem ser poten- cializados pela administração concomitante de penicilina. O segundo grupo é constituído pelas penicilinas antiesta- filocócicas, incluindo oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafeilina e meticilina. Esses fármacos são estruturalmente resistentes à f-lactamase estafilocócica, que é codificada por genes de plasmídios na maioria dos microrganismos isolados na clínica. Todavia, em virtude de sua relativa hidrofobicidade, as penicilinas antiestafilocócicas carecem de atividade contra as bactérias Gram-negativas. (Convém lembrar também que a meticilina liga-se apenas a uma única transpeptidase.) Por conseguinte, esses agentes são utilizados, em sua maior parte, no tratamento de infecções da pele e dos tecidos moles on infecções documentadas por S. aureus sensível à meticilina. O uso das penicilinas antiestafilocócicas orais (cloxacilina e dicloxacilina) é limitado em virtude de seus efeitos adversos gastrintestinais (náusea, vômitos e diarréia associada a anti- bióticos), bem como devido ao desenvolvimento secundário de colite por C. difficile. Os efeitos adversos da nafeilina IV] incluem flebite no local de injeção; ocorrem agranulocitose e nefrite intersticial aguda numa maior taxa, em comparação com outras penicilinas. O uso da oxacilina é limitado pela sua hepa- totoxicidade, que é reversível com a interrupção do fármaco. A utilidade das penicilinas antiestafilocócicas no tratamento do S. aureus tem sido reduzida pelo aparecimento de cepas de SARM. Quando se detecta um caso de SARM no hospital, são tomadas precauções especiais para impedir a sua disseminação para outros pacientes. Os pacientes com infecção por SARM são tipicamente tratados com vancomicina. A ampicilina e a amoxicilina são membros do terceiro gru- po de penicilinas, as aminopenicilinas, que possuem um grupo amino de carga positiva na cadeia lateral. Essa carga positiva aumenta a difusão através dos canais de porina mas não confere resistência às f-lactamases. Esses agentes mostram-se efetivos contra uma variedade de cocos Gram positivos; cocos Gram- negativos, como Neisseria gonorrhoeae e N. meningitidis, e bacilos Gram-negativos, como E. coli e H. influenzae, porém o seu espectro é limitado pela sua sensibilidade à maioria das B-lactamases. A ampicilina IV é utilizada mais comumente no tratamento de infecções enterocócicas invasivas e da menin- gite por Listeria; a amoxicilina oral é prescrita no tratamento de infecções otorrinolaringológicas não-complicadas, na pre- venção da endocardite em pacientes de alto risco submetidos a procedimentos dentários e como componente da terapia de combinação para a infecção causada por Helicobacter pylori O efeito adverso mais comum consiste em exantema não-urticari- forme. O espectro de ambos os agentes é ampliado quando são co-administrados com inibidores da f-lactamase, como ácido clavulânico (como amoxicilina) ou sulbactam (como ampicili- na) para tratamento de infecções por microrganismos produto- tes de fi-lactamase, como S. aureus, Haemophilus injfluenzae, E. coli, Klebsiella, Acinetobacter, Enterobacter e anaeróbios. Os agentes incluídos no quarto grupo das penicilinas, as carboxipenicilinas, também possuem amplo espectro de ação. O grupo carboxila da cadeia lateral fornece uma carga nega- tiva que confere resistência a algumas f3-lactamases; todavia, é menos efetivo do que um grupo amino de carga positiva no processo de facilitar a difusão através dos canais de porina. Para superar essa limitação na difusão, são administradas altas doses. À resistência às 3-lactamases codificadas por cromosso- mos de Enterobacter e Pseudomonas faz com que esses micror- ganismos sejam incluídos no espectro das carboxipenicilinas. Esse grupo é constituído de dois membros: a carbenicilina e a ticarcilina. Um quinto grupo, as ureidopenicilinas, é representado pela piperacilina e mezlocilina. Esses fármacos possuem cargas tanto positivas quanto negativas em suas cadeias laterais e, em geral, são mais potentes do que as carboxipenicilinas. Seu espectro de ação assemelha-se ao das carboxipenicilinas; além disso, exibem atividade contra Klebsiella e contra enteroco- cos. Cefalosporinas As cefalosporinas diferem estruturalmente das penicilinas pela presença de um anel acessório de seis membros, e não de cinco membros, fixado ao anel B-lactâmico (Fig. 33.6). As cefalosporinas de primeira geração (cefazolina e cefa- lexina) mostram-se ativas contra espécies Gram-positivas bem como contra os bacilos Gram-negativos Proteus mirabilis e Farmacologia das Infecções Bacterianas: Síntese da Parede Celular | E. coli, que causam infecções do trato urinário, e Klebsiella pnewmoniae, que provoca pneumonia além de infecções do trato urinário. Esses agentes mostram-se sensíveis a muitas B-lactamases, porém são resistentes à B-lactamase de K. pneu- moniae codificada por cromossomo e à B-lactamase estafilo- cócica comum. Tanto a cefalexina quanto a cefazolina são utilizadas no tratamento de infecções da pele dos tecidos moles; a cefazolina também é utilizada para profilaxia cirúrgica. As cefalosporinas de segunda geração podem ser divididas em dois grupos. A cefuroxima, que representa primeiro grupo, possui atividade aumentada contra HZ. infltenzae em compara- ção com as cefalosporinas de primeira geração; o cefotetan ea cefoxitina, que representam o segundo grupo, exibem atividade aumentada contra Bacteroides. Além disso, as cefalosporinas de segunda geração mostram-se geralmente resistentes a maior número de fi-lactamases do que as cefalosporinas de primeira geração. Por conseguinte, a cefuroxima é frequentemente uti- lizada no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade, enquanto o cefotetan é prescrito no tratamento de infecções intra-abdominais e pélvicas, incluindo a doença inflamatória pélvica. Os efeitos adversos desses fármacos incluem diarréia, ligeira elevação das enzimas hepáticas e reações de hipersen- sibilidade; raramente, podem ocorrer agranulocitose ou nefrite intersticial. As cefalosporinas de terceira geração (ceftriaxona e cefota- xima) são resistentes a muitas f-lactamases e, por conseguin- te, mostram-se altamente ativas contra Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus indol-positivo, Klebsiella, Enterobacter, Serratia e Citrobacter) e contra Neisseria e H. influenzae. As cefalospo- rinas de terceira geração são menos ativas contra microrgani mos Gram-positivos do que os fármacos de primeira geração; apesar disso, possuem boa atividade contra S. pneumoniae de sensibilidade intermediária à penicilina (embora possa ocorrer resistência às cefalosporinas). Os usos comuns incluem trata- mento das infecções das vias respiratórias inferiores, menin- gite por S. pnewmoniae adquirida na comunidade, infecção gonocócica não-complicada, endocardite com cultura negativa e doença de Lyme complicada. Além dos efeitos adversos já mencionados, a ceftriaxona pode cansar hepatite colestática. A ceftazidima é a última cefalosporina de terceira geração comumente utilizada; seu espectro de ação difere dos outros dois agentes pela sua atividade antipsendomonas significativa e atividade mínima contra microrganismos Gram-positivos. É utilizada predominantemente no tratamento de infecções bac- terianas Gram-negativas hospitalares e infecções documentadas por P aeruginosa, bem como na forma de terapia empírica para pacientes neutropênicos com febre. Todavia, as bactérias Gram-negativas que adquiriram atividade de B-lactamase de espectro ampliado mostram-se resistentes às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é a única cefalosporina de quarta geração atu- almente disponível. A exemplo da ceftriaxona, mostra-se alta- mente ativa contra Enterobacteriaceae, Neisseria, H. influenzae econtra microrganismos Gram-positivos; além disso, é tão ativa quanto a ceftazidima contra P aeruginosa. A cefepima também é mais resistente às B-lactamases de Enterobacter codificadas por cromossomos do que as cefalosporinas de terceira gera- ção. Entretanto, ao contrário da ceftazidima, a cefepima não é aprovada para o tratamento da meningite. Um efeito adver- so incomum consiste no desenvolvimento de auto-anticorpos contra antígenos eritrocitários, tipicamente sem hemólise sig- nificativa. Conforme assinalado anteriormente, as cefalosporinas geral- mente podem ser utilizadas em pacientes com alergia não -poten- 573 cialmente fatal às penicilinas. Todavia, as cefalosporinas podem causar reações de hipersensibilidade e, por conseguinte, devem ser evitadas em pacientes com hipersensibilidade reconhecida a esses fármacos. É interessante assinalar que o cefotetan e a cefoperazona contêm uma cadeia lateral de N-metiltiotetrazol (NMIT), que produz dois efeitos adversos singulares. O pri- meiro deles consiste numa síndrome de intolerância ao álcool, conhecida como reação semelhante ao dissulfiram (o dissul- firam é um fármaco que inibe o metabolismo do álcool; ver Cap. 17). O segundo envolve um efeito sobre o metabolismo da vitamina K, resultando em síntese diminuída dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K. Por conseguinte, o cefotetan e a cefoperazona devem ser utilizados com cau- tela em pacientes em uso de varfarina, bem como naqueles com anormalidades subjacentes da coagulação (ver Cap. 22). O cefotetan, a exemplo da maioria das cefalosporinas, também pode provocar hemólise mediada por anticorpos. Monobactâmicos e Carbapenemos O único monobactâmico disponível, o aztreonam, mostra-se ativo contra a maioria das bactérias Gram negativas, incluindo P aeruginosa, porém carece de atividade contra os microrganis- mos Gram-positivos. Entretanto, as bactérias Gram-negativas com f-lactamases de espectro ampliado são resistentes. O aztreonam mostra-se particularmente útil para pacientes com gravealergia à penicilina que apresentam afecções causadas por microrganismos Gram-negativos resistentes; seu uso é limitado devido à ocorsência de flebite no local de administração IV, ea sua meia-vida curta exige doses a intervalos freqiientes. Existem três carbapenemos utilizados na prática clínica: o imipenem, o meropenem e o ertapenem. Todos os três pos- suem amplo espectro e proporcionam uma cobertura contra a maioria dos microrganismos Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbicos. Nenhum deles é ativo contra SARM, VER ou Legionella. É importante observar que o ertapenem é muito menos ativo contra P. aeruginosa e Acinetobacter do que os outros dois agentes, e o sen benefício consiste na administra ção de uma dose única ao dia. Como o imipenem é inativado pela enzima renal humana desidropeptidase 1, esse fármaco é sempre co-administrado como o inibidor da desidropeptidase, a cilastatina. Nem o meropenem nem o ertapenem são inativados pela enzima renal. Todos os três fármacos podem causar rea- ções de hipersensibilidade e flebite no local de administração IV. O imipenem e o meropenem em níveis plasmáticos eleva- dos podem causar convulsões. O probenecid pode aumentar os níveis de meropenem, e todos os três agentes podem diminuir os níveis de valproato. AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS Etambutol, Pirazinamida e Isoniazida O etambutol, a pirazinamida e a isoniazida (INH) são três dos cinco agentes de primeira linha utilizados no tratamento da tuberculose (os outros dois são a rifampicina e a estreptomicina, ambas discutidas no Cap. 32). Os pacientes com tuberculose ativa e sem história de tratamento prévio começam com um esquema de quatro fármacos se a prevalência local de tesistên- cia à isoniazida for superior a 4%. Se a resistência à isoniazida for rara, pode-se utilizar um esquema de três fármacos sem etambutol (ver Cap. 39). O etambutol, um agente bacteriostático, diminui a síntese de arabinogalactano através da inibição da arabinosil transferase, Capítulo Trinta e Três 576 sosenregor-g se stonisuos tendsoy ou peio À emjtonad v vpusjaid 9 esonaaenm 1) emgtorvad y vmpotnad ap ajuejrmosnoo ovsenstmrupe e 1109 sopezieronsjod Jos mopod emueprea vp sojmejndvoonne sonjo SO pro ovsrredard iuad v 'esonoaenar ovseredosd v 9 1) emrornod y voAu sopruç Sopeisg sou ausweormjo vprzana 9 ora emnejdooto) y oteoe| Wy-A-PIy-a 9p oróemoy » wesigejeo onb “VN Op otvogipos ap semizus ap ovsisinbe vp SoAvie otomnmoo rem ojins emoruooneA & vroneistso y sonmuasa nur ap ovsensimm pe-sid mos no orsajut op apeproojos v Amurunp Or ONPISA MOON OP StmOIpaIS, + rejtao os-spog sorpisoorê onte m09 epejnsune apeprorxojosoN om oe eprooquoo eriiope oo sojnotovd wo asoo!|3 opuajnoo sacónjos (emoenporq ap [eo ovsensmmpe ervd oróvorpar-ennoo) Sareynosamosnou saropronhoq sansde no sz ep ojmomweyen ou seprz! opuenb smowaar qasuer ap ovivar 'ovôofar ap peso] ou ovóvas 'aigay “emojneg maoyfouo “opnso proussona onuafou “myndomou “Domo putoup “soopuumf 40d vprmpu vipfowsos “psoupaquouropnosd anjos osouo “sosmauo) apepiiqisuasiadry 10d emojuexo “esonowrvorpom sugoy (erusapanua & Joqui) . opens wamoy op auorpui mxoyfouo opoprorxososfou “poprtxogoyo “mino dogmon sowoos sogjo “eprsequo oesTA *oyynoo op ajpemiop :wordo) ovsearpde mo) posso vjmpou np opssoadus “opoprorxogoamou “poproixogosfou :vonuzisis (A emponmad) vonvunos sagay vp excertos] asondsonde ussoqures] sups sorpinsoo ap sotoodso “siprya Su 'N “Sre1o Sogra vue “emprornod v A vugporog stonsuas souoSoad “5 9 snomp 's O eupormog oompoord Jouo om opoxif soaquom ooup 9p 0H9SSP9 [oup Um WonSsod SDIpotDd SY (PHOU PPopiHDAXO,) PHH2JD4OD DWEZMD [120 OLADIPoUMBja tm Op OpÍDULMOS DP Spanao osmpudodsuna » uoquia soomugopp-g O — owstunoojy SNI INad :SOUIINJTOd 3Q VAVINH OVÍVDIT VA SINOGISINI (1210) aponffip :) 10d omjosors nus CAD emqonow e ajmansisos smosnp “g 10d saodoojuy vuuejdostaj vumotaroourrA, Oo masa» mo 04 WHod Op Djoppo R Dujpant op Sopoprin op obitpo O “isso Sopuspodu “sppISoo!|ÍsuDas D uoquir o Dujoamu op SOLQUOM Pp opoptm Dp DIV-A-DIV-a [oia opopimomxo q os-mBr] — omstumooJy VNJUNI 3a SONIINIOd JA 3SILNIS VA SINOGISINI (110) emormoonea * Sojuajsisas S0s0901a)n9 ap no aponfip “op TO otsemuranoosog (ontdoy Ea UEL RLL EO) Eee ao Too) Je|nj2) apased ep asajuis :seueapeg sagõoaju] sep eiZojoseuuea cg ojnyde) SUNUIO) 3 S2ADID ES A] 1ousidojoeg ap ojejsojond op orswnojsojsop e aqui — sosrxojouon sajua3e mos ovdensmmpe-co opôsosqu touoo0 2S | 0sn) Serejnoo 9 seomeno sagóoojuj eupenprg vmjojuaj vp oonedog omsIjoquem o aqu emossojoro y enuassojato vjod epiznpar vousjuod emedornon v 1enss opod emrxopurd y 1009]? 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'Soomoze sootiunynne (entopuay 2 emdozemeqreo) sojuearspnanoonue saoóvorpom “emtordurejts OOS 'SO9ENLP] SONNO 1H09 13 eiajmr “ojuindasuos 10d '> Spa Owosono op Seuzuo Se 1tznpa no aqui mopog (Tsval) 7 eswams oxeiã optar é OAJe OlOS JEZINA OP OSNJ9oHU OpIo? ap asoyais v moquuy vamo vonpdog vónoog spo Sopopouoy sopopippusou “soospanoo “oonugists osojputojuo end (Dreoyo morasfisad updosmou 'smisososnd) apoprorxosomou “ogyndor] emormondanso va emtordureju e opurmjomt “soetajoegostunne somno too ovstioosse tus opeznn (Isva) 1 seems oxeiã opior e oquar onb 'oxomzend oproy o “eane uno) ens wo oprusanoo sas s49p onb ostunvj-oid um 9 eprueatzend y osvi3 vonvdom orômnjsid] vpnãe voo Cempmomsse smempemiqua) enoounsodiq 'seriperay apnpronxoyoodoy “puuouy emtorwondanso a emtotdureju oparnjout 'Sowensjorgosnunae soro too otôvidosse ta Opezmnn 9 “oomtisouMorgosN ojnowrosaro mo onte omqere op viapro v asomqere op sapepiun enororpe onb “oseiojsuen Irquie vp otiquu vp Satne onejovje3omqere op asayuis e immund| ojvardpea ap Sonia so monnrunp sajuade san so sopoy, wonadorom ap sI9Amu SO renan apod prosuagoid O wonodrw O eueanear “opou onno op “onb feuas | asepndodospisap e oquur emmesegto y Sopro mos orsenstumpr-o) senonbad sedmeuo ouroo 'stensta Sagôpiaie Op etongu00o ve Jejejos ap sozedeom sonotor] vprosquoo vondo aunaN wouadeno no monodorow “monodrm oe opepirqisuasiadir Sojurga “easnpu “eme “emos odiH piuodopooquos “vino dosmou “noua/fiuod vuvdomou “puonSoo “mondo ogumon ssosjnanoo sesneo apod wonadosow ap o monodrut ap Soompusejd son soe ap vnasord v “ossip waly semjtomad sep soe stenã] eprureuona umsoongoojy ap satoodsg epizeruosy umsoongoojy ap satoodsg eprareuizenta umsoongoojy ap satoodsg tonquresg oosfjoodso oommanf 14 — omstuoojy SONVINILVIODIWILNV SILNIDY (upopgopomoy no sonmisod-wero sowstnedioromu ennos emiagoo eunquaN oonueoegonoy urenoonze or opeprrqisuasiodig semgtomad sep soe sten3j spuowopnosq ennoo one 9 oeu wonadeso wauadentg 0) pjfouo1897 2 ANE WNNVS oroxa tanadosy “sennedon-teis 9 SENSO -UTeIL) Seng)org eum esse po urouadru] semptomod se sooriioje sametovd wo oprznn sesnedou-weio seuaorg ureuosizy (atom opoptuo4x2,,) 9tojD4oo pupuo Jo OLpIpouuojuy um op opópuo; vp spana osppydodsuna D moqui sotuupyoo-] SO — omstumoojy SOWINIdV EU /SODIINYIDVEONOW :SOUIWTOA 3A VAVINHI OyÍVOM VA SINOAIAINI sesemeyoe|-voq sega e ajnopsisoy ovóvio3 vyenb ap enodsorejao (semjtomod se u1oo epeznao ovóvos ojnoureres) semodsofvjoo se apeprrqrsuasiadir vaneorgruêis astomoq mos sonenoonuonue sodioonar “one op orôeunoy v svoonard apod eundajoo e onb ojaoxa “emjozejão ep soe stenãT soamisod-ureis sowsinvBiororu 'psoutSn4op q 'opzuomyfu sonmisod-uwei sowstneisororu ennos ovóvia3 eamud ap semuodsojejoo se onb op apeprane sous Waqixo 910 “20997149/9090493U7] ENNOS SEA SMoUryIy Sesetmejow-vioq Sem e sojuanstsag ONS ou semiodsovjao sep ovseranad Jor otSviSê vrtoo1o) ap senuodsopejeo se oo vpeznso otóvos ojnonreres) semodsofvjoo se apeprrqrsuasiadir SI eumreita ep somapuadop orsendros vp sarorey sop esaymis svanbolq 2 joosjt ap oumnsnoo o woo wenjnssp or ajmeqjomas ovóvos eun 1voonoud apod enozeradojoo v omenbus “vontisojos emedoq sesnvo apod enoxemjoo e onb ojsoxo “emjozejão ep soe stenãT HI 'DUOSSIAN “PDo9D49jDq 0 sou] vundopo Ceunpizeoo) psomBno» q emprego (enmejojoo) avzuomfiu H euozesadop) (enoxernjoo) 2029014939 0 sont] euoxenpo Sep maorew e “opzuomfu H euixoznjo “uaf1opêama mjauog 'avoomuouoS N empe sopa) compoorg pouo op opoaf soaquom stos op 0uosso9 pouo um monssod sougaodsojnfo> SV "(POW 9 popaoujxo,) 2JuoD4os Dutpuo [pop Otpiponorus mm opununof osbpudodsuny » uoquia sostugyov|-g SO — omstunoojy Eu L E RL] EO) (opóDnuguoD) se]njo) apased ep asajuis :seueuapeg sagsoau| sep eisojoeuues sc ojnydeo E): oo) Et DD) ELSE RU SE] SVNIOdSO1V43D :SONIIN|TOA JA VAVINHD OVÍVDIT VA SINOGISINI EST LAI TA [7] (o) fo TEA Ro |
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