Farmacologia cardiovascular integrativa, Notas de estudo de Enfermagem

Baixe Farmacologia cardiovascular integrativa e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 24 Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca April W. Armstrong, Ehrin J. Armstrong e Thomas P. Rocco Introdução Caso, Parte |: Hipertensão Fisiopatologia da Hipertensão Função Cardíaca Função Vascular Função Renal Função Neuroendócrina Manejo Clínico da Hipertensão Redução do Volume Intravascular Diuréticos Infra-Regulação do Tônus Simpático Antagonistas dos Receptores P-Adrenérgicos Antagonistas dos Receptores a-Adrenérgicos Simpaticolíticos Centrais Modulação do Tônus do Músculo Liso Vascular Bloqueadores dos Canais de Ca?+ Ativadores dos Canais de k* Modulação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina Antagonistas AT, (Bloqueadores do Receptor de Angiotensina) Monoterapia e Cuidados por Etapas Possíveis Fatores Demográficos Crise Hipertensiva Caso, Parte Il: Cardiopatia Isquêmica Fisiopatologia da Cardiopatia Isquêmica Coronariopatia Crônica Redução do Fluxo Coronariano Disfunção Endotelial Síndromes Coronarianas Agudas Manejo Clínico da Cardiopatia Isquêmica Coronariopatia Crônica Antagonistas dos Receptores P-Adrenérgicos Bloqueadores dos Canais de Ca?+ Nitratos Aspirina Agentes Hipolipêmicos Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem Elevação do Segmento ST Agentes Antianginosos Heparina e Aspirina Antagonistas da Glicoproteina llb-lla Antagonistas do Receptor de ADP das Plaquetas Infarto do Miocárdio com Elevação do Segmento ST Trombolíticos Intervenção Percutânea Primária Manejo Pós-Infarto do Miocárdio Caso, Parte IIl: Insuficiência Cardíaca Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca Etiologias da Disfunção Contrátil Compensação Cardíaca Mecanismo de Frank-Starling Remodelagem e Hipertrofia Cardíacas Ativação Neuro-Humoral Manejo Clínico da Insuficiência Cardíaca Redução da Pré-Carga Diuréticos Antagonistas dos Receptores de Aldosterona Venodilatadores Redução da Pós-Carga Inibidores da ECA Antagonistas dos Receptores P-Adrenérgicos Vasodilatadores Agentes Inotrópicos Glicosídios Cardíacos Aminas Simpaticomiméticas Inibidores da Fosfodiesterase Terapia de Combinação Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Nos Caps. 18-23, a farmacologia do sistema cardiovasenlarécon- siderada dentro do contexto de cada sistema fisiológico. Assim, por exemplo, os diuréticos são discutidos no contexto da regula- ção de volume, enquanto os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) são discutidos no contexto do tônus vascular. A manifestação clínica das doenças cardiovasculares fregiiente- mente envolve interações entre esses sistemas individuais. Em consegiiência, o manejo farmacológico muitas vezes precisa recorrer ao uso de agentes de diversas classes farmacológicas. Este capítulo trata de três estados comuns de doenças cardio- vasculares — hipertensão, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca — no contexto de um único caso clínico longitudinal. Para cada uma dessas doenças, o conhecimento da fisiopatologia da doença fornece a base para o fundamento racional de cada intervenção farmacológica e também pode ressaltar o potencial de efeitos colaterais, como interações medicamentosas graves. Este capítulo visa integrar a fisiopatologia com a farmacologia para proporcionar uma compreensão abrangente e mecanista do manejo atual das doenças cardiovasculares comuns. Thomas N, 45 anos de idade, gerente de uma empresa de telecomu- nicações, procura a clínica de cardiologia para avaliação de dispnéia aos esforços. O Sr. N sempre teve o cuidado de manter seu cond mento aeróbico; entret nente 6 meses antes de sua visita à clínica de cardiologia, começou a notar uma intensa falta de ar à medida que se aproximava o término de sua corrida diária, finalizada com uma inclinação suave, porém longa, na esteira. No transcorrer desses 6 meses, o paciente relata uma progressão dos sintomas de tal maneira que, agora, ele raramente consegue completar a primeira metade de sua corrida diária sem descansar. Nega qualquer descon- forto torácico em repouso ou com atividade física. Sua história familiar é notável pela ocorrência de hipertensão e aterosclerose prematura. O Sr. N nunca utilizou produtos à base de tabaco. Ao exame, o paciente apresenta-se hipertenso (pressão arterial de 160/102 mm Hg), e pode-se ouvir uma quarta bulha pré-sistóli proeminente no ápice ventricular esquerdo. O exame é inespecífico sob os demais aspectos. A radiografia de tórax é considerada nor- mal. O eletrocardiograma (ECG) revela um ritmo sinusal normal com critérios de voltagem para hipertrofia ventricular esquerda. O Sr. N é encaminhado para avaliação cardíaca não-invasiva, incluindo uma prova de esforço e um ecocardiograma transtorácico. A frequênci: cardíaca máxima atinge 170 batimentos/min durante o exercício, e o Sr. N precisa interromper o teste, devido ao apareamento de dispnéia intensa numa carga de 7 METS. (METS são equivalentes metabólicos, uma medida do consumo de energia; um valor de 7 METS está abaixo do normal para a idade deste paciente.) Não há evidências de isquemia do miocárdio com base nos critérios ECG. O ecocardiograma bidimensional revela hipertrofia ventricular esquerda de padrão concên- trico, aumento do átrio esquerdo e valvas aórtica e mitral normais. O enchimento diastólico ventricular esquerdo está anormal, com redução da taxa de enchimento rápido precoce e aumento significativo no grau de enchimento durante a sistole atrial. QUESTÕES E 1. Tendo em vista a gravidade da hipertensão desse caso, o Sr. N provavelmente irá necessitar de pelo menos dois fármacos gica anti-hipertensiva e quais as metas terapé há necessidade de tratamento com múltiplos fármacos? . Os diuréticos tiazídicos vêm sendo utilizados durante mui- tos anos como terapia de primeira linha em pacientes com hipertensão. Por que os diuréticos devem ser utilizados cor cautela nesse paciente? Em que situações clínicas os tia; cos constituem agentes de primeira linha apropriados? Er que contexto se recomenda o uso de agentes alternativos? FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSÃO A hipertensão é uma doença amplamente prevalente, que repre- senta um importante fator de risco para eventos cardiovascula- tes adversos, como acidente vascular cerebral, coronariopatia, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca e doença renal crônica. Nos estudos de prevenção primária conduzidos, observa-se uma relação contínua entre a pressão arterial e os desfechos cardiovasculares adversos, incluindo morte. Essa relação se mantém até mesmo com o nível de pressão arte- rial previamente definido como “normal”. O reconhecimento cada vez maior da importância da hipertensão até mesmo leve contribuiu para revisões periódicas da aborda gem clínica dessa doença, incluindo critérios para o diagnóstico de hipertensão, estratificação da gravidade da hipertensão e indicações para tratamento. Porexemplo, embora a elevação da pressão sistólica fosse a principal indicação para a instituição do tratamento anti- hipertensivo, percebe-se, atualmente, que a pressão sistólica elevada por si só (hipertensão sistólica isolada) constitui uma indicação suficiente para o tratamento, sobretudo em pacientes idosos. Os critérios atuais, que estão listados no Quadro 24.1, provêm do relatório de consenso mais recente. Um dos principais obstáculos no tratamento da hipertensão consiste na natureza em grande parte assintomática da doença, mesmo com elevação pronunciada da pressão arterial sistêmi- ca. Essa separação entre sintomas e consegiiências adversas a longo prazo fez com que a hipertensão recebesse a designação de “assassino silencioso”. Por exemplo, o Sr N começou a apresentar sintomas somente depois de praticar atividade física por um longo período de tempo. Entretanto, a gravidade de sua hipertensão faz com que corra risco significativo de desenvol- ver coronariopatia, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca. Por conseguinte, as estratégias efetivas para a detec- ção e o manejo da hipertensão representam elementos críticos na prevenção primária e secundária da doença cardiovascular. Felizmente, o número e o espectro de agentes disponíveis para tratar pacientes com hipertensão ampliaram-se notavel- mente no decorrer dessas últimas duas décadas. Esses fármacos podem ser inicialmente administrados como agentes isolados (monoterapia). Entretanto, a natureza progressiva da hiperten- são tipicamente leva ao uso de um esquema de múltiplos fár- macos. Embora os alvos clínicos finais do tratamento possam variar ligeiramente de um paciente para outro, o principal obje- tivo do tratamento consiste em reduzir a pressão arterial medida para níveis na faixa de 120 mm Hg para a pressão sistólica e abaixo de 80 mm Hg para a pressão diastólica. Tipicamente, a hipertensão é classificada em hipertensão pri- mária (essencial) ou secundária. A hipertensão essencial, cuja causa responsável pela elevação da pressão arterial permanece desconhecida, afeta 90 a 95% da população hipertensa. A etio- logia da hipertensão essencial é, provavelmente, multifatorial, 410 | Capítulo Vinte e Quatro QUADRO 24.2 Principais Classes de Agentes Anti-Hipertensivos Diuréticos tiazídicos Bloqueadores do efluxo simpático do SNC Diuréticos de alça Bloqueadores ganglionares Diuréticos ponpadores de K*— Antagonistas das terminações nervosas adrenérgicas pós- ganglionares Antagonistas a, -adrenérgicos Antagonistas [3 -adrenérgicos Antagonistas a-adrenérgicos/P- adrenérgicos mistos Bloqueadores dos canais de Inibidores da ECA cálcio Minoxidil Antagonistas AT, Hidralazina Nitroprussiato de sódio BCcC Vasodilatadores + LBA )+ 4 Pferiis ártos RvS e na = Ra Inervação | Reguladores Reguladores direta circulantes locais Antagonistas B Antagonistas a, Antagonistas a, — Antagonistas BCcc Agonistas a, — Agonistas a, da endotelina centrais centrais Nitroprussiato Inibidores da ECA | de sódio Antagonistas AT; Inibidores da ECA Antagonistas AT 4 Contratilidade Pré-carga | Tônus venoso Volume intravascular | Antagonistas B BCc Antagonistas a, Nitroprussiato de sódio Inibidores da ECA Retenção de Na*h1>O Antagonistas AT Diuréticos Inibidores da ECA Antagonistas AT, Fig. 242 Efeitos farmacológicos dos agentes anti-hipertensivos comumente utilizados. Os agentes anti-hipertensivos modulam a pressão arterial ao interferir nos determinantes da pressão arterial. Muitos desses agentes anti-hipertensivos possuem múltiplas ações. Por exemplo, os bloqueadores do sistema renina-angiotensina, como os inibidores da ECA e os antagonistas AT,, alteram os níveis dos reguladores locais e reguladores circulantes e também afetam a retenção renal de Na* e o tônus venoso. PA, pressão arterial; DC, débito cardíaco; RVS, resistência vascular sistêmica; FC, fregiência cardíaca; VS, volume sistólico; BCC, bloqueadores dos canais de Ca?*; ECA, enzima conversora de angiotensina. compensada, levando a uma redução sustentada da pressão arte- rial, Essa hipótese é corroborada pela observação de que o efeito anti-hipertensivo máximo dos tiazídicos é fregiientemente obtido em doses mais baixas do que as necessárias para produzir um efeito diurético máximo. Por conseguinte, os tiazídicos exercem seus efeitos sobre a pressão arterial ao influenciar tanto o débito cardíaco quanto a resistência vascular sistêmica. O algoritmo de “cuidados por etapas” da Joint National Commission sugere o uso de diuréticos tiazídicos como fár- Hipertensão + — intervenção farmacológica JPA Antagonistas , Reflexo 4 Pertusão barorreceptor renal + Etluxo + Liberação simpático de renina Diuréticos PA 4 | Inibidores da ECA Antagonistas AT, Taquicardia, Retenção toontratiidade de Na/H,0 TPA Vasoconstrição Fig. 24.3 Respostas homeostáticas compensatórias ao tratamento anti- hipertensivo. Quando a pressão arterial é reduzida através de intervenção farmacológica, ocorre ativação das respostas homeostáticas à elevação da pressão arterial. Essas respostas homeostáticas podem ser amplamente divididas em reflexos barorreceptores e reflexos de perfusão renal. Os reflexos barorreceptores, que se originam no arco aórtico e no seio carotídeo, aumentam o efluxo simpático, resultando em taquicardia, aumento da contratilidade e vasoconstrição; todos esses efeitos aumentam a pressão arterial. Os simpaticolíticos, como os antagonistas P, atenuam as respostas de taquicardia e contratilidade, interrompendo o sistema nervoso simpático. Os antagonistas «x, inibem a vasoconstrição, porém exercem efeitos mínimos sobre a taquicardia ou a contratilidade. A diminuição da perfusão renal induz a liberação aumentada de renina pelas células justaglomerulares do rim. A seguir, a renina cliva o angiotensinogênio em angiotensina | que, por sua vez, é ativada no potente vasoconstritor angiotensina II (não indicada). A angiotensina ll aumenta a secreção supra-renal de aldosterona, que atua sobre as células principais do ducto coletor, aumentando a reabsorção de Na* (e, consegientemente, de água). A reabsorção aumentada de Na* aumenta o volume intravascular, resultando, portanto, em elevação da pressão arterial. Os diuréticos interrompem essa resposta homeostática ao diminuir a reabsorção de Naº do néfton; os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) interrompem a formação de angiotensina Il; e os antagonistas AT, impedem a sinalização da angiotensina II nos órgãos-alvo. macos de escolha de primeira linha para a maioria dos pacien- tes, a não ser que haja alguma indicação específica para outro agente anti-hipertensivo (como inibidor da ECA no paciente com diabetes). Essa recomendação provém dos resultados de um estudo clínico em grande escala que observou desfechos Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | QUADRO 24.3 Diuréticos Utilizados no Tratamento da Hipertensão Diuréticos Tiazídicos Clorotiazida 6-12 Clortalidona 4872 Hidroclorotiazida 16-24 Indapamida 24 Metolazona 24 Diuréticos de Alça Ácido etacrínico 4.5 Bumetanida 45 Furosemida 45 Torsemida 68 Diuréticos Poupadores de Potássio Amilorida 6-24 Eplerenona 24 Espironolactona 12-96 Triantereno 8-12 favoráveis e uma redução do custo em associação à terapia com tiazídicos. Os diuréticos de alça (por exemplo, furosemida) são raramente prescritos para o tratamento da hipertensão leve ou moderada. Tipicamente, esses fármacos possuem duração de ação relativamente curta (4-6 h), e, a despeito da acentua- da dinrese que ocorre após a sua administração, sua eficácia anti-hipertensiva é, com freqiiência, modesta. Acredita-se que esse impacto modesto sobre a pressão arterial seja devido à ativação de respostas compensatórias envolvendo os regulado- res neuro-humonais do volume intravascular e da resistência vascular sistêmica. Todavia, existem várias situações clínicas bem conhecidas em que os diuréticos de alça são preferíveis aos tiazídicos, incluindo hipertensão maligna (ver adiante) e hipertensão baseada no volume em pacientes com doença renal crônica avançada. Os diuréticos poupadores de K* (por exemplo, espirono- lactona, triantereno, amilorida) são menos eficazes do que os dinréticos tiazídicos e diuréticos de alça e são utilizados primariamente em associação com outros diuréticos, com a finalidade de atenuar ou de corrigir a caliurese (excreção de K') induzida por fármaco e o conseqiiente desenvolvimento de hipocalemia. A espironolactona é um antagonista dos recep- tores de aldosterona particularmente efetivo no tratamento da hipertensão secundária causada por hiperaldosteronismo. A hipocalemia constitui um efeito colateral metabólico comum dos dinréticos tiazídicos e diuréticos de alça, que inibem a reabsorção de Na nos segmentos mais proximais do néfron e aumentam, consegiientemente, o aporte de Na” e de água aos segmentos distais do néfron. O aporte distal aumentado de Na* resulta em aumento compensatório da reabsorção de Na* no túbulo distal, que está acoplado a um aumento da excreção de K*. Como este último efeito é mediado pela aldosterona (ver Cap. 20), os diuréticos poupadores de K' atenuam esse efeito e, portanto, ajudam a manter os níveis séricos normais de potás- am sio. É preciso ressaltar que tanto os inibidores da ECA (que diminuem a atividade da aldosterona e a excreção de K*) quanto os suplementos de K* devem ser diminuídos ou eliminados nos pacientes em uso de diuréticos poupadores de K, visto que foi relatada a ocorrência de hipercalemia potencialmente fatal em associação ao uso clínico dos agentes poupadores de K*. INFRA-REGULAÇÃO DO TÔNUS SIMPÁTICO Os fármacos que modulam a atividade adrenérgica são discuti- dos de modo detalhado no Cap. 9, de modo que convém consul- tar esse capítulo para uma descrição detalhada da distribuição tecidual dos receptores a e P e dos efeitos cardiovasculares mediados por esses receptores. Os agentes simpaticolíticos uti- lizados no tratamento da hipertensão possuem dois mecanis- mos principais: redução da resistência vascular sistêmica e/ou redução do débito cardíaco. Do ponto de vista clínico, esses agentes são amplamente divididos em antagonistas dos recep- tores B-adrenérgicos, antagonistas dos receptores a-adrenér- gicos e simpaticolíticos centrais. Antagonistas dos Receptores -Adrenérgicos Os antagonistas dos receptores P-adrenérgicos (por exemplo, propranolol, metoprolol, atenolol) constituem agentes de pri- meira linha comumente prescritos no tratamento da hiperten- são. Os efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos desses fármacos (e a conseqiiente redução que ocorre na fregiiência cardíaca, no volume sistólico e no débito cardíaco) são respon- sáveis pelo efeito anti-hipertensivo inicial dos antagonistas B. Foi também relatada uma diminuição do tônus vasomotor, com consegiiente redução da resistência vascular sistêmica, com o uso de tratamento mais prolongado. A redução do tônus vasomotor induzida pelos antagonistas B parece ser paradoxal, visto que os receptores B;-adrenérgicos na vasculatura periférica medeiam a vasodilatação. Todavia, o antagonismo dos receptores f3,-adrenérgicos no rim diminui a secreção de renina e, portanto, reduz a produção do vasoconstri- tor potente, a angiotensina IL. Este último efeito provavelmente predomina, mesmo quando são administrados antagonistas não - seletivos dos receptores B. Embora os antagonistas [3 reduzam efetivamente a pressão arterial em pacientes hipertensos, esses fármacos tipicamente não produzem hipotensão em indivíduos com pressão arterial normal. O aumento da atividade simpática basal nos pacientes hipertensos pode explicar, em parte, a efi- cácia dos antagonistas f) na redução da pressão arterial nesses indivíduos. Em contrapartida, a ativação basal dos receptores B em indivíduos normais pode ser suficientemente baixa para que os antagonistas do receptor exerçam pouco efeito hemodi- nâmico. O tratamento com antagonistas f tem sido associado a uma elevação dos níveis séricos de triglicerídios e redução dos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL); a importância clínica desses efeitos metabólicos potencialmente prejudiciais ainda não foi esclarecida. Os efeitos colaterais não-cardíacos do tratamento com antagonistas podem incluir exacerbação da intolerância à glicose (hiperglicemia), sedação, impotência, depressão e broncoconstrição. Dispõe-se de antagonistas a-f mistos (por exemplo, labetalol) em formulações tanto orais quanto parenterais. A administração intravenosa de labetalol provoca uma redução considerável da pressão arterial e tem ampla aplicação no tra- tamento de emergências hipertensivas. O labetalol oral também é utilizado no tratamento a longo prazo da hipertensão. Uma vantagem potencial desse fármaco reside no fato de a redução 412 | Capítulo Vinte e Quatro da pressão arterial obtida pela diminuição da resistência vas- cular sistêmica (através de antagonismo dos receptores «,) não estar associada ao aumento reflexo da fregiiência cardíaca ou do débito cardíaco (visto que os receptores 3, cardíacos tam- bém são antagonizados) que pode ocorrer quando se utilizam agentes vasodilatadores puros como monoterapia. Antagonistas dos Receptores a-Adrenérgicos Os antagonistas a -adrenérgicos (por exemplo, prazosin, tera- zosin, doxazosin) são também utilizados no tratamento da pressão arterial elevada. Os antagonistas «y-adrenérgicos ini- bem o tônus vasomotor periférico, reduzindo a vasoconstrição e diminuindo a resistência vascular sistêmica. A ausência de efeitos adversos sobre o perfil dos lipídios séricos durante o tratamento a longo prazo com antagonistas q-adrenérgicos é fregiientemente citada como uma notável vantagem desses fármacos em relação a outras medicações anti-hipertensivas. Todavia, o benefício a longo prazo dessa vantagem, se houver, ainda não foi estabelecido em estudos clínicos randomizados. Além disso, em um estudo clínico de grande porte compa- rando os diferentes agentes anti-hipertensivos, foi constatada uma incidência aumentada de insuficiência cardíaca no grupo randomizado para o doxazosin. Os antagonistas a-adrenérgicos não-seletivos (por exemplo, fenoxibenzamina, fentolamina) não são utilizados no trata- mento a longo prazo da hipertensão, visto que o seu uso pro- longado pode resultar em respostas compensatórias excessivas. Por exemplo, o antagonismo dos receptores ay-adrenérgicos centrais desinibe o efluxo simpático, resultando em taquicar- dia reflexa não-oposta. Todavia, esses agentes estão indicados para o tratamento do feocromocitoma. Simpaticolíticos Centrais Os agonistas a,-adrenérgicos metildopa, clonidina e guana- benzo reduzem o efluxo simpático da medula oblonga, com consegiiente redução da fregiiência cardíaca, contratilidade e tônus vasomotor. Esses fármacos, que estão disponíveis em for- mulações orais (a clonidina também está disponível na forma de disco transdérmico), eram amplamente utilizados no passado, a despeito de seu perfil de efeitos adversos desfavorável. A disponibilidade de múltiplos agentes altemativos, bem como a atual tendência a utilizar esquemas de múltiplos fármacos em doses submáximas, diminuiu consideravelmente o papel clínico dos agonistas «, no tratamento da hipertensão. Os bloqueadores ganglionares (por exemplo, trimetafan, hexametônio) inibem a atividade nicotínica colinérgica nos gânglios simpáticos. Esses agentes mostram-se extremamente efetivos para reduzir a pressão arterial. Todavia os bloqueado- res ganglionares só possuem interesse histórico em virtude dos efeitos adversos graves do bloqueio parassimpático e simpáti- co (por exemplo, constipação, visão turva, disfunção sexual e hipotensão ortostática). Alguns agentes simpaticolíticos (por exemplo, reserpina, guanetidina) são captados nas terminações dos neurônios adre- nérgicos pós- ganglionares, onde induzem uma depleção a longo prazo do neurotransmissor das vesículas sinápticas contendo nore- pinefrina (ver Cap. 9). Esses agentes reduzem a pressão arterial ao diminuir a atividade do sistema nervoso simpático. Todavia, a reserpina e a guanetidina desempenham apenas um pequeno papel no tratamento atual da hipertensão, devido a seu perfil de efeitos adversos significativos, que incluem depressão grave (reserpina), hipotensão ortostática e disfunção sexual (guanetidina). MODULAÇÃO DO TÔNUS DO MÚSCULO LISO VASCULAR Conforme discutido no Cap. 21, o tônus vascular depende do grau de contração do músculo liso vascular. Os vasodilatadores reduzem a resistência vascular sistêmica, uma vez que atuam sobre o míisculo liso arteriolar e/ou o endotélio vascular. Os principais mecanismos de ação dos vasodilatadores arteriais consistem em bloqueio dos canais de Ca?' e abertura dos canais de K* metabotrópicos. Bloqueadores dos Canais de Ca?* Os bloqueadores dos canais de Ca? (por exemplo, verapamil, diltiazem, nifedipina, anlodipina) são agentes orais ampla- mente utilizados no tratamento a longo prazo da hipertensão. Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) possuem uma variedade de efeitos hemodinâmicos, refletindo os múltiplos locais em que o cálcio está envolvido nos eventos elétricos e mecânicos do ciclo cardíaco e na regulação vascular. Esses fármacos podem atuar como vasodilatadores arteriais, agen- tes inotrópicos negativos e/ou agentes cronotrópicos negati- vos. Os agentes da diidropiridina, a nifedipina e a anlodipina, atuam primariamente como vasodilatadores. Por outro lado, os agentes não-diidropiridina, o verapamil e o diltiazem, atuam principalmente como agentes inotrópicos e cronotrópicos nega- tivos, com consegiiente redução da contratilidade do miocárdio, da freqiiência cardíaca e da condução de impulsos. Por con- seguinte, os BCC podem reduzir a pressão arterial através de uma diminuição da resistência vascular sistêmica e do débito cardíaco. Com fregiiência, os BCC são utilizados em associa- ção com outros fármacos cardioativos, seja como componen- tes de um esquema anti-hipertensivo de múltiplos fármacos ou para tratamento anti-hipertensivo e antianginoso combinado em pacientes com cardiopatia isquêmica (CD. Em virtude dos efeitos farmacodinâmicos distintos dos dife- rentes BCC os efeitos adversos potenciais da terapia com BCC (incluindo interações adversas com outros tratamentos cardio- vasculares) são específicos de cada agente. Os agentes não-dii- dropiridina devem ser utilizados com cautela em pacientes que apresentam comprometimento da função sistólica VE, visto que esses fármacos podem exacerbar a insuficiência cardíaca sistó- lica (ver adiante). Esses fármacos também devem ser utilizados com cautela em pacientes com doença do sistema de condução, visto que podem potencializar anormalidades funcionais do nó sinoatrial (SA) e do nó atrioventricular (AV). A cantela em ambas as situações é particularmente relevante para pacientes submetidos a tratamento concomitante com antagonistas B. Ativadores dos Canais de K* O minoxidil e a hidralazina são vasodilatadores arteriais dis- poníveis por via oral utilizados no tratamento a longo prazo da hipertensão. O minoxidil é um ativador do canal de K* metabotrópico que hiperpolariza as células musculares lisas vasculares, atenuando, assim, a resposta celular a estímu- los despolarizantes. A hidralazina é um vasodilatador menos poderoso, cujo mecanismo de ação permanece incerto. Tanto o minoxidil quanto a hidralazina podem causar retenção com- pensatória de Na” e HO, bem como taquicardia reflexa; esses efeitos adversos são mais fregiientes e mais graves com o minoxidil do que com a hidralazina. O uso concomitante de um antagonista 3 e de um diurético pode atenuar esses efeitos adversos compensatórios. O uso da hidralazina é limitado pela Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | que os antagonistas 3 e os diuréticos estão, de fato, associados a uma redução da taxa de mortalidade, e esse efeito favorável do tratamento pode ser demonstrado dentro de vários anos após a sua instituição. De forma semelhante, embora alguns relatos tenham sugerido que os indivíduos afro-americanos são menos responsivos aos antagonistas 3 e aos inibidores da ECA, seria difícil aplicar essas observações ao tratamento de um paciente afro-americano diabético e hipertenso com doença renal crônica, ou recomendar o uso de um diutético tiazídico a um paciente afro-americano hipertenso com história pregressa de IM. Por fim, deve-se ressaltar mais uma vez que o risco de efeitos adversos relacionados com a hipertensão não pode ser explicado apenas pelo grau de elevação da pressão arterial. Por outro lado, o espectro dos benefícios do tratamento não pode ser explicado tão-somente pelo grau de redução da pressão arterial. Por esses motivos, a observação empírica de que alguns agentes anti-hipertensivos não reduzem tão efetivamente a pressão arterial em alguns pacientes não significa necessariamente que esses mesmos fármacos serão menos efetivos na prevenção de futura morbidade e mortalidade da doença cardiovascular nesses pacientes. Definitivamente, exis- tea necessidade de realizar mais pesquisas. CRISE HIPERTENSIVA O termo crise hipertensiva refere-se às síndromes clínicas caracterizadas por elevações intensas (tipicamente agudas) da pressão arterial. Essa elevação abrupta da pressão arterial pode cansar lesão vascular aguda e lesão dos órgãos-alvo. Embora a maioria dos casos de hipertensão grave tenha sido, no passado, designada como “crise hipertensiva” ou “hipertensão maligna”, a prática atual procura diferenciar os pacientes em que a eleva- ção da pressão arterial e a lesão vascular são agudas (emer gên- cia hipertensiva) da coorte de pacientes nos quais a evolução temporal da elevação da pressão arterial é mais gradual e a lesão dos órgãos-alvo é crônica e lentamente progressiva. Uma emergência hipertensiva verdadeira é uma afecção potencialmente fatal em que a elevação intensa e aguda da pressão arterial está associada a lesão vascular aguda. Clinica- mente, a lesão vascular pode manifestar-se na forma de hemor- ragias da retina, papiledema, encefalopatia e insuficiência renal aguda (ou aguda superposta à insuficiência renal crônica); com freqiiência, essa síndrome está associada a insuficiência ventri- cular esquerda aguda. A patogenia da hipertensão maligna ainda não foi esclarecida. Todavia, é provável que a necrose arterio- lar fibrinóide possa contribuir para os sinais e sintomas dessa síndrome. A necrose arteriolar fibrinóide de leitos vasculares específicos pode resultar em lesão vascular aguda e hipoperfu- são dos órgãos-alvo (por exemplo, insuficiência renal, acidente vascular cerebral). A necrose arteriolar fibrinóide também pode resultar em anemia hemolítica microangiopática. O tratamento de pacientes com emergência hipertensiva exi ge uma rápida redução da pressão arterial para evitar a lesão dos órgãos-alvo. As classes de fármacos utilizadas no tratamen - to dessa emergência incluem vasodilatadores parenterais (por exemplo, nitroprussiato), diuréticos (por exemplo, furosemida) ejou antagonistas (por exemplo, labetalol). Devido ao caráter agudo da síndrome e à necessidade de titular cuidadosamente esses poderosos agentes anti-hipertensivos, os pacientes são hospitalizados para receber tratamento. Uma vez controlado o episódio agudo, a redução subsegiiente da pressão arterial para a faixa normal do paciente é então empreendida com mais cantela, no decorrer de um maior período de tempo (12 a 24 horas), num esforço de diminuir o risco de hipoperfusão dos órgãos críticos, bem como a extensão da lesão vascular. 415 Embora a hipertensão maligna seja uma emergência médica potencialmente fatal, trata-se de uma expressão incomum da doença hipertensiva, que ocorre em bem menos de 1% dos pacientes hipertensos. Os casos de urgência hipertensiva são mais comuns; nessa situação, a elevação da pressão arterial é menos aguda, e a doença dos órgãos-alvo já se encontra pre- sente há algum tempo. As afecções que ilustram a urgência hipertensiva incluem o acidente vascular cerebral ou o IM acompanhado de acentuada elevação da pressão arterial ou a insuficiência cardíaca esquerda aguda com hipertensão grave. A hipertensão do Sr. N é tratada com um antagonista e um inibidor da ECA. O paciente retorna para visitas de acompanha- ento depois de 1 mês e de 6 meses e declara que está pas- sando bem. Obedece rigorosamente ao esquema dlínico prescrito e verífica uma melhora definida na sua capacidade de atividade física. Nesse momento, as medidas regulares da pressão arterial são de 130 a 150/86 a 90 Hg. O perfil dos lipídios séricos é notável pelo aumento do colesterol total, com elevação moderada das LDL. Acrescenta-se aspirina em baixas doses ao esquema. O tratamento com um agente para redução dos lipídios também é recomendado, porém o Sr. N não aceita e solicita que o perfil de lipídios se; ado depois de um período de dieta e prova de esforço realizada 1 ano após a primeira visita do paciente é notável pela melhora da capacidade de exercício (carga de 10 MET), com atenuação da fregiência cardíaca e da pressão arterial no pico do exercício (120/min e 190/90 mm Hg, respectivamente); há evidências de isquemia do miocárdio com base nos critérios do ECG. A determinação repetida do coles- terol LDL encontra-se dentro da faixa normal. Os medicamentos do Sr. N (aspirina, antagonista e inibidor da ECA) são mantidos, e estabelece -se um acompanhamento de roti Uma semana depois, o Sr. N apresenta uma intensa pressão torácica retroesternal de início repentino. O paciente está visivelmente diaforético e dispnéico. É levado até o departamento de emergência local, onde o ECG revela taquicardia sinusal e elevação do segmento ST nas derivações inferiores. Efetu: mo cardíaco de emergência, que confirma a oclu rtéria coronária r te, e efetua-se uma angioplastia coro: na translu- minal percutânea (ACTP) com colocação de stent. O procedimento é bem-sucedido, e o paciente permanece hemodi icamente estável e sem dor torácica. O ECG e as alterações das enzimas séricas ocinase [CK] r a, 2.400 UI/L [normal, 60 a 400 UI/L]; o da isoforma cardíaca [MB] positiva) são compatíveis com um . Um novo ecocardiograma realizado imediatamente antes da alta do paciente revela hipertrofia ventricular esquerda con- cêntrica com fração de ejeção ventricular esquerda de 35% (normal a parede inferior da base até o ápice está assimétrica, com nento do miocárdio nessa região acinética. QUESTÕES E. Qual o tipo apropriado de agente regulador de Ii esse paciente? os para E 2. Quais as intervenções farmacológicas apropriadas durante um intervalo entre a ai do paciente no departamento de emergência e a realização do cateteri » Quais os componentes farmacológicos críticos do esquema de tratamento pós-infarto do miocárdio na presença de dis- função ventricular esquerda? 416 | Capítulo Vinte e Quatro FISIOPATOLOGIA DA CARDIOPATIA ISQUÊMICA A cardiopatia isquêmica (CI), que constitui a principal causa de mortalidade nos Estados Unidos, é responsável por mais de 500.000 mortes por ano. Desde o advento das unidades de tera- pia intensiva cardíacas no início da década de 1960, a melhor compreensão da biologia da CI levou a um espectro de avan- ços diagnósticos e terapêuticos. Esses progressos, somados a uma maior conscientização da população, estilos de vida mais saudáveis e esforços contínuos visando melhorar as estratégias de prevenção tanto primária quanto secundária, levaram a uma redução significativa da taxa de mortalidade dos pacientes que apresentam CI Quanto à farmacoterapia, a CI pode ser dividida em duasamplas categorias: a coronariopatia (CP) crônica e as síndromes coro- narianas agudas (SCA). Cada uma dessas apresentações clínicas da CI possui uma patogenia distinta, e, por conseguinte, as estra- tégias farmacológicas empregadas no tratamento dessas entidades clínicas distintas diferem na sua ênfase. O objetivo terapêntico nos pacientes com CP crônica consiste em manter o equilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio do miocárdio; nos pacientes com SCA, a meta é restaurar e/ou manter a desobstrução da luz vascular coronariana (Fig. 244). CORONARIOPATIA CRÔNICA CP crônica caracteriza-se por uma redução da reserva vaso- dilatadora coronariana. Em condições de estresse hiperêmico (isto é, estresse que exige um aumento do fluxo sangiiíneo), isso pode resultar em desequilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio do miocárdio, resultando em anormalidades cardía- cas funcionais (contração deficiente da porção isquêmica do miocárdio), bem como em sintomas clínicos de CP A fisiologia básica do suprimento e da demanda de oxigênio do miocárdio é discutida no Cap. 21. Ocorre desequilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio do miocárdio principalmente em consegiiência de redução do fluxo coronariano e disfunção endotelial. Cardiopatia isquêmica Síndromes coronarianas agudas Coronariopatia crônica (angina estável) Fig. 24.4 Classificação da cardiopatia isquêmica. A cardiopatia isquêmica é dividida em duas amplas categorias: a coronariopatia crônica e as síndromes coronarianas agudas. A angina estável constitui o protótipo da manifestação da coronariopatia crônica. As síndromes coronarianas agudas abrangem uma série (não necessariamente em progressão linear) de apresentações clínicas, incluindo angina instável, infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e infarto do miocárdio com elevação do segmento ST. Redução do Fluxo Coronariano A vasculatura coronariana é composta de dois tipos de vasos: vasos epicárdicos proximais de grande calibre e vasos endocárdi- cos distais de pequeno calibre. Os vasos epicárdicos constituem o local mais freqiiente de formação de ateroma; na presença de doença, o fluxo sangiiíneo total na artéria coronária é limitado pela extensão da estenose dos vasos epicárdicos. Por ontro lado, os vasos endocárdicos regulam a resistência vascular coronariana intrínseca em resposta a alterações metabólicas locais. Quando a demanda de oxigênio do miocárdio aumenta, os vasos endocárdi- cos sofrem dilatação em resposta a fatores metabólicos locais, resultando em aumento regional do fluxo sangiiíneo do miocár- dio, fornecendo, assim, uma quantidade aumentada de oxigênio a esses tecidos metabolicamente ativos. A angina de peito (Fig. 24.5) constitui a principal mani- festação clínica da CP crônica. Esse sintoma caracteriza-se por desconforto semelhante a uma pressão pré-cordial em decor- rência da isquemia do miocárdio. A maioria dos pacientes com CP crônica apresenta angina estável, uma síndrome clínica em que ocorre dor torácica isquêmica com cargas de trabalho características e reproduzíveis (por exemplo, subir um lanço de escadas). Do ponto de vista patológico, a CP crônica está associada ao depósito de ateroma na subíntima das artérias coronárias epicárdicas. Em geral, as placas ateroscleróticas em pacientes com angina estável crônica caracterizam-se por um revestimento fibroso sobrejacente, que é espesso e resistente à mptura. A causa imediata da angina de peito consiste em um dese- quilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio do mio- cárdio. Em condições fisiológicas normais, o fluxo sangiiíneo coronariano é cuidadosamente modulado para assegurar uma perfusão tecidual adequada em resposta a níveis variáveis de demanda de oxigênio do miocárdio. Essa capacidade de modu- lação do fluxo sangiiíneo é conhecida como reserva do fluxo coronariano: RFC = FSC máximo/FSC em repouso onde RFC é a reserva do fluxo coronariano e FSC é o fluxo sangiiíneo coronariano. Nos indivíduos sadios, o FSC máximo é aproximadamente cinco vezes maior do que o FSC em repon- so. À diminuição global da RFC está diretamente relacionada com a gravidade da estenose arterial epicárdica. Devido a essa ampla margem de segurança, o FSC em repouso não diminui até que uma estenose epicárdica exceda 80% do diâmetro arte- rial original. As alterações do FSC máximo podem ser mais facilmente observadas com a atividade física, visto que o FSC máximo começa a diminuir durante o exercício, quando a este- nose epicárdica ultrapassa 50% do diâmetro arterial original. Nos pacientes com CP epicárdica crônica, a reserva vasodi- latadora coronariana pode estar ainda mais comprometida em decorrência da disfunção endotelial (discutida adiante), resul- tando em maior redução do FSC. Durante os períodos em que a demanda de oxigênio do miocárdio excede a RFC, ocorre isquemia relacionada com a demanda, e o paciente apresenta angina de peito. O grau de estenose das artérias epicárdicas e o grau de dila- tação compensatória das artérias endocárdicas determinam a consegiiência hemodinâmica de uma placa aterosclerótica (Fig. 24.6). Se as artérias endocárdicas estiverem normais, a ocor- rência de estenose epicárdica com estreitamento do diâmetro da luz arterial inferior a 50% não irá reduzir significativamente o fluxo sangiiíneo coronariano máximo. Entretanto, se a estenose Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | Q Normal Célula endotelial + Luz desobstruída + Função endotelial normal * Inibição da agregação plaquetária (O Angina estável Placa + Estreitamento da luz pela placa O angina instável Puptura Plaqueta da placa + Ruptura da placa + Agregação plaquetária + Formação de trombo * Vasoconstrição não-oposta Trombo (D Angina variante + Ausência de placas + Vasoespasmo intenso Fig. 24.5 Fisiopatologia das síndromes de angina. A. As artérias coronárias normais estão amplamente desobstruídas, o endotélio funciona normalmente, ea agregação plaquetária é inibida. B. Na angina estável, a placa aterosclerótica e a vasoconstrição inapropriada (causada por lesão endotelial) reduzem o diâmetro da luz do vaso e, por conseguinte, diminuem o fluxo sangúíneo coronariano. €. Na angina instável, a ruptura da placa desencadeia a agregação das plaquetas, a formação de trombo e a vasoconstrição. Dependendo do local anatômico de ruptura da placa, esse processo pode progredir para o infarto do miocárdio sem onda Q (sem elevação do segmento ST) ou com onda Q (com elevação do segmento ST). D. Na angina variante, não há placas aterosceróticas, e a isquemia é provocada por vasoespasmo intenso. produzir um estreitamento de mais de 80% no diâmetro da luz arterial, o vaso endocárdico itá sofrer dilatação para proporcio- nar uma perfusão adequada ao miocárdio, mesmo em repouso. Pode-se deduzir que a necessidade de dilatação dos vasos endo- cárdicos em repouso atenua a reserva do fluxo coronariano, visto que esses vasos endocárdicos não poderão sofrer maior dilatação durante o exercício. Essa redução na reserva do fluxo coronariano leva a um fluxo sangiíneo inadequado para o mio- cárdio durante o estresse hiperêmico. Pode ocorrer isquemia do miocárdio em repouso, quando a estenose das artérias epicár- dicas ultrapassa 90% do diâmetro Iuminal: nessas condições, os vasos endocárdicos são incapazes de manter uma perfusão adequada do miocárdio, mesmo com dilatação máxima. Disfunção Endotelial A disfunção endotelial é um termo geral para referir-se a uma regulação patológica das células endoteliais. Clinicamente, a 417 disfunção endotelial manifesta-se por um tônus vascular e pro- priedades protrombóticas anormais. O tônus vascular anormal resulta da desregulação do con- trole endotelial da contração do músculo liso: os leitos arteriais com disfunção endotelial são incapazes de sofrer dilatação em resposta a estímulos hiperêmicos. Por exemplo, quando um estresse mental ou um esforço físico desencadeiam a ativação do sistema nervoso simpático (SNS), duas forças opostas atu- am sobre o endotélio vascular coronariano: a vasoconstrição mediada pelas catecolaminas e a vasodilatação mediada pelo óxido nítrico (NO). Normalmente, a liberação endotelial de NO é estimulada pelo estresse de cisalhamento sobre o endotélio vascular coronariano, que resulta do aumento do fluxo sangiií- neo. Por fim, os efeitos vasodilatadores do NO predominam sobre os efeitos vasoconstritores da ativação do SNS, e o efei- to global consiste em vasodilatação coronariana. Entretanto, quando o endotélio vascular está lesado, a produção de vaso- dilatadores endoteliais encontra-se diminuída, e predomina a vasoconstrição mediada pelas cateco laminas. Como o endotélio também desempenha um papel crucial na regulação da ativação das plaquetas e na cascata da coagulação, a disfunção endotelial pode promover a coagulação sangiiínea (trombose) no local de lesão endotelial. O NO e a prostaciclina derivados do endotélio exercem efeitos antiplaquetários siguifi- cativos, eas moléculas sobre a superfície das células endoteliais sadias possuem propriedades anticoagulantes notáveis (ver Cap. 22), A lesão endotelial diminui esses mecanismos antiplaque- tários e anticoagulantes endógenos, levando a um predomínio local de fatores pró-coagulantes e aumentando a probabilidade de ativação das plaquetas e da cascata da coagulação. SÍNDROMES CORONARIANAS AGUDAS As síndromes coronarianas agudas (SCA) são mais freqiiente- mente causadas por fissura ou ruptura de placas ateroscleróticas. Essas denominadas placas instáveis ou vulneráveis caracteri- zam-se por revestimentos fibrosos finos sujeitos a ruptura. A ruptura da placa resulta na exposição de fatores pró-coagulan- tes, como o colágeno subendotelial (Fig. 24.7), que ativam as plaquetas e a cascata da coagulação. Em condições fisiológi- cas, a hemostasia no local de lesão vascular é autolimitada por mecanismos anticoagulantes endó genos (ver Cap. 22). Todavia, o endotélio disfuncional que recobre a placa aterosclerótica é incapaz de elaborar fatores anticoagulantes suficientes para controlar a extensão da formação de coágulo. A coagulação descontrolada pode levar à formação intraluminal de trombos, resultando em isquemia miocárdica e, potencialmente, em lesão irreversível do miocárdio. Os três subtipos de síndromes coronarianas agudas são a angina instável, o IM sem elevação do segmento ST e o IM com elevação do segmento ST. Na angina instável, o paciente apresenta uma aceleração na fregiiência ou na intensidade da dor torácica, dor anginosa de início recente ou dor torácica anginosa característica que surge subitamente em repouso. Não há evidências enzimáticas de infarto tecidual (por exemplo, elevação dos níveis de troponina) na angina instável, porém os pacientes correm alto risco de IM, devido à presença de uma superfície pró-trombótica ativa no local de ruptura da placa. Ocorre infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST quando uma placa instável sofre mptura súbita e comprome- tesignificativamente (mas não oclui por completo) a luz de uma artéria coronária epicárdica. Como a artéria está parcialmente ocluída, e existe uma superfície pró-trombótica persistente no local de ruptura da placa, os pacientes com IM sem elevação 420 | Capítulo Vinte e Quatro Quando utilizados na tentativa de tratar o raro paciente com angina vasoespástica pura ou angina variante (isto é, a que ocorre na ausência de obstrução das artérias epicárdicas; ver Fig. 24.5), os antagonistas podem induzir vaso espasmo coronariano em consegiiência da vasoconstrição mediada pelos receptores a sem oposição. Os antagonistas [3 também podem exacerbar o broncoespasmo em pacientes que apresentam asma ou obstrução crônica das vias respiratórias. Todavia, nos pacien- tes com obstrução crônica das vias respiratórias, a decisão em excluir o uso de antagonistas deve basear-se na documentação objetiva de exacerbação da obstrução ao fluxo de ar durante o tratamento com antagonistas 3. A doença vascular periférica constitui outra contra-indicação relativa para o tratamento com antagonistas B; nesta situação, a preocupação é a possibilidade de antagonismo dos receptores f,-adrenérgicos que medeiam a dilatação dos vasos periféricos. Todavia, na prática clínica, essa preocupação raramente se justifica. Além disso, os pacientes com doença arterial periférica correm risco extremamente alto de CP concomitante e, portanto, tendem a se beneficiar signi- ficativamente do tratamento com antagonistas f. Os efeitos colaterais de ocorrência comum dos antagonistas B consistem em fadiga, letargia, insônia e impotência. Embora o mecanismo envolvido na fadiga não esteja bem esclarecido, a diminuição da capacidade de atividade física está diretamen- te relacionada com a atenuação da taquicardia fisiológica do exercício induzida pelo fármaco. A impotência relatada por 1% dos pacientes tratados com antagonistas deve-se à inibição da vasodilatação periférica mediada pelos receptores fz, -adre- nérgicos. Bloqueadores dos Canais de Ca?* Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) diminuem o influxo de cálcio através dos canais de cálcio de tipo L regu- lados por voltagem na membrana plasmática. A conseqiiente diminuição na concentração intracelular de cálcio leva a uma redução da contração dos miócitos cardíacos e das células mus- culares lisas vasculares (ver Cap. 21). Os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a demanda de oxigênio do miocárdio e também podem aumentar o supri- mento de oxigênio do miocárdio. Os bloqueadores dos canais de cálcio dimintem a demanda de oxigênio do miocárdio ao diminuir a resistência vascular sistêmica e a contratilidade cardíaca. Na periferia, é necessária a entrada de cálcio nas células musculares lisas vasculares para a contração das célu- las, constituindo, portanto, um determinante central do tônus vasomotor em repouso. Os BCC através do bloqueio da entrada de cálcio, produzem relaxamento do músculo liso vascular e, portanto, reduzem a resistência vascular sistêmica. Teorica- mente, os bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar o suprimento de oxigênio do miocárdio ao bloquear aumen- tos do tônus vasomotor coronariano mediados pelo cálcio; a consegiiente dilatação dos vasos epicárdicos e dos vasos de resistência arteriolares pode, teoricamente, aumentar o fluxo sangiiíneo coronariano. Todavia, a contribuição desse meca- nismo vasodilatador coronariano para os efeitos clínicos dos BCC é controvertida, visto que as anormalidades metabólicas regionais que resultam da isquemia do miocárdio deveriam produzir uma resposta vasodilatadora máxima na ausência de modulação farmacológica. As diferentes classes de bloqueadores dos canais de cálcio exercem efeitos inotrópicos distintos sobre os miócitos cardía- cos. Em comparação com o verapamil e o diltiazem, as diidropi- ridinas (como a nifedipina) são mais seletivas para os canais de cálcio na vasculatura periférica. Todavia, todos os BCC têm o potencial de comprometera função contrátil, visto que reduzem os níveis intracelulares de cálcio nos miócitos cardíacos. Por conseguinte, a insuficiência cardíaca descompensada constitui uma contra-indicação para o uso de certos BCC, em virtude de sens efeitos inotrópicos negativos. Todavia, as diidropiridinas vasosseletivas de gerações mais novas, como a anlodipina e a felodipina, são tipicamente toleradas por pacientes com redução da fração de ejeção VE e, portanto, podem ser administradas a pacientes com disfunção VE e angina refratária. Foi constatado que os bloqueadores dos canais de cálcio são tão efetivos quanto os antagonistas 3 no tratamento da angina estável crônica. Se o tratamento inicial da angina com antago- nistas £ isoladamente não tiver sucesso, podem-se utilizar BCC em associação com antagonistas ou como monoterapia. Os bloqueadores dos canais de cálcio parecem produzir um maior efeito antianginoso quando co -administrados com antagonistas B do que quando utilizados na forma de monoterapia, embora a terapia de combinação possa induzir bradiarritmias (ver ante- riormente). Apesar de sua eficácia comprovada na redução de sintomas em pacientes com CP crônica, não se dispõe de dados para sustentar o benefício associado ao tratamento com BCC em termos de taxa de mortalidade na prevenção primária ou secundária de pacientes com CP. Ao contrário dos antagonistas B, os BCC mostram-se efeti- vos no tratamento da angina vasoespástica. Os bloqueadores dos canais de cálcio aliviam o vasoespasmo dos vasos coroná- rios através da dilatação das artérias coronárias epicárdicas e dos vasos de resistência arteriolares. Nitratos Os nitratos orgânicos exercem seu efeito terapêutico principal através de dilatação das veias de capacitância periféricas, dimi- nuindo, assim, a pré-carga e reduzindo a demanda de oxigênio do miocárdio (ver Cap. 21). Alguns pesquisadores argumentam queos nitratos também aumentam o fluxo sangiiíneo do miocár- dio através de uma redução do tônus vasomotor coronariano, embora a magnitude do efeito vasodilatador adicional seja con- trovertida em pacientes com isquemia do miocárdio regional. Os nitratos exercem um efeito vasodilatador coronariano em pacientes com angina vasoespástica. Os nitratos também pos- suem efeitos antiagregantes sobre as plaquetas. Em pacientes com angina de esforço estável, os nitratos melhoram a tolerância ao exercício quando utilizados como monoterapia e atuam de modo sinérgico com antagonistas ou com BCC. Os comprimidos de nitro glicerina sublinguais ou os sprays de nitroglicerina mostram-se efetivos para alívio imediato da angina de esforço. Contanto que se estabeleçam intervalos de tempo suficientes sem nitratos (para atenuar o desenvolvimento de tolerância), os nitratos de ação longa (por exemplo, dinitrato e mononitrato de isossorbida) também são efetivos para profilaxia e tratamento da angina de esforço. Os nitratos também são efetivos no tratamento da insufi- ciência VE aguda e crônica. Esse efeito está relacionado com a poderosa ação venodilatadora dos nitratos, que produz uma redistribuição periférica do volume intravascular e acentuada redução da pré-carga. O efeito antiisquêmico dos nitratos pode ser particularmente valioso para pacientes com disfunção diastó- lica relacionada com isquemia. Nesta situação clínica, os nitratos podem produzir uma redução da pré-carga e restauração da com- placência e enchimento normais da câmara diastólica. O desenvolvimento de tolerância constitui o principal obstá- culo ao uso prolongado dos nitratos. Através de mecanismos que Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | permanecem incertos (ver Cap. 21), ocorre tolerância aos efeitos vasodilatado res e antiplaquetários desses fármacos. Os esquemas de dosagem que apresentam intervalos suficientemente longos sem nitratos (8 a 12 horas) podem evitar o desenvolvimento de tolerância a esses fármacos. A cefaléia, que é o efeito colateral mais comum do tratamento com nitratos, pode desenvolver-se em consegiiência de dilatação dos vasos cerebrais. Aspirina Como a ativação das plaquetas possui importância crítica no processo de formação do trombo (ver Cap. 22), os agentes anti- plaquetários desempenham um papel central no tratamento de pacientes com CP A aspirina inibe irreversivelmente a ciclo- oxigenase plaquetária, uma enzima necessária para a geração do composto pró-agregante, o tromboxano A, (Tx4,). Por con- seguinte, a inibição plaquetária que ocorre após a administração de aspirina persiste durante o tempo de sobrevida das plaquetas (cerca de 10 dias). A não ser que haja contra-indicações específicas, a aspirina constitui um tratamento essencial para pacientes com CP crô- nica. A aspirina é utilizada para prevenir a trombose arterial que resulta em acidente vascular cerebral e ataque isquêmi- co transitório, bem como IM. A aspirina é mais efetiva como agente antiplaquetário seletivo quando administrada em bai- xas doses e/oua intervalos infregiientes (ver Cap. 22). Os dados clínicos disponíveis demonstraram um benefício significativo do tratamento com aspirina em pacientes com angina instável (redução de 50% do IM fatal e não-fatal). A aspirina está con- tra-indicada para pacientes com alergia conhecida ao fármaco; nesta situação, indica-se o clopidogrel como agente alternativo. A aspirina e outros fármacos antiplaquetários devem ser uti- lizados com cautela em pacientes com comprometimento da função hepática, visto que esses indivíduos podem apresentar diátese hemorrágica, devido aos níveis circulantes diminuídos dos fatores da coagulação sintetizados pelo fígado. O nso da aspirina também predispõe a efeitos gastrintestinais, como gas- trite e doença ulcerosa péptica; com freqiiência, esses efeitos adversos podem ser aliviados pela co-administração de agentes que diminuem a produção de ácido gástrico (ver Cap. 45). Agentes Hipolipêmicos Os estudos clínicos realizados indicam que, em pacientes com CP conhecida, a administração de fármacos que reduzem os níveis séricos de colesterol LDL diminui o risco de eventos cardiovasculares isquêmicos. (Consultar o Cap. 23, para uma discussão detalhada dos agentes hipolipêmicos.) A seleção de um agente hipolipêmico específico baseia-se tanto em dados provenientes de estudos clínicos quanto do fenótipo lipídico do paciente. Os inibidores da HMG CoA redutase (estatinas) constituem osagentes hipolipêmicos utilizados com mais fregiiência e mais bem estudados. Como a HMG CoA redutase medeia a primeira etapa condicionada na biossíntese de esteróis, os inibidores da HMG CoA redutase diminuem acentuadamente o grau de sínte- se hepática de colesterol. Essa redução na síntese de colesterol resulta em aumento da expressão hepática dos receptores de LDL e, portanto, aumenta a depuração das partículas de lipo- proteína contendo colesterol da corrente sangiiínea. Os estudos clínicos realizados (por exemplo, o Scandinavian Simvastatin Survival Study e o Cholesterol and Recurrent Events Study) demonstraram que o tratamento com agentes hipolipêmicos reduz a taxa de eventos cardiovasculares em pacientes com 421 CP As modificações dietéticas e outras modificações no esti- lo de vida também devem ser incluídas como parte de uma abordagem abrangente para prevenção primária e secundária. Os inibidores da HMG CoA redutase estão contra-indicados para mulheres que estão grávidas ou em fase de lactação ou passíveis de engravidar. ANGINA INSTÁVEL E INFARTO DO MIOCÁRDIO SEM ELEVAÇÃO DO SEGMENTO ST Podem ocorrer angina instável (AT) e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (IMSEST) como primeira manifesta- ção de CPou em pacientes com história de CP estável. (Nesta última circunstância, as estratégias de manejo apropriadas para a angina estável são priorizadas em relação aquelas para a CP estável.) Estima-se que os pacientes com AI correm risco de 15 a 20% de evoluir para o infarto agudo do miocárdio no decorrer de um período de 4 a 6 semanas na ausência de tratamento. O tratamento agressivo pode reduzir esse risco em mais de 50%. Os pacientes com AÍ não apresentam evidências francas de lesão do miocárdio, enquanto aqueles com IMSEST exibem uma elevação dos biomarcadores de necrose dos cardiomióci- tos. AAT não tratada pode evoluir para o IMSEST, ou este pode constituir o resultado inicial de ruptura de placa, com extensa inflamação e coagulação no local de ruptura. O tratamento na ALIMSEST tem por objetivo aliviar os sin- tomas isquêmicos e evitar a formação adicional de trombo no local de ruptura da placa. Tipicamente, a AI e o IMSEST são tratados com aspirina, heparina e antagonistas B. Outros agen- tes antiplaquetários (por exemplo, antagonistas GPIIb-Ila e antagonistas do receptor de ADP das plaquetas) estão indicados para pacientes de alto risco, a fim de evitara formação adicional de trombos (Fig. 24.8). Embora os agentes antianginosos con- vencionais não tenham nenhum impacto demonstrável sobre a taxa de mortalidade da AIMSEST, esses fármacos “baseados na demanda” também são utilizados de modo empírico para alívio dos sintomas. Os agentes trombolíticos estão contra-indicados para pacientes com AIIMSEST: o uso desses agentes na AI e no IMSEST tem sido associado com aumento significativo de mor- bidade e tendência a uma taxa aumentada de mortalidade. Caso o desconforto torácico isquêmico sofra recidiva após o início do tratamento, justifica-se a angio grafia coronariana de urgência (com revascularização orientada pelos dados angiográficos). Agentes Antianginosos A nitroglicerina intravenosa é freqiientemente administrada durante as primeiras 24 horas após o início de AVIMSEST. Utiliza-se a formulação intravenosa para obter e manter níveis sangiiíncos previsíveis do fármaco. Depois de 24 horas, o pacien- te assintomático pode passar para uma preparação oral de nitrato de ação longa. À demanda de oxigênio do miocárdio também deve ser reduzida através da co -administração de um antagonista P-adrenérgico. Mesmo na ausência de sintomas de dor torácica, deve-se administrar empiricamente um antagonista 3 devido ao benefício observado na taxa de mortalidade em associação ao uso de antagonistas 3 na presença de IM. Embora os bloqueadores dos canais de Ca”, como o verapamil e o diltiazem, também reduzam a demanda de oxigênio do miocárdio, seu uso é pura- mente paliativo; ao contrário dos antagonistas , não foi cons- atado que esses fármacos diminuem o risco de IM recorrente on de morte cardíaca em pacientes com AVIMSEST. 422 | Capítulo Vinte e Quatro Cardiopatia isquêmica Coronariopatia crônica (angina estável) | ! Síndromes coronarianas agudas Aspirina Aspirina Antagonistas P Antagonistas Nitratos Nitratos Bloqueadores dos canais de Ca?* Inibidores da ECA Ranolazina Ausência de elevação do segmento ST no ECG: Elevação do segmento ST no ECG: Angina instável ou infarto do miocárdio sem Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST elevação do segmento ST Trombólise Angioplastia Acrescentar: Heparina Acrescentar: Agente trombolítico Acrescentar: Heparina Antagonista de GPllb-lila Heparina Antagonista de GPllb-llla Clopidogrel Clopidogrel Clopidogrel Manejo após infarto do miocárdio | Possível acréscimo: Estatina Inibidor da ECA Antagonista do receptor de aldosterona Fig. 24.8 Manejo farmacológico das síndromes coronarianas agudas. Todos os pacientes com coronariopatia crônica são tratados com aspirina, a não ser que haja alguma contra-indicação potencialmente fatal Os antagonistas B, os nitratos, os bloqueadores dos canais de cálcio, os inibidores da ECA e a ranolazina são utilizados primariamente para diminuir a demanda de oxigênio do miocárdio. Todos os pacientes com sintomas que levam à suspeita de possível síndrome coronariana aguda recebem aspitina e, quando tolerado, um antagonista p. Além disso, podem-se administrar nitratos sublinguais ou intravenosos para aliviar o desconforto torácico e minimizar a isquemia. Os achados eletrocardiográficos (ECG) de elevação do segmento ST exigem medidas de emergência para desobstruir a artéria oduída, seja com um agente trombolítico (trombólise) ou com revasculatização mecânica (angioplastia). Outros tratamentos farmacológicos adjuvantes para o infarto do miocárdio com elevação do segmento ST podem incluir aspirina, antagonistas E, nitratos, heparina, antagonistas da GPllb-llla e clopidogrel. Para pacientes com síndrome coronariana aguda, porém sem elevação do segmento ST no eletrocardiograma, os ensaios laboratoriais para lesão dos miócitos (por exemplo, troponina | ou troponina 1) determinam se o paciente está sofrendo de angina instável ou de infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST. Em ambos os casos, o manejo inclui geralmente a administração de aspirina, antagonistas P, nitratos, heparina, antagonistas da GPllb-lla e clopidogrel, Para todos os pacientes com sindrome coronariana aguda, o manejo após infarto do miocárdio deve incluir modificações dos fatores de risco e a possível adição de agentes hipolipêmicos (estatinas), inibidores da ECA e antagonistas dos receptores de aldosterona. Heparina e Aspirina acentuadamente nesses últimos anos, tanto no laboratório de cateterismo cardíaco (durante procedimentos de revasculariza- ção percutânea) quanto para o tratamento farmacológico da AVIMSEST. Os antagonistas da GPlIb-IIa reduzem o risco de IM fatal e não-fatal em pacientes com Al, e esses fármacos reduzem o risco de IM recorrente e de revascularização nrgente em pacientes com IMSEST. Em pacientes com AIIMSEST que apresentam isquemia on certas características de alto ris- co, deve-se administrar um antagonista da GPIIb-Ila além da aspirina e da heparina; tanto a eptifibatida quanto a tirofibana . . . foram aprovadas para esse uso. O uso do abciximab tem sido Antagonistas da Glicoproteina lib-lila restrito, em grande parte, ao período periprocedimento (isto Os antagonistas da glicoproteina Ib-Illa são agentes antipla- é, na preparação para intervenção corouariana percutânea ou quetários altamente eficazes. Durante a agregação plaquetária, imediatamente após a sua realização). os receptores GPIIb-IIIa sobre as plaquetas ativadas ligam- se à molécula de fibrinogênio em ponte. Os antagonistas da . GPIIb-IITa interferem nessa etapa entica de agregação das pla Antagonistas do Receptor de ADP das Plaquetas quetas e, portanto, limitam o tamanho do tampão plaquetário — O antagonista do receptor de ADP das plaquetas, o clopidogrel, (ver Cap. 22). O nso de antagonistas da GPIIb-Illa aumentou está sendo cada vez mais utilizado no tratamento de muitos Nos pacientes com AVIMSEST, a heparina e a aspirina dimi- nuem em 50% o risco de eventos cardiovasculares recor- rentes e potencialmente fatais. Embora esses agentes também aumentem o risco de sangramento, os benefícios clínicos super- am os efeitos adversos potenciais. A combinação de heparina e aspirina parece ser mais efetiva do que ambos os agentes uti- lizados como monoterapia na redução da mortalidade cardíaca e isquemia recorrente. Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | aderência do paciente às medicações prescritas e doença não- cardíaca concomitante. A isquemia do miocárdio, a evolução da cansa da cardiopatia e a ativação dos sistemas reguladores neu- ro-humorais também podem levar à descompensação clínica. O manejo da IC requer a elaboração, avaliação e modificação de um esquema de tratamento, pelo médico, que inclua múltiplos fármacos, entre os quais alguns podem apresentar um risco significativo de interações adversas. Apesar de a discussão adiante ressaltar a insuficiência cir- culatória cardiogênica, é preciso assinalar que a insuficiência circulatória pode ocorrer na ausência de disfunção contrátil (Quadro 24.5). Os exemplos comuns incluem anormalidades do enchimento cardíaco (por exemplo, hipovolemia), ritmo car- díaco (por exemplo, bradicardia ou taquicardia) ou circulação periférica (por exemplo, choque distributivo relacionado com a sepse). Como sempre, é necessário individualizar o tratamento para a fisiopatologia de cada caso individual. ETIOLOGIAS DA DISFUNÇÃO CONTRÁTIL A disfunção contrátil ventricular esquerda (insuficiência cardíaca sistólica) constitui a principal causa da insuficiência cardíaca. Embora múltiplos estados mórbidos possam resultar em disfunção contrátil, a maioria dos casos de IC esquerda (70%) é atribuída à CP. Ontras causas de IC sistólica incluem anormalidades crônicas das condições de carga impostas ao coração, como hipertensão arterial sistêmica (carga de pressão) e cardiopatia valvar (carga de volume devido a insuficiência mitral ou insuficiência aórtica; carga de pressão da estenose aórtica). O desempenho contrátil do miocárdio é inicialmente preservado nos estados mórbidos associados a condições de cargas anormais; entretanto, ocorrem lesão dos cardiomióci- tos e disfunção contrátil de todo o órgão se as condições de carga anormais não forem corrigidas. A última fase da disfun- ção da bomba cardíaca foi designada como miocardiopatia de sobrecarga crônica. A disfunção sistólica também pode resul- tar de diversas condições, em que a principal anormalidade patológica consiste em lesão ou disfunção dos cardio miócitos. Essas afecções são designadas como miocardiopatias dilata- das, visto que o coração sofre tipicamente remodelagem para produzir dilatação da câmara VE (com ou sem adelgaçamento da parede) nos estados de disfunção primária dos miócitos. Além disso, pode ocorrer IC sintomática em pacientes com função sistólica VE normal ou quase normal (isto é, fração de ejeção VE preservada). Nesses casos, os sintomas de IC esquerda são causados por anormalidades do relaxamento e/ou enchimen- 425 to VE (insuficiência cardíaca diastólica). O comprometimento do relaxamento resulta em elevação da pressão diastólica VE em qualquer volume de enchimento. Essa elevação da pressão diastólica VE provoca elevação das pressões atrial esquerda e capilar pulmonar, resultando em transudação de líquido no interstício pulmonar (bem como elevação secundária ou passiva da pressão arterial pulmonar e da pressão cardíaca direita). A isquemia aguda do miocárdio constitui a causa mais comum de IC diastólica isolada. Na presença de isquemia reversível aguda (isto é, isquemia não associada a IM), as pressões diastólicas VE aumentam em conseqiiência do relaxamento incompleto do VE. (Convém lembrar, com base na discussão do Cap. 19, que tanto a contração quanto o relaxamento dos cardiomiócitos dependem de níveis adequados de ATP intracelular.) É possível compreender a IC tanto sistólica quanto diastó- lica se forem considerados os determinantes do desempenho cardíaco e as condições fisiopatológicas que afetam esses pará- metros. Cada um dos principais fatores que afetam o volume sistólico — pré-carga, pós-carga e contratilidade — pode ser descrito pelo seu efeito sobre as curvas de função cardíaca. A Fig. 24.9 ilustra uma alça de pressão-volume VE normal. No ciclo normal, o volume VE aumenta quando a valva mitral abre-se durante a diástole. A contração isovolumétrica começa quando a pressão VE excede a pressão atrial esquerda, e ocorre fechamento da valva mitral; durante essa fase do ciclo car- díaco, a pressão intraventricular aumenta, enquanto o volume intracavitário permanece constante. A ejeção começa quando a impedância à ejeção VE é ultrapassada, e ocorre abertura da valva aórtica; o sangue ejetado é então transferido para a circulação sistêmica através da propriedade elástica da aorta. A valva aórtica fecha-se quando a pressão VE cai abaixo da pressão aórtica; neste ponto, a pressão intraventricular diminui rapidamente (relaxamento isovolumétrico) até o momento (e, talvez, além dele) em que ocorre abertura da valva mitral, com repetição do ciclo. Conforme ilustrado na Fig. 24.104, o volume sistólico anterógrado ejetado pelo VE depende do grau de enchimento VE durante a diástole ou pré-carga. Essa relação fundamental entrea pré-carga e o volume sistólico é a lei de Frank-Starling; deriva da relação entre a força muscular e o grau de contra- ção do músculo, conforme descrito no Cap. 19. Em resumo, o volume diastólico aumentado aumenta o comprimento da fibra miocárdica. Em conseqiiência, uma maior fração do compri- mento do filamento de actina é exposta em cada sarcômero e, portanto, torna-se disponível para a formação de pontes cruza- das de miosina quando o cardiomiócito é despolarizado. QUADRO 24.5 Causas de Insuficiência Circulatória na Ausência de Disfunção da Bomba Cardíaca Enchimento cardíaco anormal Hipovolemia (por exemplo, hemorragia) Tamponamento cardíaco (a compressão pelo líquido pericárdico impede o enchimento diastólico normal) Ritmo cardíaco anormal Bradicardia (J fregiiência > | débito anterógrado) Taquicardia (| fregiiência —> | duração do intervalo de enchimento diastólico) Circulação periférica anormal Crise hipertensiva (1 RVS — 1 impedância para a ejeção VE — | volume sistólico) Choque distributivo () RVS > | PAM — hipoperfusão orgânica) RVS, resistência vascular sistêmica; PAM, pressão arterial média. 426 | Capítulo Vinte e Quatro Esvaziamento ventricular Fechamento PSF PR a VA Abertura da VA > T E E w a Relaxamento | |+—Volume sistólico—»| |Contração õ 8 o à Ei Fechamento Abertura da VM da VM Enchimento ventricular VSF VDF Volume VE (ml) Fig. 24.9 Alça de pressão-volume ventricular esquerda normal. A abertura da valva mitral (VM) permite o aumento do volume ventricular esquerdo (VE) à medida que a câmara é preenchida com sangue durante a diástole. Quando a pressão ventricular excede a pressão atrial esquerda, ocorre fechamento da valva mitral, Durante a fase isovolumétrica da contração sistólica, o ventrículo esquerdo gera uma alta pressão, que finalmente força a abertura da valva aórtica (VA). A seguir, ocorre ejeção do volume sistólico, e a valva aórtica fecha-se quando a pressão aórtica ultrapassa a pressão VE. O relaxamento isovolumétrico faz com que o ventrículo retome a seu estado de pressão mais baixa, com repetição do ciclo. O volume sistólico (isto é, o volume de sangue ejetado a cada ciclo de contração) é a diferença entre o volume diastólico final (VDF) e o volume sistólico final (VSP). PDF, pressão diastólica final; PSF, pressão sistólica final. A impedância à ejeção VE ou pós-carga constitui o segundo determinante do volume sistólico (Fig. 24.10B). À medida que a impedância à ejeção (pós-carga) aumenta, o volume sistólico do ventrículo cai. Essa característica do coração normal provém do fato de que o aumento da resistência contra a qual o músculo cardíaco deve contrair-se leva a uma diminuição na extensão de encurtamento (isto é, redução do volume sistólico). Como a sensibilidade do volume sistólico à resistência ao efluxo é acentuada no ventrículo em falência, os agentes que diminuem a pós-carga são capazes de aumentar o volume sistólico VE em pacientes com IC (ver adiante). Um terceiro determinante do desempenho cardíaco é a con- tratilidade, também descrita no Cap. 19. O estado contrátil do VE é descrito pela relação de pressão-volume sistólicos finais (RPVSF, Fig. 24.10C). A RPVSF é, com efeito, uma variante da lei de Frank-Starling. Enquanto a lei de Frank- Starling define a relação entre o volume diastólico VE (ou pré- carga) e o volume sistólico VE (ou débito cardíaco), a RPVSF descreve a relação entre o volume de enchimento diastólico e o desenvolvimento de tensão VE durante a contração iso- volumétrica. Conforme ilustrado na Fig. 24.10C, um aumento no estado contrátil do VE, que se reflete por um desvio da RPVSF para cima, resulta em maior grau de desenvolvimento de tensão para qualquer volume diastólico final. Na presença de pós-carga fixa, o aumento da contratilidade resulta em maior grau de encurtamento do músculo e em aumento do volume sistólico VE. Um determinante final do desempenho da bomba cardíaca é a frequência cardíaca. Entretanto, se o desempenho contrátil do VE for preservado, o comprometimento do débito cardíaco ocorre em conseqiiência de freqiiência cardíaca anormal apenas em freqiiências extremas fora da faixa fisiológica. A frequência cardíaca pode representar um importante determinante do débi- to cardíaco em pacientes com disfunção contrátil sistólica. COMPENSAÇÃO CARDÍACA Quando a capacidade do miocárdio em manter o débito anterógrado normal falha, ocorre ativação de mecanis- mos compensatórios para preservar a função circulatória. O mecanismo de Frank-Starling aumenta o volume sistólico em resposta direta a um aumento da pré-carga. Esse recruta- mento da reserva da pré-carga constitui a primeira resposta do sistema ao estresse hemodinâmico. O estresse hemodinâmico que não pode ser totalmente compensado pelo mecanismo de Frank-Starling estimula sistemas de sinalização que dão início a alterações estruturais em nível celular, um processo conhe- cido como remodelagem do miocárdio. Embora os estímulos subjacentes para a remodelagem continuem sendo uma área de pesquisa ativa, foi constatado que o padrão específico de remodelagem é determinado pela natureza do estresse apli- cado. Se o mecanismo de Frank-Starling e os mecanismos de remodelagem forem incapazes de restabelecer o débito cardíaco anterógrado adequado, os sistemas nenro-humorais também são ativados. Esses sistemas modulam o volume intravascular e o tônus vasomotor para manter o aporte de oxigênio a órgãos críticos. Embora cada um desses mecanismos compensatórios contribua para a manutenção da função circulatória, cada um deles também pode contribuir para o desenvolvimento e a progressão da disfunção da bomba e insuficiência circulatória, conforme descrito adiante. Mecanismo de Frank-Starling No coração intacto, o aumento da pré-carga leva a um aumen- to do volume sistólico através do mecanismo de Frank-Star- ling. Embora esse mecanismo permaneça atuante no coração em falência, a relação entre volume diastólico final e volume sistólico é alterada. Nos pacientes com disfunção sistólica, a relação entre volume diastólico final e volune sistólico caracteriza-se por um platô mais plano (Fig. 24.11). Embora a expansão de volume possa representar uma estratégia útil para aumentar o volume sistólico em pacientes que operam no ramo ascendente da curva de Starling, a maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca opera com volume intravascular elevado. Esse aumento do volume intravascu- lar reflete o resultado final da ativação neuto-humoral (isto é, o eixo simpaticoadrenal do sistema renina-angiotensina- aldosterona; ver adiante). Por conseguinte, o tratamento da insuficiência circulatória cardio gênica raramente envolve a expansão do volume. Além disso, é preciso salientar que a expansão da pré-carga pode resultar em dilatação VE sig- nificativa, com conseqiiente aumento da tensão da parede sistólica e diastólica VE. Remodelagem e Hipertrofia Cardíacas Na presença de aumento no estresse da parede miocárdica, ocorre hipertrofia cardíaca para manter o desempenho sistólico ventricular Como a fração de ejeção VE é inversamente pro- potcional à tensão da parede, as adaptações que diminuem a tensão da parede sistólica aumentam a fração de ejeção VE. De acordo com a lei de Laplace, a tensão da parede (0) é direta- Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca I 421 o Pressão VE (mm Hg) Volume VE (ml) Fig. 24.10 Determinantes do débito cardíaco. As mudanças na pré-carga, pós-carga e contratilidade do miocárdio alteram a relação de pressão-volume do ciclo cardíaco. A. Aumentos da pré-carga (linhas 1, 2, 3) resultam em maior estiramento dos miócitos ventriculares, desenvolvimento de maior pressão diastólica final ventricular e ejeção de um maior volume sistólico (mecanismo de Frank-Starling). Observe que o volume sistólico final (VSP) é igual em cada caso, visto que não houve mudança na contratilidade do coração. B. Aumentos da pós-carga (pontos 1, 2, 3) produzem maior impedância ao débito ventricular esquerdo e resultam em diminuição proporcional do volume sistólico (a diferença entre o volume diastólico final [VDF] e o VSF). A pressão sistólica final está linearmente relacionada com o VSF; essa relação linear é denominada relação de pressão-volume sistólicos finais (RPVSP). C. Aumentos na contratilidade do miocárdio (linhas 1, 2), conforme observado após a administração de um agente inotrópico positivo, produzem desvio da RPVSF para cima e para a esquerda, resultando em aumento do volume sistólico. mente proporcional à pressão (P) e ao raio (R) de uma câmara — simultaneamente a espessura da parede (h) e diminui o tamanho e inversamente proporcional à espessura da parede (h): da cavidade (R), resultando em redução efetiva na tensão da parede sistólica e, portanto, em preservação do desempenho o=PX Rh Equação 24.1. sistólico. A desvantagem da remodelagem concêntrica provém da diminuição da complacência VE que ocorre em consegiiên- Nos casos de sobrecarga de pressão crônica, como a este- cia desse padrão de hipertrofia. No ventrículo com redução nose aórtica ou a hipertensão sistêmica, o VE desenvolve um — da complacência, a pressão diastólica na câmara apresenta-se padrão concêntrico de hipertrofia, devido ao acréscimo de aumentada em qualquer volume de enchimento. Isso, por sua proteínas contráteis e novos sarcômeros paralelamente aos — vez, leva a uma elevação das pressões AE e capilar pulmonar, miofilamentos existentes. A hipertrofia concêntrica aumenta — predispondo, assim, a sintomas congestivos. Sintomas de pressão Sintomas de pressão diastólica final elevada diastólica final elevada o o Normal 8 — Normal 8 Nor e e q q S IO com agente, Es IG com inibidor 2 inotrópico positivo 2 Es pico po: & da ECA B B Redução da pós-carga IC não tratada IC não tratada m pré-carga Pressão diastólica final ventricular Sintomas de baixo Pressão diastólica final ventricular - Sintomas de baixo débito cardíaco débito cardíaco Fig. 24.11 A relação de Frank-Starling na insuficiência cardíaca. Painel da esquerda: A relação de Frank-Starling normal mostra um aumento acentuado do débito cardíaco com o aumento da pressão diastólica final ventricular (pré-carga). O ponto A descreve a pressão diastólica final e o débito cardíaco de um coração normal em condições de repouso. Na presença de disfunção contrátil (IC não tratada), o débito cardíaco cai (B) e a curva de Frank-Starling torma- se plana, de modo que o aumento da pré-carga reflete-se apenas por um aumento modesto do débito cardíaco (C). Esse aumento do débito cardíaco é acompanhado de sintomas de pressão diastólica final alta, como dispnéia. O tratamento com um agente inctrópico positivo, como digitálico, desvia a curva de Frank-Starling para cima, e verifica-se um aumento do débito cardíaco (D). A melhora da contratlidade do miocárdio sustenta uma redução suficiente da pré-carga, com alívio da congestão venosa (E). Painel da direita: Dois dos principais tratamentos farmacológicos da IC consistem em redução da pós-carga (por exemplo, inibidores da ECA) e redução da pré-carga (por exemplo, diuréticos). A redução da pós-carga (F) aumenta o débito cardíaco em qualquer pré- carga e, portanto, eleva a relação de Frank-Starling, A redução da pré-carga (G) alivia os sintomas congestivos ao diminuir a pressão diastólica final ventricular ao longo da mesma curva de Frank-Starling. 430 | Capítulo Vinte e Quatro QUADRO 24.6 Agentes Farmacológicos Utilizados no Tratamento da Insuficiência Cardíaca Fármacos com Comprovada Redução da Mortalidade Inibidores da ECA Inibem a geração de AT II — y ativação do receptor AT, Antagonistas Antagonistas competitivos no receptor P-adrenérgico > | liberação de renina Espironolactona Antagonista competitivo no receptor de aldosterona Fármacos Utilizados para Melhora Sintomática Restrição de Na'/HLO | Diminuição do volume intravascular Diuréticos Inibem a reabsorção renal de Na” Digoxina Inibe à Na'/K* ATPase — | Ca? intracelular -— 1 contratilidade Aumentam NO — relaxamento do músculo liso venoso Nitratos orgânicos -> 1 capacitância venosa Dobutamina Estimula os receptores B- adrenérgicos Anrinona, milrinona Inibem a fosfodiesterase — 1 efeito P-adrenérgico Diminuição da pós-carga | Podem causar hipercalemia Diminuição da pré-carga Podem estar relativamente contra-indicados para a insuficiência cardíaca gravemente descompensada o da pós-carga Diminuição da pré-carga O benefício em termos de taxa de mortalidade pode não depender dos efeitos hemodinâmicos; pode causar hipercalemia Diminuição da pré-carga Diminuição da pré-carga Pode ajudar a limitar a formação de edema A furosemida é mais efetiva para o tratamento dos sintomas congestivos Diminuição da pré-carga Aumento da contratilidade | Retarda a condução nodal atrioventricular Diminuição da pré-carga | Diminui a demanda de O, do miocárdio Aumento da contratilidade (efeito B;) Diminuição da pós-carga (efeito B;) Aumento da contratilidade Utilizada apenas na situação aguda Utilizadas apenas na situação aguda Diminuição da pós-carga Diminuição da pré-carga REDUÇÃO DA PÓS-CARGA Inibidores da ECA Os inibidores da ECA inibem reversivelmente a enzima con- versora de angiotensina (ECA). A consegiiente diminuição da angiotensina II (AT II) produz vários benefícios potenciais. A ATII é um componente importante da regulação neuro-humoral da circulação em falência. Em resposta à hipoperfusão renal, o rim aumenta a secreção de renina, resultando em produção aumentada de AT II, conforme assinalado anteriormente (ver também Cap. 20). Por sua vez, a AT II estimula a glândula supra-renal a secretar aldosterona. De modo global, a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona aumenta o tônus vasomotor, bem como a retenção de sódio e de água. Essas alterações hemodinâmicas resultam em aumento do volume intravascular (levando, por fim, a um aumento do enchimento diastólico VE e aumento do volume sistólico VE) e redistri- buição periférica do débito cardíaco (mediada pelos efeitos vasoconstritores da AT II). A administração de um inibidor da ECA reverte a vasocons- trição e a retenção de volume que caracterizam a ativação do sistema renina-an giotensina-aldosterona. A redução da pós-carga diminui a impedância à ejeção VE e, portanto, aumenta o volume sistólico VE. A reversão da retenção de volume relacionada com aaldosterona diminuia pré-carga. Esses efeitos são sinérgicos em pacientes com IC: à medida que aumenta o volume sistólico, a TFG também aumenta, resultando em maior aporte de sódio e de água ao néfron distal, onde (na ausência de elevação dos níveis de aldosterona estimulada pela renina) ocorrem natriurese e diurese. A inibição da ECA também pode aumentar a capacitância venosa (e, portanto, reduzir a pré-carga) ao diminuir a degradação do vasodilatador endógeno, a bradicinina. Ao alterar a remodelagem do miocárdio que ocorre após infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, os inibidores da ECA podem proporcionar um benefício adicional em pacientes com IC e CP concomitantes. Os inibidores da ECA possuem um impacto estatisticamente significativo sobre a sobrevida dos pacientes com insuficiência cardíaca. Esse benefício na taxa de mortalidade foi demonstra Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | do pela primeira vez em pacientes com insuficiência cardíaca grave no estudo clínico CONSENSUS: a redução da taxa de mortalidade aproximou-se de 40% com 6 meses e de 31% com 1 ano. O benefício dos inibidores da ECA para a taxa de mor- talidade foi confirmado em uma gama mais ampla de pacientes no SOLVD Treatment Trial (redução de 169% na taxa de morta- lidade) e no V-Heft II Trial (redução de 28% na taxa de morta- lidade), bem como em pacientes na fase convalescente após IM (SAVE Trial, redução de 19% na taxa de mortalidade). Os antagonistas AT, (algumas vezes denominados bloquea- dores dos receptores de angiotensina ou ARB) constituem uma classe relativamente nova de agentes que inibem o eixo renina- angiotensina-aldosterona em nível do receptor de angiotensina IL. Esses fármacos apresentam um perfil hemodinâmico semelhante ao dos inibidores da enzima conversora. Estudos clínicos recentes demonstraram um benefício dos antagonistas AT, em termos de taxa de mortalidade em pacientes com IC sistólica grave (fração de ejeção VE <40%). Em algumas circunstâncias, esse benefício na taxa de mortalidade pode ser aditivo ao da administração con- comitante de inibidor da ECA (estudos clínicos CHARM). Antagonistas dos Receptores -Adrenérgicos Mais recentemente, a atenção foi direcionada para o uso de antagonistas dos receptores -adrenérgicos no tratamento de pacientes com IC. Embora o uso de antagonistas 3 possa parecer intuitivamente paradoxal, os estudos clínicos conduzidos estabe- leceram que esses fármacos aumentam a sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca. Os benefícios dos antagonistas B em paciente com insuficiência cardíaca foram variavelmente atribuí- dos a: (1) inibição da liberação de renina, (2) atenuação dos efeitos citotóxicos e de sinalização das cateco laminas circulantes elevadas e, de modo mais geral, (3) prevenção das síndromes coronarianas agudas. Por conseguinte, os antagonistas [3 à seme- lhança dos inibidores da ECA, podem atenuar os efeitos adversos dos reguladores neuro-humorais em pacientes com insuficiência cardíaca. Além disso, como os antagonistas f e os inibidores da ECA atuam através de mecanismos distintos e apresentam toxicidades que não se superpõem, é razoável administrar esses fármacos concomitantemente a pacientes com IC. Vasodilatadores A hidralazina é um vasodilatador de ação direta, que diminui a resistência vascular sistêmica e, portanto, a pós-carga. O mecanis- mo de ação da hidralazina ainda não foi estabelecido. A vaso- dilatação arterial produzida pela hidralazina é particularmente pronunciada quando o fármaco é administrado por via intrave- nosa. O uso clínico da hidralazina tem sido limitado por diver- sos fatores, incluindo a indução de taquicardia reflexa durante a sua administração intravenosa, desenvolvimento de taquifilaxia e ocorrência de uma síndrome de lúpus induzida por fármaco durante a administração crônica. Esse agente demonstrou ter um benefício na taxa de mortalidade da IC quando co-administrado com nitratos orgânicos (estudo clínico AHEFT). Tipicamente, a combinação de nitrato-hidralazina é reservada para pacientes que não podem tolerar um tratamento com inibidores da ECA. AGENTES INOTRÓPICOS Glicosídios Cardíacos Os glicosídios digitálicos inibem a Na'-K' ATPase do sarcolema nos miócitos cardíacos. Essa ação aumenta o Na* intracelular, 431 ativa o trocador de Na'-Ca? e aumenta o Ca?! intracelular, incluindo as reservas de Ca?' no retículo sarcoplasmático. Isso, por sua vez, leva a uma liberação aumentada de cálcio com a estimulação dos miócitos, resultando em aumento da contrati- lidade do miocárdio (isto é, desvio da RPVSF para cima/para a esquerda). Embora os pacientes com IC freqiientemente tenham alívio dos sintomas congestivos durante o tratamento com gli- cosídios cardíacos, esses fármacos não demonstraram diminuir a taxa de mortalidade. Aminas Simpaticomiméticas A dobutamina é a amina simpaticomimética parenteral uti- lizada mais comumente no tratamento da IC sistólica. A dobu- tamina é um congênere sintético da epinefrina, que estimula os receptores f, e, em menor gran, os receptores PB, e os receptores . À estimulação dos receptores 3, predomina com taxas de infusão terapênticas, resultando em aumento da con- tratilidade dos miócitos cardíacos. A estimulação dos recep- tores B, vasculares provoca vasodilatação arterial e redução da pós-carga. Os efeitos combinados de aumento da contra- tilidade e diminuição da pós-carga levam a uma melhora no desempenho cardíaco global. Inibidores da Fosfodiesterase Os inibidores da fosfodiesterase (como a inanrinona e a mil- rinona) inibem a degradação do cAMP nos miócitos cardíacos e, portanto, aumentam o cálcio intracelular e a contratilidade (inotropismo). Na vasculatura sistêmica, esses agentes pro- vocam dilatação tanto dos vasos de resistência arteriolares quanto dos vasos de capacitância venosos, diminuindo, assim, a pós-carga e a pré-carga. Em conseqiiência desses efeitos conjuntos, os inibidores da fosfodiesterase foram designados como “inodilatadores”. Apesar dessas ações positivas, tanto os inibidores da fosfodiesterase quanto as aminas simpati- comiméticas são reservados para o tratamento a curto prazo de pacientes com descompensação aguda da insuficiência cardíaca. Com efeito, foi constatado que o tratamento a longo prazo com inibidores da fosfodiesterase aumenta a taxa de mortalidade. TERAPIA DE COMBINAÇÃO Os fármacos descritos neste capítulo oferecem várias aborda- gens para a farmacoterapia da insuficiência cardíaca. Alguns agentes, em particular os inibidores da ECA e os antagonistas B, demonstraram ter um benefício significativo para a taxa de mor- talidade em estudos clínicos randomizados e, provavelmente, deverão ser considerados como a nova base da terapia. Outros fármacos, como a digoxina e os diuréticos, têm constituído a base do alívio sintomático, apesar da ausência de benefício em termos de taxa de mortalidade. O uso de terapia de combinação deve ser considerado com cantela em pacientes com IC, a fim de evitar efeitos adversos como hipotensão, arritmias, desequilíbrio eletrolítico e insufi- ciência renal. Todavia, esses pacientes tipicamente necessitam de esquemas de múltiplos fármacos para melhorar o seu estado funcional. EH Conclusão e Perspectivas Futuras A hipertensão, a cardiopatia isquêmica e a IC são doenças cardiovasculares comuns, que ocorrem isoladamente ou em associação. Diversas estratégias terapêuticas estão direcionadas 432 | Capítulo Vinte e Quatro para as vias celulares e moleculares que estão disfuncionais nesses estados mórbidos. A terapia de combinação com fárma- cos de diversas classes é freqiientemente necessária para tratar a complexa fisiopatologia dessas afecções e obter o resultado terapêntico desejado. As pesquisas atuais na genômica cardiovascular e vias neuro-humorais prometem fornecer uma nova compreensão da fisiopatologia da doença cardiovascular. Por exemplo, a fisiopatologia da hipertensão essencial pode, em muitos casos, envolver mutações ou polimorfismos nos genes que codificam o angiotensinogênio, a renina, o receptor de angiotensina II (AT,), a endotelina, o receptor de glicocorticóides, o recep- tor de insulina, a óxido nítrico sintase endotelial e o canal de Na' epitelial (ENaC). Com o esclarecimento dos determinantes genéticos da regulação cardiovascular, poderá ser possível iden- tificar prospectivamente pacientes de alto risco e desenvolver terapias específicas capazes de exercer seus efeitos terapênticos nos mecanismos moleculares e celulares que impulsionam a doença nesses pacientes. Nesses últimos anos, os agentes direcionados para as vias neuro-humorais — como inibidores da ECA e antagonistas — tornaram-se a base do tratamento de todas as doenças car- diovasculares. Estudos clínicos de grande porte demonstraram consistentemente que esses fármacos reduzem a taxa de mor- talidade em pacientes com hipertensão, pacientes com corona- riopatia e IM anterior e pacientes com IC sistólica. No decorrer desses últimos 25 anos, a maior compreensão dos mecanismos básicos aprimorou a capacidade do médico de modificar tanto a expressão clínica quanto a evolução das doenças cardiovascn- lares: os exemplos incluem os recentes avanços na prevenção primária da coronariopatia e o possível impacto da modulação neuro-humoral sobre a evolução da IC. As pesquisas atuais têm por objetivo identificar e caracterizar novos alvos farmacoló- gicos, incluindo numerosas moléculas de sinalização que estão anormais no coração em falência. Foi relatado que os níveis ele- vados de mediadores inflamatórios — como o fator de necrose tumoral a (TNF-c), a interlencina-6 (IL-6) ea endotelina 1 — e de enzimas — como a óxido nítrico sintase induzível, colage- nases e metaloproteinases da matriz — contribuem, de alguma maneira, para as alterações estruturais e funcionais deletérias que ocorrem no coração em falência. E Leituras Sugeridas Hipertensão ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative- Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to an giotensin-converting enzy me inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981--2997. (Resultados de um importante ensaio clínico que comparou fármacos para o tratamento inicial da hiper- tensão arterial.) August P Initial treatment of hypertension. N Engl J Med 2003; 348:610-617. 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