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Avaliação clínica dos farmácos, Notas de estudo de Enfermagem

AVALIAÇÃO CLÍNICA DOS FARMÁCOS

Tipologia: Notas de estudo

2010

Compartilhado em 12/08/2010

gerson-souza-santos-7
gerson-souza-santos-7 🇧🇷

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Baixe Avaliação clínica dos farmácos e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 49 Avaliação Clínica dos Fármacos e Aprovação Reguladora John L. Vahle e Armen H. Tashjian, Jr. Introdução Caso História da US. Food and Drug Law (Lei de Alimentos e Fármacos) Ética na Investigação Clínica de Fármacos Avaliação e Desenvolvimento Clínico dos Fármacos Autorização para Iniciar Ensaios Clínicos Ensaios Clínicos Estudos da Fase | Estudos da Fase Il Estudos da Fase Ill Processo de Aprovação do Fármaco Revisão da FDA Aprovação da FDA Aprovação em Outros Países Situações Especiais Rotulagem do Fármaco Nome do Fármaco Outras Indicações Aspectos Reguladores da Produção e do Controle de Qualidade de Fármacos Medicamentos Genéricos Medicamentos e Suplementos de Venda Livre Patentes de Fármacos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO Os ensaios clínicos controlados constituem a base científica e legal para que autoridades reguladoras em todo o mundo avaliem e aprovem a venda de novos fármacos. Nos Esta- dos Unidos, a reavaliação para regulamentação de fármacos é responsabilidade da U.S. Food and Drug Administration (FDA). Nos últimos 50 anos, o aperfeiçoamento de méto- dos que permitem estudos clínicos em larga escala levou a um maior uso da medicina baseada em evidências e ajudou a acelerar o ritmo do desenvolvimento de firmacos. Em 2004, a FDA aprovou 119 New Drug Applications (NDA, Pedidos de Registro de Novo Fármaco) e 6 Biologic License Appli- cations (BLA, Pedidos de Registro de Licença Biológica). Dessas aprovações, 31 fármacos e 5 agentes biológicos eram medicamentos novos e inovadores que ainda não haviam sido aprovados. Como mostrado na Fig. 49.1, o número anual de novos fármacos aprovados variou de 17 a 53 nos últimos 10 anos, com grande variação ano a ano. A descoberta e o desenvolvimento de fármacos ainda é um processo demorado, complexo e de alto risco. De acordo com o Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, de cada 5.000 a 10.000 moléculas sintetizadas quimicamente e submetidas a ensaios como possíveis fármacos, apenas uma é aprovada. O capítulo anterior (Cap. 48) apresenta a fase pré- clínica inicial do desenvolvimento de um fármaco, desde a identificação do alvo até a seleção do candidato. Este capítulo descreve o processo de avaliação de novas moléculas candida- tas a fármacos e de aprovação para comercialização e venda nos Estados Unidos. Durante toda a década de 1980, a Pfizer investiu na pesquisa e no desenvolvimento de um fármaco para o tratamento da hipertensão e da angina. Durante ensaios clínicos, a eficácia demonstrada foi mínima; no entanto, pesquisadores (e participantes) observaram que homens impotentes tratados conseguiram obter ereção. Em seguida, a Pfizer patenteou a molécula para o tratamento da dis- função erétil (DE) e prosseguiu com seu desenvolvimento. Entre julho de 1993 e janeiro de 1997, foram realizados 21 estudos, com a participação de 3.000 indivíduos de 19 a 87 anos. Em março de 1998, a Pfizer recebeu a aprovação da FDA para comercializar o citrato de sildenafil como tratamento oral da DE. O fármaco foi aprovado sob o nome comercial de Viagra. O sildenafil teve sucesso comprovado no tratamento da DE. O fármaco também ofereceu maior conveniência aos pacientes em relação aos tratamentos existentes, que incluíam a inserção de grânulos de alprostadil na uretra; a injeção direta de alprostadil na base do pênis e o uso de um anel de constricção destinado a tomar mais lenta a saída de sangue venoso do pênis. No entanto, apesar da ampla adoção, o sildenafil foi associado a um pequeno número de mortes. Nos 6 meses subsequentes à aprovação, um período em que houve mais de 6 milhões de prescrições, 130 810 | Capítulo Quarenta e Nove 50 40 + 30 —| Aprovações 204 104 Fig. 49.1 Revisão e aprovação do fármaco. A FDA aprovou uma média de 31 novos fármacos e princípios biológicos por ano nos últimos 10 anos. mortes foram relatadas à FDA. Dessas mortes, 77 forar por eventos cardiovasculares como infarto do mioc: cardíaca e doença coronariana. Os testes subsequentes revelaram distúrbios, situações ou interações medicamentosas (como o uso concomitante de nitratos) que representavam contra-indicações ao uso do sildenafil. Consequentemente, a FDA determinou que a Pfizer modificasse a bula para incluir advertências sobre possíveis efeitos adversos cardiovasculares e interações medicamentosas. Em julho de 2005, a FDA divulgou um alerta sobre a ocorrência de cegueira unilateral após o uso de sildenafil em um pequeno número de homens. Esse tipo de cegueira é chamado de neuropatia ópti- ca isquêmica anterior não-arterítica (NOIAN). O alerta foi seguido por outra atualização da bula do sildenafil (e das bulas de outros fármacos da mesma classe, vardenafil e tadalafil); as novas bulas descreveram com mais rigor o tipo de paciente em que o sildena- fil e outros inibidores da fosfodiesterase tipo V são considerados seguros e apropriados. QUESTÕES E 1. Que padrões éticos determinam a relação entre médicos e pacientes na pesquisa clínica? E 2. A que testes deve ser submetido um fármaco para ter sua comercialização aprovada? E 3. Quais as diferenças entre os ensaios clínicos das fases |, II e Ill de um candidato a fármaco? HISTÓRIA DA U.S. FOOD AND DRUG LAW (LEI DE ALIMENTOS E FÁRMACOS) O processo de desenvolvimento, teste e aprovação dos fármacos é demorado, e seus principais marcos são apresentados na Fig. 49.2. Para alcançar cada um desses marcos é necessária a coope- ração de pesquisadores, clínicos, pacientes, indústrias farmacên- ticas ou de biotecnologia e reguladores governamentais. A regulamentação de fármacos nos Estados Unidos evoluiu muito no último século. Até o início do século XX, as falsas afirmações e os erros nos rótulos de alimentos e medicamentos eram comuns. Em 1906, o clamor da população em relação às condições anti-higiênicas e inseguras dos produtores de car- ne — descrito por Upton Sinclair em The Jungle — levou o Congresso a aprovar a Pure Food and Drugs Act (Lei dos Alimentos e Fármacos Puros). A lei encarregou o Bureau of Chemistry no U.S. Department of Agriculture de fiscalizar as novas exigências: * Os fármacos devem atender aos padrões publicados de pure- za e qualidade. + “Todos os medicamentos devem conter bulas corretas e exatas. * É proibido o comércio interestadual e internacional de ali- mentos e fármacos falsificados e com falsas alegações. * Também são proibidas a adulteração de alimentos pela reti- rada de constituintes importantes, a substituição de ingre- ! Descobertado | Desenvolvimento do | Regulamentação “fármaco (2-5 anos) | fármaco (5-9 anos) | pós-aprovação o Identificação e Caracterização = | Química e biologia | oimização docomposto biológica 3 . £ E i É : 8 £ i 5 l Estudos z g i Toxicologia ; toxelógios E é | Ê & É t 5 Clínico : IND Ensaios Ensaios S Ensalos = Aprovação; Fasolv < FasolV i apresentado dafasel dafasell cl dafaselll pela FDA | - ! Desenvolver fabricação | Fabricação | Deseruoher programa GQJCO, BPF sê | E a T SE : 8-8 E Solicitação de ! Patento º : SE: Legal registrodepatento | concedida | 2 68 Fig. 49.2 Ciclo de vida da aprovação do fármaco. O ciclo de vida da aprovação de um novo fármaco é complexo, exigindo uma média de 11 anos para a conclusão. A descoberta do fármaco, apresentada no Cap. 48, produz uma nova molécula. As primeiras patentes geralmente são solicitadas nessa fase e concedidas alguns anos depois. O processo de desenvolvimento do fármaco requer a realização de estudos de caracterização biológica e toxicologia em animais antes que se possa apresentar um Pedido de Registro de Investigational New Drug (IND). Por sua vez, o IND é exigido para o início de ensaios clínicos. Ao fim de ensaios clinicos bem-sucedidos, a indústria farmacêutica apresenta um New Drug Application (NDA), que é revisto pela FDA. Após a aprovação, o fármaco deve ter sua segurança acompanhada por toda a vida (denominada fase IV). A primeira patente do fármaco expira 20 anos após o pedido do registro. Abbreviated New Drug Applications (ANDA) podem ser apresentados antes que espire a patente original. Após expirar o prazo de uma patente, podem ser comercializadas versões genéricas do fármaco. [Soticitame (responsável pelo fármaco) | | Farmacológico/ toxicológico Revisão de segurança Solicitante apresenta ) novos dados E Médico ] Químico ( Estatístico Segurança aceitável para a continuação do estudo? Revisões completas Comunicar ao - y . solicitante fm isões Cotia das completas e deficiências ao solicitante aceitáveis? Sem deficiências TT Estudo em andamento Fig. 49.5 Processo de revisão de novo fármaco em investigação. Quando é apresentado um IND, a FDA tem 30 dias para rever o pedido. Este fluxograma mostra o processo de revisão interna realizado pela FDA. O responsável pelo fármaco apresenta dados médicos, químicos, farmacológicos/toxicológicos e estatísticos sobre o composto; esses dados são revistos por comitês separados na FDA. Caso a segurança do composto seja considerada aceitável, o IND é aprovado após a conclusão da solicitação. Se a segurança do composto for considerada inaceitável para ensaios clínicos ou se forem necessários mais dados, o responsável tem a oportunidade de apresentar novos resultados para outro teste. Em alguns casos, é concedida permissão para que o estudo prossiga enquanto o responsável resolve as deficiências (não mostrado). Os quadros azuis correspondem às ações do responsável pelo fármaco; os quadros brancos correspondem às ações da FDA. achados obtidos em estudos com animais, dados clínicos que indiquem um perfil de risco inaceitável ou a constatação de que o solicitante não revelou com exatidão o risco do estudo para pesquisadores ou voluntários. Durante todo o processo de desenvolvimento do fármaco, os responsáveis pelo pro grama têm a oportunidade de consultaras agências reguladoras em reuniões formais. As reuniões podem QUADRO 49.2 Teste Clínico de Fármacos em Seres Humanos 813 Avaliação Clínica dos Fármacos e Aprovação Reguladora I ser realizadas para obter informação sobre vários tópicos, como a aceitabilidade de um processo de fabricação, a idealização de estudos pré-clínicos ou ensaios clínicos, ou a escolha de critérios de avaliação apropriados para respaldar a aprovação final do fármaco. ENSAIOS CLÍNICOS Após a expedição do IND e a aprovação do protocolo de estudo pelo IRB, os estudos clínicos prosseguem em três fases (ver Quadro 49.2). Os protocolos do ensaio devem ser organiza- dos para oferecer respostas fidedignas a questões específicas e devem considerar o seguinte: * As variáveis de resultado definidas de antemão que podem ser medidas e têm validade científica * Se é possível haver um grupo de controle e que tratamentos, caso haja algum, devem ser usados no grupo de controle * A facilidade de mascaramento para voluntários e pesquisa- dores (duplo-cego) * A definição e o âmbito da doença * O número de locais e de voluntários participantes do ensaio Os pesquisadores do estudo devem avaliar risco, vieses e fatores de con fundimento que afetam o ensaio e incluir medidas para resolver essas questões. O viés de participante freqiien- temente pode ser resolvido administrando-se um placebo, uma substância inerte com a mesma aparência do fármaco investi- gado. O viés de observador pode ser solucionado por mas- caramento, em geral codificando o fármaco e o placebo para ocultar suas identidades, impedindo que os pesquisadores sai- bam que tratamento cada participante está recebendo. Quando a identidade da intervenção é desconhecida tanto pelo voluntário quanto pelo observador, o estudo é duplo-cego. A variação natural e a remissão espontânea de muitas doen- ças também confundem os ensaios clínicos. Um modelo cruza- do (crossover), no qual cada grupo de estudo tecebe o fármaco testado altemadamente com o placebo, pode evitar a interpre- tação errada dos resultados decorrente da variação natural no processo da doença. A presença de doenças concomitantes e seu tratamento ou de fatores de risco, conhecidos ou desco- nhecidos, representa um terceiro fator de confusão importante nos ensaios clínicos. Anamneses cuidadosas e a randomização dos participantes podem evitar alguns efeitos desses fatores de risco. Além das estratégias já mencionadas — uso de placebos, estudos cegos, modelo cruzado e randomização — uma amos- tra grande ajuda a diminuir o efeito desses fatores. Os ensaios da fase III, os estudos essenciais que são o principal amparo para a aprovação regulamentadora, costumam ser chamados de ensaios principais e são estudos duplo-cegos, controlados por placebo e randomizados. O Quadro 49.2 resume o número representativo de parti- cipantes, a duração necessária e o propósito de cada fase dos ensaios clínicos. Fase 1 20-100 Alguns meses Fase II Até algumas centenas Fase III Algumas centenas a alguns milhares 1-4 anos Alguns meses a 2 anos Principalmente segurança Eficácia e segurança a curto prazo Segurança, posologia, eficácia 814 | Capítulo Quarenta e Nove Estudos da Fase | Os estudos da fase I geralmente incluem de 20 a 100 par- ticipantes normais e saudáveis e destinam-se a determinar a segurança ea tolerabilidade de um fármaco. Quando se esperam altos níveis de toxicidade, como em muitos fármacos usados no tratamento do câncer, podem ser usados pacientes com a doença-alvo em lugar de voluntários saudáveis. O foco da fase Ié o efeito geral e a cinética do fármaco no corpo, inclusive a dose máxima tolerada, absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Para determinar o efeito de doses variadas, inicial- mente são administradas doses cujo efeito deve ser pequeno, que depois são aumentadas aos poncos. O principal objetivo na fase 1 é determinar a segurança, a toxicidade, a cinética e os principais efeitos adversos. Os esti dos podem incluir ensaios não-cegos, nos quais tanto o parti- cipante quanto o pesquisador estão cientes do que está sendo administrado. Os estudos da fase I devem oferecer informações suficientes sobre a farmacocinética para determinar o modelo dos estudos da fase II válidos cientificamente. Por exemplo, o conhecimento do volume de distribuição e da depuração do fármaco permite que os idealizadores do estudo determinem uma dose de manutenção apropriada e a fregiiência de admi- nistração nos ensaios das fases II e III. Embora os ensaios da fase I sejam concentrados na segu- rança e na tolerabilidade, cada vez mais são usados biomarca- dores do efeito farmacológico desejado para obter dados sobre a possível eficácia da molécula no início do desenvolvimento. Um exemplo de um marcador simples seria a determinação do fenótipo dos linfócitos no sangue periférico, no caso de agentes destinados a inibir as células B; em um sentido mais amplo, ensaios celulares ou bioquímicos são usados para detectar se o fármaco proporcionou controle efetivo da enzima ou do tecido desejado. Um conceito relativamente novo no desenvolvimento clíni- co é o nso de estudos “pré-fase T”, que são realizados sob um IND de investigação. Essa conduta permite que o pesquisador clínico faça investigações clínicas muito limitadas com base em uma pequena quantidade de dados sobre as características quí- micas e toxicológicas em animais. Essas investigações clínicas iniciais são limitadas a baixas doses e a durações muito curtas de tratamento (no máximo alguns dias). Espera-se que facilitem o desenvolvimento eficiente do fármaco, permitindo que os pesquisadores testem hipóteses específicas em seres humanos com mais eficiência. Estudos da Fase II Os estudos da fase II podem incluir até várias centenas de participantes com o distúrbio de interesse. Os ensaios clínicos da fase II têm vários objetivos, inclusive a aquisição de dados preliminares sobre a efetividade do fármaco para tratamento de um distúrbio específico. Como os ensaios da fase I, os ensaios da fase II continuam a monitorar a segurança. Como o número de pacientes participantes dos estudos da fase II é maior, eles são capazes de detectar eventos adversos menos comuns. Os estudos da fase II também avaliam a relação dose-resposta e a posologia, que são fundamentais para determinar a dose (ou doses) e a fregiiência de administração ideais. Um modelo típico da fase II pode adotar ensaios unicegos ou duplo-cegos nos quais o fármaco de interesse é avaliado em relação ao placebo e/ou um tratamento existente. Em geral, o ensaio compara várias posologias para determinar a faixa de dose ideal e obter informações sobre toxicidade. Os resulta- dos da fase II são fundamentais para elaborar um protocolo específico para os estudos da fase IIL. Os resultados da fase II também podem ser usados para indicar outros dados que devem ser reunidos na fase II, como a monitoração das provas de função hepática se os dados da fase II sugerirem possível hepatotoxicidade. Estudos da Fase III Os estudos da fase III incluem a participação de centenas a milhares de pacientes e são realizados em vários locais e em circunstâncias semelhantes às quais o fármaco será usado se aprovado. Baseiam-se em critérios de avaliação clínicos (também conhecidos como critérios de avaliação primários) ou em critérios de avaliação substitutos (também conhecidos como critérios de avaliação secundários). Os exemplos de critérios de avaliação primários incluem sobrevida, melhora da capacidade funcional do paciente ou melhora do bem-estar. Os exemplos de critérios de avaliação substitutos incluem indicadores de regressão da doença, como redução dos níveis plasmáticos de marcadores bioquímicos (p. ex., glicose ecoles- terol LDL), aumento do débito cardíaco ou redução do tamanho de um tumor. Embora costune ser mais fácil avaliar os crité- rios substitutos, a aprovação do fármaco geralmente depende da demonstração de efetividade na melhora dos critérios de avaliação primários. Para diferenciar entre efeitos verdadeiros, efeitos placebo e variações naturais no curso da doença, os estudos da fase II costumam empregar ensaios duplo-cegos, controlados e ran- domizados com múltiplos participantes. Em vista do grande número de pacientes estudados, esses ensaios costumam ofe- recer uma base adequada para extrapolação dos resultados para a população em geral. Antes do início dos ensaios da fase III, o solicitante e a FDA realizam uma reunião de “Final de Fase II”. O propósito dessa reunião é determinar a segurança do avanço para estudos da fase II e consolidar os objetivos e os modelos do estudo. Antes da reunião de “Final de Fase II”, a FDA incentiva os solici- tantes a apresentarem dados pré-clínicos que amparem a indi- cação clínica do fármaco, dados químicos, dados em animais, resultados dos estudos nas fases I e II, métodos estatísticos e protocolos para os estudos da fase III, além da classificação proposta para o fármaco. A FDA exige o cumprimento satisfatório dos critérios de avaliação especificados, que costumam ser determinados pela própria FDA ou em conjunto com o responsável pelo fármaco. Se os resultados dos ensaios das fases I e II não satisfizerem essas exigências, a FDA pode exigir outros estudos ou emitir uma suspensão clínica antes de permitir o início das investi- gações da fase III. PROCESSO DE APROVAÇÃO DO FÁRMACO REVISÃO DA FDA A aprovação de novos fármacos nos Estados Unidos baseia-se no NDA. O NDA deve conter todos os dados relevantes reuni- dos pelo solicitante durante a pesquisa e o desenvolvimento do novo fármaco proposto. Dessa forma, os dados reunidos para o IND são integrados ao NDA. A FDA exige que todo NDA contenha os seguintes itens: índice, sumário, química, controle de fabricação e qualidade, amostras, validação de métodos, embalagem e rotulagem, farmacologia e toxicologia não-clínica, farmacocinética humana, metabolismo e biodis- ponibilidade, microbiologia, dados clínicos, relatório de atu- alização de segurança (em geral apresentado 120 dias após a apresentação do NDA), informações estatísticas, tabelas dos casos, fichas clínicas, informações de patente, certificação de patente e outras informações. O NDA típico tem mais de 1.000 páginas. Para facilitar a apresentação desses dados às agências reguladoras de diversos países, é usado um formato chamado de Common Technical Document (CTD, Documento Técnico Comum). ONDA, recebido pela FDA, é encaminhado para uma divi- são de revisão específica de acordo com a indicação proposta do fármaco. Primeiro, a equipe determina se a revisão do NDA será prioritária ou convencional. A revisão prioritária é feita quando há necessidades médicas não atendidas e não existem outras terapias comercializadas que tenham qualidades terapênticas similares. A FDA procura concluir todas as revisões prioritárias em 6 meses e todas as revisões convencionais em 10 meses. O NDA também é submetido a revisão preliminar para avaliar se as informações apresentadas são completas. A FDA organiza essa revisão em diversas categorias, que podem incluir revisões médica, biofarmacêutica, estatística, farmacológica, química e microbiológica. Em cada um desses grupos, os especialistas da FDA revêem os dados apresentados à agência e avaliam a segurança e a eficácia do novo fármaco proposto. O fluxo grama da Fig. 49.4 apresenta o processo usado pela EDA para avaliação de um NDA. Além das revisões intemas, a FDA também pode solicitar a avaliação de comitês consultivos externos. Esses comitês oferecem informações de fora da FDA e permitem a consulta a especialistas externos de uma área específica. Embora a FDA geralmente inclua as recomendações dos comitês consultivos em suas decisões, essas opiniões externas não são obrigató- rias. Durante o processo de revisão, a FDA mantém comunica- ção constante com o solicitante a respeito de questões cien- tíficas ou de ontras questões que surjam durante a revisão. O solicitante e a agência reúnem-se, sobretudo se houver neces- sidade de mais dados. A FDA costuma fazer ao responsável perguntas por escrito, e este pode enviar outros dados ou uma nova análise de dados já disponíveis para ajudar a resolver essas questões. O acréscimo de muitas informações novas é considerado uma emenda ao NDA e pode aumentar o tempo para aprovação. APROVAÇÃO DA FDA A FDA pode tomar três medidas possíveis em relação a um NDA — um NDA pode ser aprovado, reprovado ou desig- nado como “aprovável”. Se a Agência reprovar um NDA ou considerá-lo aprovável, deve arrolar as deficiências no pedido de registro e sugerir alterações. Muitas vezes, a FDA reúine- se com o solicitante para discutir os passos a serem tomados para garantir a aprovação. Pedidos de registro “reprovados” podem exigir a realização de novos estudos significativos, e muitas vezes são abandonados. Em geral, os pedidos de regis- tro “aprováveis” necessitam de modificações relativamente pequenas do NDA, mas também podem exigir novas análises ou outros dados de apoio. De modo geral, de cada 100 IND apresentados, 70 con- cluem os ensaios na fase I e prosseguem para a fase II; cerca de 33 concluem a fase II e prosseguem para a fase III; 25 a 30 concluem a fase III e 20 são, finalmente, aprovados para comercialização. 815 Avaliação Clínica dos Fármacos e Aprovação Reguladora I [ Solicitante (responsável pelo fármaco) . aa NDA | rca ( podeser YA Farmacológicas + Emissão da carta| de recusa da submissão Médicas Biofarmacêuticas ] Estatísticas | Químicas Microbiológicas | Reunião do comitê Reuniões com o consultivo responsável -< EE ou [ Revisão do |] (ee ao) E e [E] responsável áveis? revisões adicionais Do (ea, são A (e da bula é dos locais é EE E) Aguardando, resultados satisfatórios) Ação do NDA ) Fig. 494 Processo de revisão de pedido de registro de novo fármaco. Quando do pedido de registro de um novo fármaco (NDA), o responsável apresenta dados sobre as. características médicas, farmacológicas, químicas, biofarmacêuticas, estatísticas e microbiológicas; esses dados são revistos por comitês separados na FDA. A FDA ou um FDA Advisory Committee (opcional) pode reunir-se com o responsável. Se a revisão for completa e aceitável, o pedido de registro do fármaco é reavaliado para verificar se a bula (instruções oficiais de uso) é aceitável. Os locais de fabricação e dos ensaios dínicos importantes também são reavaliados. Os quadros azuis correspondem às ações do responsável pelo fármaco; os quadros brancos correspondem às ações da FDA. APROVAÇÃO EM OUTROS PAÍSES Antes que os fármacos possam ser vendidos em outros países, devem ser avaliados e aprovados pelas autoridades regulado- ras competentes do país. Em alguns países, isso pode incluir uma ampla revisão de todos os dados, semelhante à revisão do NDA. Em ontros países, a revisão pode ser mais limitada se o fármaco já tiver sido aprovado em um dos principais mercados estrangeiros (Estados Unidos, Europa e Japão). Durante essas revisões, a autoridade reguladora pode exigir outros tipos de estudos que não foram exigidos nos Estados Unidos. Além disso, as agências reguladoras mundiais podem ter métodos diferentes em relação ao tipo e à quantidade de
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