Baixe Farmacologia da regulação do volume e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 20 Farmacologia da Regulação do Volume Mallar Bhattacharya e Seth L Alper Introdução Caso Fisiologia da Regulação do Volume Determinantes do Volume Intravascular Sensores do Volume Reguladores do Volume Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Peptídios Natriuréticos Hormônio Antidiurético Nervos Simpáticos Renais Controle Renal da Excreção de Nat Túbulo Proximal Ramo Ascendente Espesso da Alça de Henle Túbulo Contorcido Distal Ducto Coletor Fisiopatologia da Formação de Edema Insuficiência Cardíaca Cirrose Síndrome Nefrótica Classes e Agentes Farmacológicos Agentes que Modificam os Reguladores de Volume Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina Peptídio Natriurético Tipo B Antagonistas do Hormônio Antidiurético (ADH) Agentes que Diminuem a Reabsorção Renal de Nat Inibidores da Anidrase Carbônica Diurese Osmótica Diuréticos de Alça Tiazídicos Diuréticos do Ducto Coletor (Poupadores de Potássio) Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO A regulação coordenada da homeostasia do volume e do tônus vascular mantém uma perfusão tecidual adequada em resposta a estímulos ambientais variáveis. Este capítulo trata da fisiologia da regulação do volume nos seus aspectos farmacologicamente relevantes, dando ênfase às vias hormonais e aos mecanismos renais que modulam o volume sistêmico. (O controle do tônus vascular é discutido no Cap. 21.) A desregulação da homeos- tasia do volume pode resultar em formação de edema, isto é, o acúmulo patológico de líquido no espaço extravascular. A modulação farmacológica do volume visa reduzir o excesso de volume; essa abordagem constitui um tratamento efetivo para a hipertensão e a insuficiência cardíaca (IC), bem como para a cir- rose e a síndrome nefrótica. As duas grandes classes de agentes farmacológicos utilizados para modificar o estado do volume consistem em moduladores dos reguladores neuro-hormonais (porexemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA]) e em diuréticos, que aumentam a excreção renal de Na”. Os fármacos que modificam a regulação do volume também exercem muitos outros efeitos clinicamente importantes sobre o organismo, visto que esses reguladores de volume atuam como moduladores hormonais distintos em diversas vias fisiológicas. Muitas das aplicações clínicas desses agentes são discutidas de modo mais pormenorizado no Cap. 24. O Sr. R, de 70 anos de idade, depois de ter acordado à 1 hora da manhã com falta de ar pela quarta noite consecutiva, está sen- do levado de ambulância ao departamento de emergência. Toda vez que sentia "um aperto do peito” e "não conseguia respirar”, esse desconforto era, de certo modo, aliviado ao sentar na cama. Ele também lembra de episódios anteriores de dispnéia ao subir escadas. O exame físico revela taquicardia, hipertensão leve, edema podá- lico (edema dos pés e da parte infenor das pemas) e estertores pulmonares bilaterais na inspiração. A química do sangue não revela nenhuma elevação da troponina T (um marcador de lesão dos cardiomiócitos), porém uma ligeira elevação da creatinina e do nitrogênio de uréia no sangue (BUN). O eletrocardiograma mostra evidências de antigo infarto do miocárdio. A ecocardiografia revela diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (a fração de sangue no ventrículo ao final da diástole, que é ejetada quando o ventrículo se contrai) sem dilatação ventricular. Com base nos achados clínicos de redução do débito cardíaco, congestão pulmonar e edema periférico, foi estabelecido o diag- nóstico de insuficiência cardíaca aguda. O aumento da creatinina e da uréia do Sr. R também indica um elemento de insuficiência renal. A terapia farmacológica é instituída, incluindo um agente inotrópico positivo, um vasodilatador coronariano, um inibidor da ECA anti-hipertensivo e um diurético de alça. Uma vez estabilizada 318 | capitulo Vinte rrer de 3 dias, a dose do diurético de alça é ída e, a seguir, suspensa. A angiografia coronar eletiva revela estenose signi a do ramo interventricular ant da artéria coronária esquerda. O Sr. R é submetido a angioplastia com balão e colocação de stent e, após receber alta, permanece estável como paciente ambulatorial. A suspensão do esquema de fármacos é acompanhada de dieta com baixo teor de sal e de gordura. a condição do Sr. R no deco QUESTÕES E 1. Que mecanismos lev podálico no Sr. R? Por que foi prescrito um diurético de alça ao paciente? De que maneira os inibidores da ECA melhoram a hemodi- nâmica cardiovascular? Que outros tipos de diuréticos encontram-se disponíveis e por que não foram escolhidos nesse contexto agudo? m à congestão pulmonar e edema E2. Es. Ea. FISIOLOGIA DA REGULAÇÃO DO VOLUME As alterações que ocorrem no volume plasmático são perce- bidas, sinalizadas e moduladas por um complexo conjunto de mecanismos. Existem sensores de volume localizados por toda a árvore vascular, inclusive nos átrios e nos rins. Muitos dos reguladores de volume ativados por esses sensores incluem hormônios sistêmicos e autócrinos, enquanto outros envolvem circuitos neurais. O resultado integrado desses mecanismos de sinalização consiste em alterar o tônus vascular e regular a reabsorção e excreção renais de Na”. O tônus vascular mantém a perfusão tecidual dos órgãos-alvo, ea ocorrência de alterações na excreção renal de Na* modifica o estado de volume total. DETERMINANTES DO VOLUME INTRAVASCULAR O volume intravascular consiste numa pequena proporção da água corporal total, porém a quantidade de líquido presente no compartimento vascular determina criticamente a extensão da perfusão tecidual. Cerca de 2/3 da água corporal total são intracelulares, enquanto 1/3 é extracelular. Do líquido extrace- lular (LEC), aproximadamente 3/4 encontram-se no espaço intersticial, enquanto 1/4 do LEC consiste em plasma. Ocorre troca de líquido entre o plasma e o líquido intersticial em consegiiência de alterações na permeabilidade capilar, pres- são oncótica e pressão hidrostática. A permeabilidade capilar é determinada, em grande parte, pelas junções existentes entre as células endoteliais que revestem um espaço vascular. Os leitos capilares de alguns órgãos são mais permeáveis do que outros e, em conseqiiência, permitem maiores deslocamentos de líquido entre compartimentos. No contexto da inflamação e de ontras condições patológicas (ver adiante), o aumento da permeabilidade capilar permite um deslocamento de proteínas e outros agentes osmoticamente ativos entre os compartimentos intravascular e perivascular. A pressão oncótica é determinada pelos componentes solutos moleculares de um espaço líquido, que estão diferencialmente distribuídos entre compartimentos adjacentes (esses constituintes são considerados osmoticamen- te ativos). Como a albumina, as globulinas e outras grandes proteínas do plasma estão normalmente restritas ao espaço plasmático, essas proteínas atuam como agentes osmoticamen- te ativos, retendo a água no espaço vascular. O gradiente de pressão hidrostática através da barreira capilar entre comparti- mentos constitui outra força envolvida no movimento da água. A elevação da pressão intracapilar favorece um aumento da transudação de líquido do plasma para o espaço intersticial. A relação entre a filtração de líquido e a permeabilidade capilar, a pressão oncótica e a pressão hidrostática é represen- tada pela seguinte equação: Filtração de Líquido = K,(P. — P,) — (II. — I,) Equação 20.1 onde K,= permeabilidade capilar, P, = pressão hidrostática nos capilares, P, = pressão hidrostática do líquido intersticial, II. = pressão oncótica capilar, e Il, = pressão oncótica do líquido intersticial. Essa equação ressalta o fato de que o movimento de líquido transcapilar é governado por gradientes entre compar- timentos, mais do que pelo valor absoluto da pressão de cada compartimento. Observe que os termos gradiente hidrostático e gradiente oncótico apresentam vetores opostos e, portanto, favorecem o movimento de líquido em direções opostas. AP, normalmente favorece a transudação da luz capilar para o interstício, enquanto ATI, normalmente favorece a retenção de líquido dentro da luz capilar. A extensão da filtração de líquido observada ao longo do comprimento do capilar difere para cada leito capilar tecidual e é determinada pelas propriedades de permeabilidade celular e de junção das células endoteliais capilares específicas de tecido. No exemplo apresentado na Fig. 20.1, os capilares hepáticos filtram o líquido no interstício, ao longo de toda a sua extensão. Na extremidade arterial do leito capilar, (P, + IL,) ultrapassa (P,+ IL), favorecendo, assim, a filtração de plasma do espaço capilar para o espaço intersticial A P, diminui gradualmente ao longo da extensão do capilar, e a intensidade de filtração de líquido no interstício diminui. Na extremidade venosa do capi- lar, a filtração hidrostática de líquido e a absorção oncótica de líquido estão quase equilibradas. Os sinusóides hepáticos, que transferem líquido para o espaço intersticial durante a perfusão, devolvem esse líquido à circulação através do fluxo linfático. Nos leitos capilares de outros tecidos, o gradiente de pressão oncótica integrado, que favorece o fluxo do líquido para dentro do capilar, equilibra o gradiente de pressão hidrostática inte- grado, resultando em ausência de alteração efetiva de volume entre os espaços vascular e intersticial. Por conseguinte, o esta- do de equilíbrio dinâmico fisiológico do líquido extracelular representa um equilíbrio de forças propulsoras entre líquidos dos compartimentos intravascular e intersticial. A ocorrência de alterações patológicas nos determinantes dos deslocamentos de líquido transcapilares, associada a alterações no processamento renal de Na', pode resultar na formação de edema, conforme discutido adiante. SENSORES DO VOLUME Os sensores do volume vascular podem ser divididos em siste- mas de retroalimentação de baixa pressão e de alta pressão. O sistema de baixa pressão é constituído pelos átrios e pela vasculatura pulmonar. Em resposta a um estresse diminuído da parede (por exemplo, cansado por uma redução do volume intravascular), as células do sistema nervoso periférico que revestem os átrios e a vasculatura pulmonar trausmitem um sinala neurônios noradrenérgicos na medula oblonga do sistema nervoso central (SNC). Esse sinal é transmitido ao hipotálamo, resultando em aumento da secreção de hormônio antidiuré- tico (ADH) pela nenro-hipófise. Juntamente com o aumento do tônus simpático periférico, o ADH mantém a perfusão tecidual distal Em resposta a um estresse aumentado da parede (por Farmacologia da Regulação do Volume | 321 0 oO Membrana Membrana apical basolateral NPR-A Vasopressina/ GTP. ADH « Luz do o s ducto Vesícula contendo AQP2 Efeitos biológicos, Soletor incluindo aumento da +— cGMP natriurese ANP/BNP “4 a ae6 Receptor V> AQP2 J 4 (Em) NPR-C / | Degradação «— Internalização + — o. ç A N E Agua Ss CAMP Translocaçãolinserção adenil ATP ciclase Água SS» Fig. 20.4 Vias de sinalização dos peptídios natriuréticos e hormônio natriurético. A. Os peptídios natriuréticos do tipo A e do tipo B (ANP e BNP) são hormônios secretados em resposta a uma sobrecarga de volume. Esses peptídios ligam-se ao receptor de peptídios natriuréticos A (NPR-A) e ao receptor de peptídios natriuréticos C (NPR-C). O NPR-A é um receptor transmembrana com atividade intrínseca de guanill ciclase, Os efeitos dos peptídios natriuréticos, incluindo aumento da natriurese, são mediados por aumentos nos níveis intracelulares de CGMP. Acredita-se que o NPR-C seja um “receptor chamariz”, visto que a proteina não tem nenhum domínio intracelular identificado. A ligação do peptídio natriurético ao NPR-C pode resultar em internalização do receptor e degradação do receptor internalizado juntamente com o seu peptídio natriurético ligado. Um terceiro peptídio natriurético, o CNP, é expresso pelas células endoteliais vasculares e liga-se ao NPR-B (não ilustrado). B. O hormônio antidiurético (ADH), também conhecido como vasopressina, é secretado pelo hipotálamo em resposta a um aumento da osmolalidade e depleção de volume. O ADH medeia a reabsorção de água pelo duco coletor renal através da ativação do receptor V, acoplado à G. A ativação de G, leva a um aumento da atividade da adenilil ciclase e dos níveis de CAMP. O cAMP aumenta a reabsorção de água pelo ducto coletor ao promover a translocação e a inserção de vesículas contendo canais de água de aquaporina (AQP2) na membrana apical do ducto coletor. O aumento da AQP2 na membrana apical resulta em aumento do fluxo de água através do ducto coletor e, portanto, em maior reabsorção de água filtrada. A hidrólise do cAMP pela fosfodiesterase leva à remoção da AQP2 da membrana luminal por endocitose de vesículas contendo AQP2 (não ilustradas). Os peptídios natriuréticos são liberados em resposta a um aumento do volume intravascular, um efeito que pode ser sina- lizado por um estiramento aumentado das células secretoras de peptídios natrinréticos. Os peptídios natrinréticos circulantes ligam-se a três receptores, denominados NPR-A, NPR-B e NPR-C. Os receptores NPR-A e NPR-B são proteínas trans- membrana com atividade intrínseca de guanilil ciclase (ver Cap. 1). A ativação desses receptores aumenta os níveis intra- celulares de cGMP. O NPR-C carece de um domínio guanilil ciclase intracelular e pode atuar como receptor “chamariz” ou “tampão”, reduzindo, assim, o nível de peptídio natriurético circulante disponível para ligação aos dois receptores de sinali- zação. Tanto o ANP quanto o BNP ligam-se com alta afinidade ao NPR-A, enquanto apenas o CNP liga-se ao NPR-B. Todos os três peptídios natrinréticos ligam-se ao NPR-C (Fig. 20.44). Os peptídios natriuréticos afetam o sistema cardiovascular, os rins e o sistema nervoso central. A integração de sinais deri- vados dos peptídios natriuréticos serve para diminuir a sobre- carga de volume e suas segiielas. O ANP telaxa o músculo liso vascular através de aumento do cGMP intracelular, que induz à desfosforilação da cadeia leve de miosina, com relaxamento vascular subsegiiente (ver Cap. 21). O ANP também aumenta a permeabilidade do endotélio capilar; esse efeito reduz a pressão arterial ao favorecer a filtração de líquido do plasma para o interstício (ver Equação 20.1). No rim, os peptídios natrinréticos promovem tanto um aumento da taxa de filtração glomerular (TFG) quanto a natriu- rese. A TFG aumenta devido à constrição da arteríola eferente e dilatação da arteríola aferente, resultando em maior pressão intraglomerular e, portanto, em aumento da filtração de plasma. Os efeitos natriuréticos sobre o rim resultam do antagonismo da ação do ADH nos ductos coletores e do antagonismo da reabsorção de Na* em múltiplos segmentos do néfron distal. Os efeitos centrais dos peptídios natrinréticos não estão tão bem estabelecidos, porém incluem uma diminuição da percepção da sede (e, portanto, diminuição da ingestão de líquido), libera- ção diminuída de hormônio antidiurético e redução do tônus sim- pático. Os mecanismos de sinalização que medeiam essas ações são incertos, mas podem ocorrer através do CNP, visto que esse peptídio natriurético é expresso em altos níveis no cérebro. Embora muitos dos efeitos dos peptídios natrinréticos ainda não estejam elucidados por completo, esses hormônios pare- cem desempenhar um importante papel na regulação da físio- patologia do excesso de volume. Recentemente, houve muito interesse pela relação existente entre os peptídios natrinréticos ea insuficiência cardíaca, ea fisiologia e farmacologia dos pep- tídios natrinréticos e seus receptores continuam evoluindo. Hormônio Antidiurético O hormônio antidinrético (ADH, também conhecido como vasopressina) é um hormônio nonapeptídico secretado pela nenro-hipófise em resposta a um aumento da osmolalidade plasmática ou à presença de hipovolemia grave. O ADH pro- 322 | capítulo Vinte voca constrição da vasculatum periférica e promove a reabsor- ção de água no ducto coletor renal. Suas ações são mediadas por dois receptores distintos acoplados à proteína G. O receptor V,, que é encontrado nas células musculares lisas vasculares, estimula a vasoconstrição através de um mecanismo mediado pela G, O receptor V,, presente nas células principais do ducto coletor, estimula a reabsorção de água através de um mecanismo mediado pela G, (Fig. 20.4B). Esse sinal da G, aumenta o nível citosólico de cAMP, resultando em ativação da proteinocinase A (PKA). A PKA fosforila e ativa proteínas responsáveis pelo transporte de vesículas contendo aquaporina 2, uma proteína de canal de água, para a membrana apical. A expressão aumentada da aquaporina 2 na membrana apical promove um aumento na reabsorção de água. A regulação da reabsorção renal de água no ducto coletor modula a osmolalidade urinária e plasmática e atua como mecanismo de reserva para aumentar o volume intravascular em situação de desidratação grave. Nervos Simpáticos Renais Os nervos simpáticos renais inervam as arteríolas tanto afe- rentes quanto eferentes. Em resposta a uma redução do volu- me intravascular, os nervos simpáticos renais diminuem a TFG ao estimular a constrição da arteríola aferente em maior grau do que a da arteríola eferente. A diminuição da TEG em decorrência da constrição preferencial da arteríola aferente leva, em última análise, a uma diminuição da natrinrese. Os nervos simpáticos renais também aumentam a produção de renina através da estimulação dos receptores [3 -adrenérgicos nas células mesangiais justaglomerulares e aumentam a reab- sorção tubular proximal de NaCI. CONTROLE RENAL DA EXCREÇÃO DE NA* No decorrer de 24 horas, os rins filtram aproximadamente 180L de líquido. Para aumentar ou diminuir o volume de líquido cor- poral, os rins devem aumentar ou diminuir a reabsorção renal de Na* do grande volume diário de filtrado glomerular. Por esse motivo, os mecanismos nenro-hormonais que controlam o estado do volume extracelular possuem ações importantes sobre o rim. A compreensão do controle renal da excreção de Na é de suma importância para entender o papel que o rim desempenha na regulação do volume dos líquidos corporais. O glomérulo renal produz um ultrafiltrado de plasma que segue o sen fluxo e que é processado pelo néfron, a unidade funcional do rim (Fig. 20.5). O néfron pós-glomerular é respon- sável pela reabsorção de água e solutos do filtrado, bem como pela excreção de produtos de degradação metabólica e xenobió- ticos, incluindo fármacos. As células epiteliais tubulares renais do néfron pós-glomerular envolvem uma luz tubular comprida, o “espaço urinário”, que leva aos ureteres, à bexiga urinária e à uretra. A princípio, as concentrações de solutos filtrados no ultrafiltrado glomerular são iguais às do plasma. À medida que o ultrafiltrado prossegue pelo néfron, as concentrações de solu- tos do filtrado são seqencialmente alteradas por canais especí- ficos de substratos e transportadores na membrana luminal (on apical) das células epiteliais tubulares renais polarizadas. Por sua vez, a função desses canais é influenciada por alterações das concentrações de solutos nas próprias células, reguladas, em parte, por canais e transportadores no lado contraluminal (ou basolateral) das células. A regulação do volume sistêmico pelo rim é efetuada pela ação integrada de canais iônicos e transportadores iônicos apicais e basolaterais e pela reabsorção concomitante de água. Inibidores da anidrase carbônica Glomérulo JG Arteríola aferente, Arteríola eferente cep Diuréticos tiazídicos DCME Diuréticos de alça, DCMI RDD Fig. 20.5 Anatomia do néfron e locais de ação dos diuréticos. A filtração do líquido do néfron começa no glomérulo, onde um ultraflitado do plasma penetra no espaço epitelial renal (urinário). A seguir, esse ultraflirado flui através de quatro segmentos segiiendiais do néfron (1-4). A partir do glomérulo, o ultrafirado dirige-se para o túbulo contorcido proximal (TCP) (1) , a segui, para a alça de Henle (2), que inclui o ramo descendente delgado (RDD), o ramo ascendente delgado (RAD), o ramo ascendente espesso medular (RAEM) e o ramo ascendente espesso cortical (RAEC) da alça de Hente. O túbulo contorcido distal (TCD) (3) inclui a mácula densa e o aparelho justaglomerular (16). O ducto coletor (4) consiste no ducto coletor cortical (DCC), ducto coletor medular externo (DCME) e ducto coletor medular interno (DCMI). Os agentes farmacológicos inibem transportadores de solutos específicos no interior de cada segmento do néfron. Os inibidores da anidrase carbônica atuam no túbulo contorcido proximal; os diuréticos de alça atuam nos ramos ascendentes espessos medular e cortical; os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de solutos no túbulo contorcido distal; e os diuréticos poupadores de potássio inibem a reabsorção de Na* no ducto coletor. O néfron além do glomérulo exibe uma notável heteroge- neidade ao longo de sua extensão. Quatro segmentos do néfron mostram-se particularmente importantes para a farmacologia da regulação do volume corporal (Fig. 20.5). Esses quatro seg- mentos são o túbulo proximal, o RAE da alça de Henle, o túbulo contorcido distal (TCD) e o ducto coletor cortical (DCC). Em cada um desses segmentos tubulares, uma inter- relação complexa, porém rigorosamente coordenada, de trans- portadores e/ou canais iônicos específicos de cada segmento colabora na reabsorção de NaCI da luz, através da monocamada celular do epitélio tubular, para o espaço intersticial. A reab- sorção de NaCl é essencial para a retenção de água sistêmica. O transporte de solutos e de água através de cada segmento exige a coordenação da função transportadora nas membranas luminais e basolaterais. Além disso, o transporte paracelular de íons através das junções firmes entre células exige a regulação da comunicação intercelular. A integração dos componentes transcelular e paracelular do transporte transepitelial requer a integração dos sinais transmitidos por sensores das concentra- ções de íons extracelulares e intracelulares e do volume intra- celular, extracelular local e sistêmico. A alteração do transporte de íons por fármacos em qualquer segmento do néfron pode induzir uma regulação compensatória nos segmentos mais dis- tais do néfron. Túbulo Proximal O túbulo proximal (TP) é o primeiro local de reabsorção no néfron. É responsável por cerca de dois terços da reabsorção de sódio, 85 a 90% da reabsorção de bicarbonato e 60% da reabsorção de cloreto (Fig. 20.6). Simportadores específicos acoplados ao sódio na membrana apical do túbnlo proximal impulsionam a reabsorção renal de glicose, aminoácidos, fosfa- to e sulfato. O túbnlo proximal também medeia a secreção e a reabsorção de ácidos orgânicos fracos e bases acoplados ao simporte ou contratransporte de sódio ou prótons, ou a mecanis- mos de troca de ânions. Entre esses ácidos fracos e bases fracas, existem muitos dos fármacos utilizados para regular o volume sistêmico (ver adiante). A reabsorção de bicarbonato requer a ação coordenada de transportadores de íons apicais e basolaterais, juntamente com atividades enzimáticas apicais e intracelulares (Fig. 20.6). Na Membrana Membrana apical basolateral Luz do túbulo contorcido proximal Nat, 3HCOg. He Nat HoCOg Ea sa E Ho; CAI, E kt 'Acetazolamida CO, + HO H'+ HCOy CAIV. Acetazolamida Co, + H,0 Fig. 20.6 Célula do túbulo contorcido proximal. Ocorre reabsorção de uma porcentagem significativa de Na* do túbulo contorcido proximal através do antiportador de Na:/H*, NHE3. A ação desse antiportador, juntamente com a de uma ATPase vacuolar (vH* ATPase) da membrana apical, resulta em extrusão significativa de H* no espaço urinário do túbulo contorcido proximal. A expulsão de H* está acoplada à reabsorção de HCO; pela ação de uma anidrase carbônica IV (CAIV) da membrana apical, que catalisa a clivagem de HCO; em OH: e CO,. OH: combina-se com H* para formar água, enquanto o CO, difunde-se no citoplasma da célula epitelial. A enzima citoplasmática anidrase carbônica Il (CAI) catalisa a formação de HCO; a partir de CO, e OH; a seguir, o HCO; é transportado para o interstício, juntamente com Na*. O resultado final desse processo consiste na reabsorção de HCO; e Na* pelo co-transportador basolateral, NBC1. A acetazolamida inibe ambas as isoformas da anidrase carbônica; a diminuição da atividade da anidrase carbônica resulta em absorção diminuída de Na* é HCO; Farmacologia da Regulação do Volume | 323 superfície luminal do túbulo proximal, o bicarbonato filtrado depara-se com a secreção ativa de prótons através das micro- vilosidades da borda em escova do túbnlo proximal. Dois ter- gos do efluxo de prótons ocorrem em troca do influxo de Na* através do trocador de Na'/H* NHE3. O terço restante de efluxo de prótons é mediado pela H'-ATPase (vH! ATPase) vacuolar. A permeabilidade da membrana luminal da célula tubular proximal ao HCO; é baixa. Todavia, o folheto externo da membrana luminal abriga a exoenzima ligada ao glicosilfosfa- tidilinositol, a anidrase carbônica IV (CATV). À CAIV con- verte o HCO, luminal em CO, e OH-. A OH- é rapidamente hidratada a água pela quantidade abundante de prótons locais, eo CO, sofre difusão livre no citoplasma da célula epitelial do túbulo proximal. O CO, intracelular é rapidamente reidratado a HCO, pela anidrase carbônica II (CAII) citoplasmática; essa reação consome a OH- intracelular acumulada em consegiiência das atividades de expulsão de H' do NHE3 apical e da vH' ATPase. O HCO; produzido pela reação da CAII é então co- transportado com Na' através da membrana basolateral da célu- la epitelial, respondendo pela reabsorção efetiva de sódio e de bicarbonato. O co-transportador de Na'/HCO,, NBC, medeia o efluxo basolateral eletrogênico de 3 íons HCO; com cada íon Na' co-transportado. Os canais de K' basolaterais mantêm um potencial de membrana negativo interno para intensificar a força propulsora para o efluxo efetivo de duas cargas negativas a cada ciclo de transporte do NBC1. Evidências recentes tam- bém sugerem a presença de várias formas distintas de anidrase carbônica na superfície extracelular da membrana basolateral, que ajudam a dissipar o acúmulo local de bicarbonato no inte- rior do pequeno espaço intersticial existente entre as células epiteliais e os capilares peritubulares. A absorção de solutos no túbulo proximal é isosmótica — a água acompanha os íons reabsorvidos para manter o equilíbrio osmótico. No passado, acreditava-se que o fluxo de água fos- se, em grande parte, paracelular. Entretanto, dados obtidos de camundongos geneticamente modificados para a ausência do canal de água aquaporina AQPI (e de casos raros de seres humanos que carecem de AQPI) demonstraram que a maior parte da reabsorção de água tubular proximal é transcelular. O papel importante das aquaporinas na permeabilidade transe- pitelial à água parece atuar em todos os segmentos do néfron permeáveis à água. Ramo Ascendente Espesso da Alça de Henle O líquido tubular que emerge do ramo ascendente delgado é hipertônico e apresenta uma elevada concentração de NaCI. O RAE reabsorve NaCl sem água concomitante, diluindo o líquido tubular (Fig. 20.7). Juntamente com a reabsorção de uréia, a reabsorção de NaCl também produz o soluto intersticial necessário para o mecanismo de concentração em contracor- rente, que gera e mantém o gradiente osmótico corticomedular do rim. O RAE reabsorve entre 25 e 35% da carga filtrada de Na” por intermédio do co-transportador de Na'-K'-2CI- da membrana luminal, o NKCC2. O CI importado pelo NKCC2 sai pelo lado basolateral da célula através dos canais de clo- reto CIC-K2. O Na* importado da célula através do NKCC2 sai pelo lado basolateral da célula através da Na'/K'-ATPase. Devido à sua carga negativa, a saída do CI através do CIC- K2 despolariza a célula. A estequiometria da Na'/K'-ATPase, isto é, saída de 3Na' por entrada de 2K”, contrabalança, em parte, essa despolarização; a repolarização adicional da célula é efetuada pelo canal de K“ apical, ROMK, que recicla na luz 326 | capítulo Vinte Comprometimento da função cardíaca y Diminuição da pressão arterial f Transudação de líquido t Congestão sistêmica e pulmonar e drenagem linfática diminuída t Elevação da pressão atrial cardíaca y Dilatação crônica das câmaras cardíacas y Atenuação da resposta natriurética Percepção de volume diminuído pelos sensores renais Expansão do volume de líquido extracelular Retenção renal de sódio «— — | Fig. 20.10 Mecanismo de retenção de Na* na IC. Na IC, o comprometimento da função cardíaca leva a uma redução da pressão arterial e ativação subsequente dos sensores de volume renais. Esses sensores ativam a retenção renal de sódio para expandir o volume extracelular e, portanto, comigir a pressão arterial diminuída. A expansão do volume extracelular aumenta a pressão atrial cardíaca. No coração em falência, o aumento da pressão atrial resulta em elevação da pressão hidrostática nos circuitos pulmonar e sistêmico, resultando em transudação de líquido e formação de edema. Além disso, as evidências sugerem que a dilatação crônica das câmaras cardíacas leva a uma resistência local à estimulação pelo peptídio natriurético; na ausência de uma resposta natriurética apropriada, o rim continua reabsorvendo Na”, apesar do volume extracelular aumentado. lina, as prostaglandinas e os nervos simpáticos renais; essas vias atuam para manter a pressão de perfusão renal e a fração de filtração glomerular na presença de depleção percebida de volume. Em condições fisiológicas, os sistemas de baixa pressão, como as respostas neurais e os peptídios natriuréticos, perce- bem o aumento de pressão resultante da congestão venosa, pro- movendo conseqiientemente a natriurese. Essa resposta imita a extensão da reabsorção renal de Na” e impede a expansão patológica do volume de líquido extracelular. Todavia, ambas as vias de sinalização neural e dos peptídios natrinréticos estão comprometidas na IC. A IC ativa respostas simpáticas excessi- vas em parte para aumentar o inotropismo ventricular induzido pela norepinefrina, aumentando, assim, a fração de ejeção e mantendo o débito cardíaco. Os níveis plasmáticos de pep- tídio natrinrético estão significativamente aumentados na IC, porém a resistência coexistente dos órgãos-alvo pode atenuar a resposta natrinrética à concentração aumentada de hormônio circulante. Os diuréticos e os inibidores da ECA possuem aplicação significativa na interrupção da fisiopatologia da IC. Conforme discutido adiante, os dinéticos diminuem a reabsorção renal de Na' e, portanto, reduzem a expansão do volume extracelular que fornece um estímulo para a formação de edema. Como foi demonstrado no caso da introdução, os diuréticos podem ser utilizados numa situação aguda para reduzir a extensão do edema pulmonar. A longo prazo, a retenção diminuída de Na' também afeta a pós-carga ao reduzir o volume intravascular e, portanto, a pressão arterial sistêmica e a pressão sistólica ventricular. Os inibidores da ECA podem interromper as vias de sinalização parácrinas patológicas que, de outro modo, leva- riam à deterioração do tecido cardíaco e ao agravamento da IC (ver adiante). CIRROSE A cirrose é causada por fibrose do parênquima hepático em consegiiência de inflamação crônica ou agressão hepatotóxica. Asalterações fibróticas alteram a hemodinâmica hepática, cau- sando obstrução do efluxo venoso do fígado e aumentando a pressão hidrostática na veia porta. A obstrução ao fluxo provoca derivação portossistêmica de sangue do fígado para a circula- ção sistêmica. A lesão hepatocelular compromete as funções de síntese e metabolismo do fígado, levando à produção diminuída de albumina e de outros contribuintes importantes da pressão oncótica do plasma, bem como em produção diminuída de fatores da coagulação e hormônios peptídicos. O mecanismo da retenção renal de Na' na cirrose permane- ce desconhecido; todavia, foram propostos dois modelos (Fig. 20.11). O modelo de enchimento deficiente (Fig. 20.114) propõe que a obstrução do efluxo venoso hepático resulta em elevação da pressão hidrostática intra-hepática. A pressão hidrostática elevada provoca aumento na transudação de líqui- do através dos sinusóides hepáticos e, portanto, aumento do fluxo linfático através do ducto torácico. Em condições fisio- (“Modelo de enchimento (7) | “Modelo de deficiente” Obstrução do efluxo venoso hepático y Formação de ascite transbordamento” Lesão hepática, resultando em obstrução pós-sinusoidal y Reflexo hepatorrenal Diminuição do volume intravascular y Baixa pressão de enchimento venoso Retenção renal primária de Na* Aumento do volume plasmático y Débito cardíaco baixo Formação de ascite y Ativação dos barorreceptores y Retenção renal de Na* Fig. 20.11 Mecanismos propostos de retenção de Na* na cirrose. A obstrução pós-sinusoidal na cirrose está associada a uma retenção renal de Na”, bem como ao acúmulo de líquido ascítico. Foram propostos dois modelos para explicar os mecanismos desses efeitos. A. A obstrução do efluxo venoso hepático provoca elevação da pressão hidrostática, dando início à formação de ascite. O acúmulo de líquido ascítico diminui o volume intravascular, resultando em baixa pressão de enchimento venoso, diminuição do débito cardíaco e ativação subsegiente dos barorreceptores arteriais, que iniciam a retenção renal de Na*, B. A obstrução pós-sinusoidal ativa o reflexo hepatorrenal, uma resposta autônoma que envolve o fígado e o rim, dando início à reabsorção renal de Na* através de um mecanismo que ainda não está bem elucidado. A retenção renal de Na* leva a uma expansão do volume plasmático, elevação da pressão hidrostática no circuito porta e formação de ascite. lógicas, o sistema linfático é capaz de aumentar acentuada- mente o seu fluxo, limitando, assim, a extensão de acúmulo de líquido intersticial. Todavia, na cirrose, o fluxo linfático pode ultrapassar 20 Lídia, sobrepujando a capacidade do sistema linfático de devolver o transudato à circulação sistêmica, com consegiiente formação de ascite (acúmulo de líquido seroso na cavidade abdominal). A formação de ascite diminui o volume intravascular, devido ao desvio de líquido do plasma para a cavidade abdominal. O volume intravascular diminuído resulta em diminuição do débito cardíaco, com ativação subsegiiente dos barorreceptores que aumentam a retenção renal de Na*. Por conseguinte, o modelo de enchimento deficiente assemelha-se, conceitualmente, ao mecanismo da formação de edema na IC, visto que o tim inicia a reabsorção de Na” em resposta a uma diminuição percebida do volume intravascular. O modelo por transbordamento postula que a formação de ascite envolve um elemento de retenção renal primária de Na (Fig. 20.11B). Neste modelo, a obstrução pós-sinusoidal ativa o reflexo hepatorrenal, uma resposta autônoma incom- pletamente caracterizada que resulta em aumento da retenção renal de Na'. A retenção patológica de Na' leva à expansão do volume intravascular, aumento da pressão hidrostática portal e formação de ascite. Embora ainda não tenha sido bem eluci- dado, esse mecanismo é compatível com vários dos sistemas modelos experimentais que demonstram que a retenção renal de Na' na cirrose ocorre antes do desenvolvimento de ascite. A formação de ascite poderia envolver elementos de ambos os modelos de enchimento deficiente e transbordamento. Ambos os modelos começam com a observação de que a cirrose leva a uma obstrução significativa do efluxo hepático, e ambos devem considerar o comprometimento da hemodinâmica portal, a dimi- nuição das funções de síntese e secreção hepáticas, resultando em diminuição da pressão oncótica do plasma, e interações nenrais e hormonais pouco caracterizadas entre o fígado e o rim. A elu- cidação do mecanismo do reflexo hepatorrenal poderá levar, no futuro, a intervenções farmacológicas mais efetivas no controle do desenvolvimento da ascite na cirrose. SÍNDROME NEFRÓTICA A síndome nefrótica caracteriza-se por proteinúria maciça (53,5 g/dia), edema, hipoalbuminemia e, com fregiiência, hiper- colesterolemia. A causa primária da síndrome nefrótica con- siste em disfunção glomerular, que pode ser devida a doença por imunocomplexos, diabetes, lúpus, amiloidose ou outras condições que afetam a função glomerular. A explicação clássica da formação de edema na síndrome nefrótica obedece à seguinte seqiiência. Em primeiro lugar, a proteinúria maciça resulta em diminuição da pressão oncótica plasmática, reduzindo as forças que favorecem a retenção de líquido nos capilares e resultando em transudação de líquido no interstício. O aumento efetivo da transudação de líquido dimi- nui o volume intravascular, ativando os sensores de volume a intensificar a retenção renal de Na”. A consegiiente expansão do volume de líquido, na ausência de síntese compensatória ade- quada de albumina, mantém a pressão oncótica do plasma baixa e a formação contínua de edema. Nesse aspecto, a retenção renal de Na' é secundária a uma diminuição da perfusão arterial renal. Entretanto, o edema da síndrome nefrótica também pode ser causado por um elemento de retenção renal primária de Na”. A retenção primária postulada de Na da síndrome nefrótica pode localizar-se no néfron distal, em decorrência da resistência a peptídios natriuréticos ou de um aumento na atividade do sistema nervoso simpático. 327 Farmacologia da Regulação do Volume 1 Embora o tratamento da síndrome nefrótica possa incluir diuréticos para anular a retenção renal de Na', a correção do edema exige tipicamente a correção do distúrbio glomerular subjacente, levando finalmente a uma diminuição da protei- núria e à correção do edema. São utilizados diuréticos a curto prazo para minimizar a formação de edema. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS Os moduladores farmacológicos do volume de líquido extrace- lular podem ser divididos em agentes que modificam os regu- ladores de volume nenro-hormonais e agentes que atuam diretamente sobre os segmentos do néfron, alterando o pro- cessamento renal de Na'. A primeira categoria inclui agentes que interrompem o eixo de renina-angiotensina, alteram os níveis circulantes de peptídios natriuréticos ou interrompem a sinalização do ADH. A segunda categoria inclui as várias classes de diuréticos que estão diretamente dirigidos para a função ou expressão de canais on transportadores renais de íons para aumentar a excreção renal de Na* e, conseqiientemente, diminuir o volume de líquido extracelular. Os reguladores de volume nenro-hormonais também podem atuar diretamente sobrea reabsorção de Na' através de mecanismos que não estão tão bem elucidados quanto aqueles dos diuréticos. AGENTES QUE MODIFICAM OS REGULADORES DE VOLUME Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina Existem três estratégias farmacológicas para a interrupção do sistema renina-an giotensina-aldosterona. Em primeiro lugar, os inibidores da ECA interrompem a conversão da angiotensina I em angiotensina II. Em segundo lugar, os antagonistas dos receptores de angiotensina são antagonistas competitivos do receptor AT, e, por conseguinte, esses agentes inibem os efei- tos da angiotensina II nos órgãos-alvo. Em terceiro lugar, os antagonistas do receptor de mineralocorticóides bloqueiam a ação da aldosterona no ducto coletor do néfron. As primeiras duas classes de agentes são discutidas aqui; como os anta gonis- tas da ação da aldosterona são considerados diuréticos, esses agentes são discutidos adiante (ver “Dinréticos Poupadores de Potássio”). Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina Com mais fregiiência, a interrupção farmacológica do eixo renina-angiotensina é efetuada através da inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA). Como a angiotensina II (AT II) constitui o mediador primário da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a conversão diminuída da AT Iem AT II inibe a vasoconstrição arteriolar, diminui a síntese de aldosterona, inibe a reabsorção tubular proximal renal de NaCI e diminui a liberação de ADH. Todas essas ações resultam em diminuição da pressão arterial e aumento da natrinrese. Além disso, como a ECA cliva proteoliticamente a bradicinina (entre outros substratos), os inibidores da ECA também aumentam os níveis de bradicinina. A bradicinina provoca relaxamento do músculo liso vascular através de sua ligação a receptores de bradicinina sobre a superfície das células endoteliais, resul- tando em mobilização do Ca!”, ativação de eNOS e aumento na produção de NO (ver Cap. 21). Por conseguinte, os inibidores 328 | capítulo Vinte Angiotensinogênio Cininogênio Renina | | Calicreina Angiotensina | Bradicinina ECA | — Inibidor da ECA— | Cininase 11 Angiotensina Il Inativa E antagonistas do — receptor AT4 Secreção de Vasoconstrição Vasodilatação aldosterona (mediada por (mediada por receptores AT 1) receptores AT1) | Aumento da Aumento da Diminuição da reabsorção de resistência vascular resistência vascular Na é EO periférica periférica Elevação da Diminuição na pressão arterial pressão arterial Fig. 20.12 Efeitos dos inibidores do sistema renina-angiotensina sobre a pressão arterial. Os inibidores da ECA impedem a conversão da angiotensina [em angiotensina 1l (ambas nos pulmões e localmente nos vasos sangilíneos e tecidos) e inibem a inativação da bradicinina. Ambas as ações dos inibidores da ECA levam à vasodilatação. A inibição da conversão da angiotensina | diminui a vasoconstrição mediada por AT, e reduz a secreção de aldosterona; ambos os efeitos atuam para diminuir a pressão arterial, A ini cininase Il resulta em níveis mais elevados de bradicinina, que promovem vasodilatação. A vasodilatação aumentada diminui a resistência vascular periférica, que reduz a pressão arterial. Em contrapartida, os antagonistas de AT, (também conhecidos como bloqueadores dos receptores de angiotensina ou BRA) diminuem a síntese de aldosterona e interrompem a vasoconstrição mediada por AT, porém não alteram os níveis de bradicinina. Observe que a tosse induzida pela bradicinina constitui um importante efeito colateral dos inibidores da ECA, mas não dos antagonistas AT. da ECA reduzem a pressão arterial através de uma diminuição dos níveis de AT II e aumento dos níveis de bradicinina (Fig. 20.12). A contribuição dos níveis plasmáticos reduzidos de aldoste- rona para os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA permanece incerta. Essa incerteza está relacionada com a obser- vação de que os efeitos vasoconstritores renais da angioten- sina II são exercidos primariamente na arteríola eferente do glomérulo. Uma diminuição preferencial do tônus arteriolar eferente em relação ao tônus arteriolar aferente provoca redu- ção da pressão intraglomernlar, resultando em diminuição da TFG. Essa redução da TEG pode contrabalançar a diminuição antecipada de retenção de Na“/H,O que deveria ocorrer em consegiiência dos níveis diminuídos de aldosterona. Os inibidores da ECA exibem três padrões de metabolis- mo. O protótipo do inibidor da ECA, o captopril, representa o primeiro padrão: mostra-se ativo quando administrado, mas também é processado a um metabólito ativo. O segundo padrão, que é o mais comum, exemplificado pelo enalapril e ramipril, é de um éster pró-fármaco convertido no plasma em metabólito ativo. As formas ativas de cada um desses fármacos são indica- das pelas letras “-ato” adicionadas ao nome do fármaco; assim, o enalaprilato e o ramiprilato são as formas ativas do enalapril e do ramipril, respectivamente. O lisinopril é o único exemplo do terceiro padrão, em que o fármaco é administrado na forma ativa e excretado de modo inalterado pelos rins. O captopril, o enalapril, o ramipril e o lisinopril foram todos investigados em estudos clínicos de grande escala. Embora os inibidores da ECA sejam, em geral, bem tolera- dos, os efeitos adversos importantes desses agentes consistem em tosse e angioedema causado pela potencialização da ação da bradicinina. A tosse, que é observada em até 20% dos pacien- tes em uso de captopril, é habitualmente seca e não-produtiva. Embora não produza qualquer efeito fisiológico grave, a tosse pode cansar desconforto, comprometer a qualidade da voz e limi- tar a aderência do paciente ao tratamento. O angioedema, que pode ocorrer em 0,1 a 0,2% dos pacientes, constitui uma causa potencialmente fatal de obstrução das vias aéreas. Esse efeito adverso quase sempre ocorre dentro das primeiras semanas após o início da terapia e pode exigir intervenção de emergência. Os inibidores da ECA podem precipitar hipotensão e/ou insuficiência renal aguda após a primeira dose, razão pela qual são administrados numa dose inicial baixa. Esses efeitos adver- sos são mais comuns em pacientes com estenose bilateral da artéria renal. Nesses pacientes, a função renal pode depender da atividade aumentada da angiotensina II, visto que os níveis ele- vados de angiotensina II mantêm a TFG através de constrição preferencial da arteríola eferente. Por esse motivo, a estenose bilateral da artéria renal constitui uma contra-indicação para a terapia com inibidores da ECA. Os inibidores da ECA inter- rompem a síntese de aldosterona, portanto, podem provocar hipercalemia. A hipercalemia é mais comumente observada quando os inibidores da ECA são utilizados em associação com diuréticos poupadores de potássio (ver adiante), como espiro- nolactona, amilorida e triantereno. Os inibidores da ECA são amplamente utilizados no tratamen- to da hipertensão, IC, infarto agudo do miocárdio e doença renal crônica. Em muitos casos, os inibidores da ECA são cada vez mais considerados como agentes de primeira linha para a hiper- tensão, particularmente quando o paciente apresenta disfunção da parede ventricular esquerda ou diabetes concomitantes (ver Cap. 24), Os inibidores da ECA possuem ampla aplicação em todas as formas de hipertensão, incluindo a hipertensão em que não ocorre nenhum aumento bem definido dos níveis plasmáticos de renina. O uso a longo prazo de inibidores da ECA retarda a progressão da disfunção contrátil cardíaca observada na IC e após infarto do miocárdio através de mecanismos ainda pouco elucidados, que podem envolver inibição de fatores de crescimento e hor- mônios parácrinos, que estimulam a hipertrofia e a fibrose do tecido patológico. Os inibidores da ECA também podem retardar a progressão da nefropatia diabética, provavelmente através de uma atenuação das vias de sinalização parácrinas renais, com consegiiente melhora da hemodinâmica renal. Todavia, como o uso dos inibidores da ECA está associado a um risco aumentado de malformações significativas do feto, seu nso está contra-indi- cado durante a gravidez (incluindo o tratamento da hipertensão associada à gravidez). Antagonistas dos Receptores de Angiotensina Os antagonistas dos receptores AT,, como a losartana e a val. sartana, inibem a ação da AT II em seu receptor. Em compara- ção com os inibidores da ECA, os antagonistas dos receptores AT, podem induzir uma inibição mais completa das ações da AT II, visto que a ECA não é única enzima capaz de gerar AT IL. Além disso, como os antagonistas dos receptores AT I não dos a ototoxicidade relacionada com a dose, presumivelmente devido ao processamento alterado de eletrólitos na endolinfa. Por esse motivo, deve-se evitar a co-administração de diuréti- cos de alça com aminoglicosídios (que também são ototóxicos; ver Cap. 32). As principais diferenças observadas entre os diu- éticos de alça residem na sua potência e incidência de alergias. A bumetanida é aproximadamente 40 vezes mais potente do que os outros diuréticos de alça. A furosemida, a bumetanida e a torsemida, mas não o ácido etacrínico, são derivados da sulfonamida. Por conseguinte, o ácido etacrínico constitui uma opção terapêutica para pacientes alérgicos às “sulfas”. Em virtude da alta capacidade de reabsorção de sódio do RAE, os diuréticos de alça proporcionam uma terapia de pri- meira linha para alívio agudo do edema pulmonar e edema periférico no contexto da insuficiência cardíaca. Os diuréticos de alça são capazes de reduzir o volume intravascular, contanto que as pressões de enchimento estejam diminuídas abaixo do limiar para a formação de edema pulmonar e periférico. Este foi o fundamento lógico para a administração intravenosa de furosemida no tratamento do edema pulmonar e edema peri- férico do Sr. R no caso descrito na introdução. A hipoalbu- minemia, que resulta de uma síntese diminuída de albumina (doença hepática) ou de sua depuração aumentada (proteinúria nefrótica), pode diminuir a pressão oncótica intravascnlar e cau- sar edema. Esses estados edematosos podem ser tratados com baixas doses de diuréticos de alça. Os diuréticos de alça podem ser utilizados terapenticamente para aumentar a dinrese de cálcio, proporcionando, assim, um alívio agudo da hipercalcemia, em estados como o hiperpa- ratireoidismo ou a hipercalcemia associada a processos malig- nos, causada pela secreção tumoral de proteína relacionada ao paratormônio ou ontros hormônios calciotrópicos (ver Cap. 30). Os agentes de alça também são utilizados para resolver a hipercalemia causada por efeitos adversos de retenção de potássio de outros fármacos, ou por insuficiência renal com comprometimento da excreção urinária de K*, no contexto de um aporte dietético normal ou aumentado de K”. Na insuficiência renal aguda, o aumento do fluxo nriná- rio produzido pelos diuréticos de alça pode facilitar o controle clínico do equilíbrio hídrico na presença de diminuição da fil- tração glomerular. Entretanto, não há evidências para sustentar a opinião freqiientemente repetida de que o aumento do débito urinário em si intensifica intrinsecamente a recuperação das células epiteliais tubulares renais do evento isquêmico ou tóxi- co que precipitou a insuficiência renal aguda. Tiazídicos Os diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção de cloreto de sódio no túbulo contornado distal (Fig. 20.8). Esses agentes atuam do lado apical (luminal) como antagonistas competi- tivos do co-transportador de Na'-CI”, NCCI, na membrana luminal das células do túbulo contorcido distal. A natriurese modesta produzida pelos tiazídicos depende do fato de que 90% da reabsorção de sódio ocorrem proximamente ao local de ação no néfron; todavia, os tiazídicos provocam efetivamente uma redução modesta do volume intravascular. A redução do volume intravascular, possivelmente combinada com um efeito vasodilatador direto ainda ponco elucidado, reduz a pressão arterial sistêmica. O túbulo distal também constitui um local de reabsorção de cálcio regulada pelo paratormônio, através de canais de Ca”, TRPVS, independentes de voltagem. Os tiazídicos promovem um aumento na reabsorção transcelular de cálcio no túbulo Farmacologia da Regulação do Volume | 331 contorcido distal. Esses fármacos têm sido utilizados para diminuir a perda urinária de Ca?! na osteoporose (embora não seja mais uma prática comum na ausência de hipercaleitria) e para reduzir a hipercalciúria em pacientes que correm risco de nefrolitíase. O mecanismo pelo qual a inibição da capta- ção de NaCl intensifica a entrada apical de Ca? ainda não está totalmente esclarecido, porém parte da resposta é mediada pela expressão aumentada do canal de Ca? TRPVS na mem- brana apical e trocador de Na*/Ca?' na membrana basolateral. Além disso (e de modo mais especulativo), a diminuição da concentração intracelular de CI- que resulta da inibição do co- transporte de Na'-CI- apical pelos tiazídicos pode favorecer a entrada de CF através dos canais de CI- basolaterais, e a consegilente hiperpolarização da membrana pode favorecer a entrada apical de Ca”, A hidroclorotiazida é o protótipo dos diuréticos tiazídicos. Além de seus efeitos sobre o processamento renal dos eletró- litos, a hidroclorotiazida diminui a tolerância à glicose e pode desmascarar a presença de diabetes em pacientes com risco de comprometimento do metabolismo da glicose. O mecanis- mo desse efeito não é conhecido, mas pode ser atribuído ao comprometimento da secreção de insulina e/ou diminuição da sensibilidade periférica à insulina induzidos pelo fármaco. Os diuréticos tiazídicos não devem ser administrados concomitan - temente com agentes antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT (por exemplo, quinidina, sotalol), visto que a co-adminis- tração desses fármacos predispõe o paciente a torsades de potes (taquicardia ventricular polimórfica, ver Cap. 18). O mecanismo desse efeito adverso pode estar relacionado com a hipocalemia induzida pelos tiazídicos, que aumenta o potencial de arritmias cardíacas (ver Cap. 18). Os diuréticos tiazídicos constituem agentes de primeira linha para o tratamento da hipertensão (ver Cap. 24). Em numerosos estudos clínicos randomizados, foi constatado que esses fármacos reduzem tanto a mortalidade cardiovascular quanto a taxa de mortalidade total. Além disso, os dinréti- cos tiazídicos são freqiientemente utilizados com diuréticos de alça pelos seus efeitos diuréticos sinérgicos na IC. Esse sinergismo depende do fato de que a carga aumentada de Na”, proveniente do RAE bloqueado pelo diurético de alça que chega ao TCD bloqueado pelo diurético tiazídico, deve pros- seguir para o ducto coletor, que possui apenas uma capacidade limitada de supra-regular a reabsorção compensatória de Na”. A dose de tiazídico precisa ser cuidadosamente considerada nesse contexto, visto que, à semelhança dos diuréticos de alça, os diuréticos tiazídicos podem aumentar a secreção de K* e de H' através de um aumento no aporte de Na” ao ducto coletor, resultando, assim, em desenvolvimento de alcalose metabólica hipocalêmica. Os pacientes com comprometimento da secreção de vaso- pressina pela nenro-hipófise ou com comprometimento da sina- lização pelo receptor de vasopressina V, das células principais do ducto coletor são incapazes de reabsorver água no néfron terminal. Esses pacientes produzem grandes volumes de urina hipotônica. O diabetes insípido central (secreção hipofisária deficiente de vasopressina) pode ser tratado com o agonista de vasopressina exógena, a desmopressina (ver Cap. 25). Os pacientes com diabetes insípido nefro gênico não respondem à desmopressina; entretanto, paradoxalmente, os diuréticos tiazí- dicos podem produzir uma redução modesta do fluxo urinário nessa situação. Acredita-se que, ao reduzir o volume intravas- cular e a taxa de filtração glomerulas, os tiazídicos diminuem o volume de líquido tubular que chega ao ducto coletor, dimi- nuindo, assim, o volume urinário. 332 | Capítulo Vinte Diuréticos do Ducto Coletor (Poupadores de Potássio) Ao contrário de todas as outras classes de diuréticos, os din- réticos poupadores de potássio aumentam a reabsorção de potássio no néfron. Os agentes pertencentes a essa classe inter- rompem a reabsorção de Na” das células principais do ducto coletor através de dois mecanismos. Os agentes como a espi- ronolactona inibem a biossíntese de novos canais de Na nas células principais, enquanto os agentes como a amilorida e o triantereno bloqueiam a atividade dos canais de Na” na mem- brana luminal dessas células (Fig. 20.9). O canal de sódio epitelial (ENaC) das células principais do ducto coletor é constituído pelas subunidades «, e y organi- zadas em um complexo com estequiometria (ainda controver- tida) de «By. O controle da expressão dos canais de sódio é regulado primariamente pela aldosterona, que é secretada pela zona glomerulosa do córtex da supra-renal, sob a regulação da angiotensina II e do potássio plasmático. A aldosterona circu- lante difunde-se nas células principais do ducto coletor e liga-se a um receptor intracelular de mineralocorticóides. A ativação do teceptor de mineralocorticóides aumenta a transcrição dos mRNA que codificam proteínas envolvidas no processamento do Na*, incluindo o ENaC expresso na membrana apical e a Na'/K'-ATPase expressa na membrana basolateral. A expres- são aumentada do ENaC aumenta o fluxo de Na através da membrana luminal, enquanto a atividade aumentada da Na'/K'- ATPase aumenta o fluxo de Na” do citoplasma para o interstício através da membrana basolateral. Essas duas ações da aldoste- rona aumentam a reabsorção de Na e, portanto, aumentam o volume intravascular. A espironolactona e a eplerenona inibem a ação da aldoste- rona através de sua ligação ao receptor de mineralocorticóides, impedindo a sua translocação nuclear. A amilorida e o trian- tereno são inibidores competitivos do canal de Na* ENaC na membrana apical das células epiteliais. Ambos os tipos de diuré- ticos ponpadores de potássio podem causar hipercalemia, visto que a inibição da captação eletrogênica de Na por ambos os mecanismos diminui o potencial de luz negativo transepitelial normal e, portanto, diminui a força propulsora para a secreção de potássio das células do ducto coletor. A captação reduzida de Na através do ENaC também pode diminuir a secreção de H', levando ao desenvolvimento de acidose metabólica. A espironolactona inibe o receptor de androgênios, bem como o receptor de mineralocorticóides, e essa reatividade cruzada pode provocar efeitos adversos de impotência e ginecomastia nos homens. A eplerenona, que é mais seletiva, minimiza a incidência desses efeitos adversos. Os diuréticos poupadores de potássio são dinréticos leves quando utilizados como única medicação, visto que o ducto coletor só absorve 1 a 5% do sódio filtrado. Entretanto, podem ser utilizados para potencializar a ação dos diuréticos de ação mais proximal, incluindo os diuréticos de alça. Em certas oca- siões, os dinréticos poupadores de potássio são utilizados em associação com tiazídicos para neutralizar os efeitos de perda de potássio dos tiazídicos. A amilorida e o triantereno consti- tuem os fármacos de escolha para a síndrome de Liddle, uma forma mendeliana rara de hipertensão decorrente de mutações de ganho de função na subunidade B ou y do canal de Na' ENaC. Os diuréticos poupadores de potássio são utilizados clinica- mente no tratamento da alcalose hipocalêmica secundária ao excesso de mineralocorticóides que pode acompanhar a IC, a insuficiência hepática e outros processos mórbidos associados a uma diminuição do metabolismo da aldosterona. A discreta ação diurética da espironolactona ou da eplerenona minimiza o risco de comprometimento cardiovascular em decorrência de uma diurese excessivamente rápida ou extensa, quando a pres- são oncótica diminuída compromete a mobilização do líquido extravascular na vasculatura. Por conseguinte, os antagonistas dos receptores de mineralocorticóides constituem os diuréticos de escolha para o tratamento da ascite e do edema associados a um comprometimento da biossíntese de proteínas plasmáticas em decorrência de insuficiência hepática. Os estudos realizados sugeritam que os antagonistas dos receptores de mineralocorticóides preservam a função cardíaca no contexto da isquemia coronariana e que esses agentes tam- bém retardam o desenvolvimento de IC. Tanto a espironolac- tona quanto a eplerenona reduzem a taxa de mortalidade em pacientes com IC e naqueles com disfunção cardíaca signifi- cativa (fração de ejeção inferior a 40%) após infarto do mio- cárdio. O mecanismo desse efeito pode estar relacionado com a inibição da fibrose cardíaca resultante de uma via parácrina de sinalização da aldosterona. EH Conclusão e Perspectivas Futuras Este capítulo procedeu a uma revisão da fisiologia e fisiopatolo- gia da regulação do volume extracelular. O controle do volume intravascular mantém uma pressão de perfusão adequada para os órgãos e assegura a capacidade dos rins de filtrar os produtos de degradação do plasma. A regulação do volume extracelular é efetuada por mecanismos neuro-hormonais integrados, que respondem a alterações no estresse da parede arterial e atrial. Esses hormônios modulam numerosas etapas no processamento renal de Na' e, portanto, mantêm um equilíbrio homeostático entre a ingestão dietética e a excreção de Na”. Pode-se verificar a formação de edema quando o gradiente de pressão hidros- tática capilar que favorece a filtração de líquido ultrapassa as forças oncóticas opostas que favorecem a entrada de líquido no espaço intravascular. O tratamento farmacológico da des- regulação do volume extracelular envolve a modificação da sinalização nenro-hormonal e a inibição direta da reabsorção renal de Na'. Os inibidores da ECA impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina II; os fármacos dessa classe possuem importantes ações vasodilatadoras. Os antagonistas dos receptores de an giotensina também são úteis na intermpção do eixo angiotensina-aldosterona. Tanto os inibidores da ECA quanto os antagonistas dos receptores de an giotensina possuem efeitos benéficos ao diminuir a velocidade de progressão da hipertrofia e fibrose no coração, no rim e na vasculatura. Hoje em dia, o peptídio natrinrético tipo B (nesiritida) é utilizado no tratamento da IC descompensada. Os diuréticos são agentes que alteram a reabsorção de Na' no néfron e que, secundariamente, alteram a reabsorção e a secreção de ontros íons. O reconhecimento da organização funcional do néfron é essencial para compreender os mecanis- mos dos dinréticos. Com a exceção dos diuréticos osmóticos, que aumentam o fluxo urinário através da retenção osmótica de água pelo néfron, uma classe específica de diuréticos atua sobre cada um dos quatro segmentos do néfron. Os inibido- tes da anidrase carbônica, como a acetazolamida, diminuem a reabsorção de sódio e de bicarbonato no túbulo proximal; os diuréticos de alça, como a furosemida, diminuem a reabsor- ção de sódio e de cloreto pela bomba de Na'-K'-2CH apical no ramo ascendente espesso da alça de Henle; os tiazídicos, como a hidroclorotiazida, inibem o co-transportador de Na'- Cl-apical no túbulo contorcido distal; e os dinréticos poupado- tes de potássio, como a espironolactona e a amilorida, inibem, respectivamente, o receptor de aldosterona e o canal de Na” apical, ENaC, no ducto coletor. A aplicação mais importante dos diuréticos é no tratamento da hipertensão, enquanto o sen segundo uso mais importante consiste no tratamento do edema de qualquer etiologia. Os futuros avanços na farmacologia da regulação do volu- me extracelular provavelmente irão enfocar a interrmpção das vias hormonais implicadas na ruptura da homeostasia do volume. Essa pesquisa irá enfocar novos fármacos capazes de interromper o eixo de renina-angiotensina-aldosterona, incluindo inibidores da renina, inibidores da endopeptidase neutra, outros antagonistas dos receptores AT, e antagonis- tas seletivos dos receptores de aldosterona. Com a aprovação de fármacos com maior potência natrinrética, os compostos miméticos do peptídio natrinrético provavelmente irão desem- penhar um papel cada vez mais importante no manejo da IC descompensada. Antagonistas específicos dos receptores de vasopressina V2 também serão cada vez mais utilizados em condições hipervolêmicas acompanhadas de elevação dos níveis ou da ação do ADH. Os fármacos que interrompem essas vias hormonais têm o potencial de modificar a fisiopato- Farmacologia da Regulação do Volume | 333 logia desses processos mórbidos e, portanto, de interromper a progressão da doença, enquanto regulam concomitantemente a reabsorção renal de Na”. E Leituras Sugeridas Ellison DH. 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