Farmacologia cardiovascular integrativa: hipertensão, cardiopatia isquêmica e insuficiência cardíaca

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A primeira conduta no tratamento da hipertensão é o aconselhamento relativo à importância de efetuar modificações no estilo de vida. As modificações no estilo de vida que estão associadas a resultados favoráveis em pacientes hipertensos incluem perda de peso, aumento da atividade física, abandono do tabagismo e dieta com baixo teor de gordura e de sódio. A redução ou eliminação dos agentes exógenos passíveis de induzir hipertensão — como etanol, anticoncepcionais orais, glicocorticóides e drogas estimulantes — também podem ter um benefício clínico demonstrável. Embora as terapias nãofarmacológicas por si sós possam não produzir uma redução suficiente da pressão arterial, constituem adjuvantes essenciais para o tratamento farmacológico.

Utiliza-se um extenso arsenal de fármacos para tratar a hipertensão sistêmica. Todavia, todos esses agentes exercem, em última análise, seus efeitos sobre a pressão arterial através de uma redução no débito cardíaco e/ou na resistência vascular sistêmica. As estratégias atualmente empregadas no tratamento da hipertensão (Quadro 24.2 e Fig. 24.2) consistem na redução do volume intravascular com vasodilatação concomitante (diuréticos); infra-regulação do tônus simpático (antagonistas , antagonistas 1, simpaticolíticos centrais); modulação do tônus do músculo liso vascular (bloqueadores dos canais de cálcio, ativadores dos canais de K+); e inibição dos reguladores neurohumorais da circulação (inibidores da ECA, antagonistas da

AT1 [antagonistas do receptor de angiotensina I]). A redução da pressão arterial produzida por esses fármacos é percebida pelos barorreceptores e pelas células justaglomerulares renais, que podem ativar respostas contra-reguladoras que atenuam a magnitude da redução da pressão arterial. Essas respostas compensatórias podem ser consideráveis, exigindo um ajuste da dose e/ou o uso de mais de um agente para obter um controle da pressão a longo prazo (Fig. 24.3).

Diuréticos

Embora os diuréticos tenham sido, há muito tempo, um dos pilares da terapia anti-hipertensiva, o mecanismo de ação dos diuréticos na hipertensão ainda não está totalmente elucidado. Conforme discutido no Cap. 20, os diuréticos diminuem o volume intravascular através de um aumento na excreção renal de

Na+ e H2O. Entretanto, a depleção de volume por si só provavelmente não pode explicar por completo o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos.

Os diuréticos tiazídicos (por exemplo, hidroclorotiazida) constituem os fármacos natriuréticos mais comumente prescritos para o tratamento da hipertensão (Quadro 24.3). Em virtude de suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, os tiazídicos são agentes particularmente úteis no tratamento da hipertensão crônica. Os tiazídicos possuem alta disponibilidade oral e longa duração de ação. O efeito anti-hipertensivo inicial parece ser mediado pela diminuição do volume intravascular. Por conseguinte, os tiazídicos mostram-se particularmente efetivos em pacientes com hipertensão baseada no volume, como os que apresentam doença renal primária e pacientes afro-americanos. Os tiazídicos induzem uma diminuição inicial do volume intravascular que tem por efeito reduzir a pressão arterial ao diminuir o débito cardíaco. Todavia, a diminuição do débito cardíaco estimula o sistema renina-angiotensina, levando a uma retenção de volume e atenuação dos efeitos dos tiazídicos sobre o estado do volume. Foi aventada a hipótese de que os tiazídicos exercem um efeito vasodilatador que potencializa a depleção de volume

SNPS SNS Catecolaminas

SNS Aldosterona ADH Peptídios natriuréticos

SNS Catecolaminas

SNS Catecolaminas

Sede

Catecolaminas

ATII NO Prostaciclina

Endotelina ATII

Adenosina

VSInervação direta

Contratilidade Pré-carga Tônus venosoVolume intravascular

Reguladores circulantesReguladores locais

Fig. 24.1 Determinantes da pressão arterial sistêmica. A pressão arterial é o produto do débito cardíaco (DC) pela resistência vascular sistêmica (RVS), e o DC é o produto da freqüência cardíaca (FC) pelo volume sistólico (VS). Esses determinantes são alterados por diversos mecanismos homeostáticos. A freqüência cardíaca é aumentada pelo sistema nervoso simpático (SNS) e pelas catecolaminas, enquanto é reduzida pelo sistema nervoso parassimpático (SNPS). O volume sistólico é aumentado pela contratilidade e pré-carga e diminuído pela pós-carga (não indicada); todos esses determinantes constituem parâmetros importantes da função cardíaca. A pré-carga é alterada por mudanças no tônus venoso e no volume intravascular. O SNS e os hormônios, incluindo a aldosterona, o hormônio antidiurético (ADH) e os peptídios natriuréticos, constituem os principais fatores que afetam o volume intravascular. A resistência vascular sistêmica é uma função da inervação direta, dos reguladores circulantes e dos reguladores locais. A inervação direta inclui os receptores -adrenérgicos ( -AR), que aumentam a RVS. Os reguladores circulantes incluem as catecolaminas e a angiotensina I (AT I), que aumentam a RVS. Diversos reguladores locais também alteram a RVS. Esses reguladores incluem moléculas de sinalização derivadas do endotélio, como óxido nítrico (NO), prostaciclina, endotelina e AT I; e reguladores metabólicos locais, como O,H e adenosina. A RVS constitui o principal componente da pós-carga, que está inversamente relacionada com o volume sistólico. A combinação do efeito direto da RVS sobre a pressão arterial e o efeito inverso da pós-carga sobre o volume sistólico ilustra a complexidade do sistema. ↑ indica um efeito estimulador; ↓ indica um efeito inibitório sobre a variável dentro do boxe.

QUADRO 24.2 Principais Classes de Agentes Anti-Hipertensivos

Diuréticos tiazídicosBloqueadores do efluxo simpático do SNCBloqueadores dos canais de cálcio Inibidores da ECA

Diuréticos de alçaBloqueadores ganglionares MinoxidilAntagonistas AT1

Diuréticos poupadores de K+Antagonistas das terminações nervosas adrenérgicas pósganglionares

Hidralazina Nitroprussiato de sódio

Antagonistas 1-adrenérgicos

Antagonistas 1-adrenérgicos

Antagonistas -adrenérgicos/ - adrenérgicos mistos

PA BCC Vasodilatadores arteriais diretos

Diuréticos Inibidores da ECA

Antagonistas AT1

Antagonistas da endotelina

Nitroprussiato de sódio Inibidores da ECA

Antagonistas AT1

VSInervação direta

Contratilidade Pré-carga

Tônus venosoVolume intravascular Retenção de Na+/H2O

Reguladores circulantesReguladores locais

Agonistas centrais
Agonistas 

Inibidores da ECA

Antagonistas 1 Nitroprussiato de sódio

Inibidores da ECA

Fig. 24.2 Efeitos farmacológicos dos agentes anti-hipertensivos comumente utilizados. Os agentes anti-hipertensivos modulam a pressão arterial ao interferir nos determinantes da pressão arterial. Muitos desses agentes anti-hipertensivos possuem múltiplas ações. Por exemplo, os bloqueadores do sistema renina-angiotensina, como os inibidores da ECA e os antagonistas AT, alteram os níveis dos reguladores locais e reguladores circulantes e também afetam a retenção renal de Na e o tônus venoso. PA, pressão arterial; DC, débito cardíaco; RVS, resistência vascular sistêmica; FC, freqüência cardíaca; VS, volume sistólico; BCC, bloqueadores dos canais de Ca; ECA, enzima conversora de angiotensina.

Hipertensão PA

Reflexo barorreceptor

Efluxo simpático

Taquicardia, contratilidade

Vasoconstrição

Perfusão renal

Liberação de renina

Retenção de Na+/H2O

Intervenção farmacológica

Diuréticos Inibidores da ECA

Simpaticolíticos (antagonistas )

Fig. 24.3 Respostas homeostáticas compensatórias ao tratamento antihipertensivo. Quando a pressão arterial é reduzida através de intervenção farmacológica, ocorre ativação das respostas homeostáticas à elevação da pressão arterial. Essas respostas homeostáticas podem ser amplamente divididas em reflexos barorreceptores e reflexos de perfusão renal. Os reflexos barorreceptores, que se originam no arco aórtico e no seio carotídeo, aumentam o efluxo simpático, resultando em taquicardia, aumento da contratilidade e vasoconstrição; todos esses efeitos aumentam a pressão arterial. Os simpaticolíticos, como os antagonistas , atenuam as respostas de taquicardia e contratilidade, interrompendo o sistema nervoso simpático. Os antagonistas inibem a vasoconstrição, porém exercem efeitos mínimos sobre a taquicardia ou a contratilidade. A diminuição da perfusão renal induz a liberação aumentada de renina pelas células justaglomerulares do rim. A seguir, a renina cliva o angiotensinogênio em angiotensina I que, por sua vez, é ativada no potente vasoconstritor angiotensina I (não indicada). A angiotensina I aumenta a secreção supra-renal de aldosterona, que atua sobre as células principais do ducto coletor, aumentando a reabsorção de Na (e, conseqüentemente, de água). A reabsorção aumentada de Na aumenta o volume intravascular, resultando, portanto, em elevação da pressão arterial. Os diuréticos interrompem essa resposta homeostática ao diminuir a reabsorção de Na do néfron; os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) interrompem a formação de angiotensina I; e os antagonistas AT impedem a sinalização da angiotensina I nos órgãos-alvo.compensada, levando a uma redução sustentada da pressão arterial. Essa hipótese é corroborada pela observação de que o efeito anti-hipertensivo máximo dos tiazídicos é freqüentemente obtido em doses mais baixas do que as necessárias para produzir um efeito diurético máximo. Por conseguinte, os tiazídicos exercem seus efeitos sobre a pressão arterial ao influenciar tanto o débito cardíaco quanto a resistência vascular sistêmica.

O algoritmo de “cuidados por etapas” da Joint National Commission sugere o uso de diuréticos tiazídicos como fár- macos de escolha de primeira linha para a maioria dos pacientes, a não ser que haja alguma indicação específica para outro agente anti-hipertensivo (como inibidor da ECA no paciente com diabetes). Essa recomendação provém dos resultados de um estudo clínico em grande escala que observou desfechos

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favoráveis e uma redução do custo em associação à terapia com tiazídicos.

Os diuréticos de alça (por exemplo, furosemida) são raramente prescritos para o tratamento da hipertensão leve ou moderada. Tipicamente, esses fármacos possuem duração de ação relativamente curta (4-6 h), e, a despeito da acentuada diurese que ocorre após a sua administração, sua eficácia anti-hipertensiva é, com freqüência, modesta. Acredita-se que esse impacto modesto sobre a pressão arterial seja devido à ativação de respostas compensatórias envolvendo os reguladores neuro-humorais do volume intravascular e da resistência vascular sistêmica. Todavia, existem várias situações clínicas bem conhecidas em que os diuréticos de alça são preferíveis aos tiazídicos, incluindo hipertensão maligna (ver adiante) e hipertensão baseada no volume em pacientes com doença renal crônica avançada.

Os diuréticos poupadores de K+ (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida) são menos eficazes do que os diuréticos tiazídicos e diuréticos de alça e são utilizados primariamente em associação com outros diuréticos, com a finalidade de atenuar ou de corrigir a caliurese (excreção de K+) induzida por fármaco e o conseqüente desenvolvimento de hipocalemia. A espironolactona é um antagonista dos receptores de aldosterona particularmente efetivo no tratamento da hipertensão secundária causada por hiperaldosteronismo. A hipocalemia constitui um efeito colateral metabólico comum dos diuréticos tiazídicos e diuréticos de alça, que inibem a reabsorção de Na+ nos segmentos mais proximais do néfron e aumentam, conseqüentemente, o aporte de Na+ e de água aos segmentos distais do néfron. O aporte distal aumentado de Na+ resulta em aumento compensatório da reabsorção de Na+ no túbulo distal, que está acoplado a um aumento da excreção de K+. Como este último efeito é mediado pela aldosterona (ver Cap. 20), os diuréticos poupadores de K+ atenuam esse efeito e, portanto, ajudam a manter os níveis séricos normais de potás- sio. É preciso ressaltar que tanto os inibidores da ECA (que diminuem a atividade da aldosterona e a excreção de K+) quanto os suplementos de K+ devem ser diminuídos ou eliminados nos pacientes em uso de diuréticos poupadores de K+, visto que foi relatada a ocorrência de hipercalemia potencialmente fatal em associação ao uso clínico dos agentes poupadores de K+.

Os fármacos que modulam a atividade adrenérgica são discutidos de modo detalhado no Cap. 9, de modo que convém consultar esse capítulo para uma descrição detalhada da distribuição tecidual dos receptores e e dos efeitos cardiovasculares mediados por esses receptores. Os agentes simpaticolíticos utilizados no tratamento da hipertensão possuem dois mecanismos principais: redução da resistência vascular sistêmica e/ou redução do débito cardíaco. Do ponto de vista clínico, esses agentes são amplamente divididos em antagonistas dos receptores -adrenérgicos, antagonistas dos receptores -adrenérgicos e simpaticolíticos centrais.

Antagonistas dos Receptores -Adrenérgicos

Os antagonistas dos receptores -adrenérgicos (por exemplo, propranolol, metoprolol, atenolol) constituem agentes de primeira linha comumente prescritos no tratamento da hipertensão. Os efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos desses fármacos (e a conseqüente redução que ocorre na freqüência cardíaca, no volume sistólico e no débito cardíaco) são responsáveis pelo efeito anti-hipertensivo inicial dos antagonistas . Foi também relatada uma diminuição do tônus vasomotor, com conseqüente redução da resistência vascular sistêmica, com o uso de tratamento mais prolongado. A redução do tônus vasomotor induzida pelos antagonistas parece ser paradoxal, visto que os receptores 2-adrenérgicos na vasculatura periférica medeiam a vasodilatação. Todavia, o antagonismo dos receptores 1-adrenérgicos no rim diminui a secreção de renina e, portanto, reduz a produção do vasoconstri- tor potente, a angiotensina I. Este último efeito provavelmente predomina, mesmo quando são administrados antagonistas nãoseletivos dos receptores . Embora os antagonistas reduzam efetivamente a pressão arterial em pacientes hipertensos, esses fármacos tipicamente não produzem hipotensão em indivíduos com pressão arterial normal. O aumento da atividade simpática basal nos pacientes hipertensos pode explicar, em parte, a eficácia dos antagonistas na redução da pressão arterial nesses indivíduos. Em contrapartida, a ativação basal dos receptores em indivíduos normais pode ser suficientemente baixa para que os antagonistas do receptor exerçam pouco efeito hemodinâmico. O tratamento com antagonistas tem sido associado a uma elevação dos níveis séricos de triglicerídios e redução dos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL); a importância clínica desses efeitos metabólicos potencialmente prejudiciais ainda não foi esclarecida. Os efeitos colaterais não-cardíacos do tratamento com antagonistas podem incluir exacerbação da intolerância à glicose (hiperglicemia), sedação, impotência, depressão e broncoconstrição.

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