Baixe Envenenamentos por fármaos e toxinas ambientais e outras Notas de estudo em PDF para Enfermagem, somente na Docsity! 91 Envenenamento por Fármacos e Toxinas Ambientais Sarah R. Armstrong, Joshua M. Galanter, Laura C. Green e Armen H. Tashjian, Jr. Introdução Caso Toxicidade Aguda dos Xenobióticos Monóxido de Carbono Ácidos e Bases Misturas Tóxicas Pesticidas Contaminantes Alimentares Plantas e Fungos Tóxicos Toxicidade Crônica dos Xenobióticos Tabaco Etanol Chumbo Cádmio Poeiras Tratamento das Exposições Agudas Princípios de Tratamento do Paciente Agudamente Envenenado Tratamentos Baseados na Toxicocinética Prevenção da Absorção Inibição da Toxificação Aumento do Metabolismo (Destoxificação) Aumento da Eliminação Inativação dos Venenos Agentes Quelantes de Metais Pesados Antivenenos e Ligação a Anticorpos Tratamento Farmacológico Antagonismo Farmacológico Intensificação Farmacológica da Função Fisiológica Restauração do Sítio Ativo Vias Metabólicas Alternativas Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRODUÇÃO A toxicologia é o estudo dos efeitos deletérios das substâncias físicas, químicas ou biológicas. O estudo sistemático da toxico- logia antecede o da farmacologia, e a descoberta da maioria dos agentes farmacologicamente ativos antes do século 20 teve como base o estudo dessas substâncias como venenos. Hoje em dia, a toxicologia também inclui muitos elementos de saúde pública, como segurança ocupacional e toxicologia ambiental, que procuram limitar as exposições ambientais a níveis aceitáveis; a toxicologia analítica, isto é, a avaliação quantitativa ou qualita- tiva da presença de substâncias tóxicas; e a toxicologia forense, isto é, o uso da toxicologia para fins legais. Este capítulo descreve os efeitos agudos e crônicos de toxi- nas xenobióticas importantes, isto é, de agentes que não são tomados pelos seus efeitos benéficos. Como o organismo huma- no não diferencia um xenobiótico tomado para fins terapêuticos de um “veneno”, a distinção entre fármaco e toxina é um tanto artificial. Por conseguinte, os princípios de farmacologia dis- cutidos anteriormente neste texto também são pertinentes ao estudo da toxicologia, razão pela qual não são repetidos neste capítulo. O presente capítulo discute o tratamento de algumas substâncias terapênticas comumente tomadas em overdose, embora os mecanismos de toxicidade desses agentes possam ser discutidos em outros capítulos. A família W está com problemas financeiros. Os tempos estão difíceis, e há poucas oportunidades na indústria do metal laminado. Depois de alguns meses de tentativa de equilibrar o orçamento da casa, o Sr. W decide não pagar a conta de luz. Pede empres- tado um gerador de propano de um amigo que trabalha com ar-condicionado. O Sr. e a Sta. W e seu filho adolescente montam o gerador na garagem ligada à casa, de modo que ninguém possa perceber que estão utilizando essa fonte de eletricidade. Naquela noite, reúnem-se na sala de estar para assistir televisão. Na manhã seguinte, um vizinho bate à porta, porém ninguém atende. Olha pela janela da sala de estar e, horrorizado, vê três pessoas estendidas sem movimento no sofá. Chama a polícia, que arromba a porta e confirma que toda a família morreu, incluindo os dois cães e um gato. QUESTÕES E 1. Qual ou quais toxinas podem ter causado a morte de toda a família e de seus animais? 83 | Capítulo Cinquenta e Um o Ê Rem P. ts, , RO IDR noo Organofosforado Carbamato Dad SA É (Do o Paration o l Sítio ativo da nº Nom, acetilcolinesterase (serina) x Organofostorado 1 o o R N ” o A o 4 Ton / Ton, A A P: HOR, P: DR 2 0 >R Acetilcolinesterase ligada ao organofosforado Após envelhecimento Fig. 51.2 Estruturas e mecanismos dos res da acetilcolinesterase. A. esquerda e um carbamato à direita. B. Estruturas dos principais gases de nervos — Malation e CI / Pralidoxima ligada ao organofosforado 2 3 o ! R$ | or, OH NE OH IN / Pralidoxima Estruturas dos inibidores da acetilcolinesterase típicos, com organofosforado à sarin, tabun, soman e VX, que são potentes inibidores da acetilcolinesterase humana. €. Estruturas dos inseticidas organofosforados paration e malation. As ligações tiofosfato entre o enxofre e o fósforo são oxidadas mais eficientemente pelas oxigenases dos artrópodes do que pelas oxigenases dos mamíferos, de mos do que os compostos são menos tóxicos zos seres humanos do que os gases de nenvos estruturalmente relacionados. D. Os organofosforados atacam o sítio ativo serina na acetilcolinesterase, formando uma espécie fósforo-oxigênio estável (1). A pralidoxima remove o organofosforado da serina, restaurando a acetilcolinesterase ativa (2). A pralidoxima ligada ao organofosforado é instável e regenera espontaneamente pralidoxima (3). A acetilcolinesterase ligada a organofosforados pode perder um grupo alcoxi, em um processo denominado envelhecimento. O produto final do envelhecimento é mais estável e não pode ser destoxificado pela pralidoxima. de da colinesterase, seja por dissociação da ACHE fosforilada ou pela síntese original da enzima, é lenta na ausência de tratamento. Como os inseticidas organofosforados são preferencialmente toxi- ficados por colinesterases dos artrópodes e/ou preferencialmente destoxificados por carboxiesterases dos mamíferos, esses com- postos são mais tóxicos para os artrópodes do que para o homem, fomecendo um exemplo de toxicidade seletiva — embora também exista toxicidade para os seres humanos. Os inseticidas piretróides, como a permetrina, a deltame- trina, a cipermetrina e a ciflutrina, são substâncias químicas semi-sintéticas cuja estrutura está relacionada com as piretrinas de ocorrência natural encontradas nas flores do crisântemo. Os piretróides (e as piretrinas) possuem afinidade muito alta pelos canais de sódio da membrana plasmática, e, embora não alterem a atividade das correntes de sódio por despolarização da mem- brana, eles retardam siguificativamente o término do potencial de ação. Os piretróides são pesticidas comuns em agricultura e também são encontrados em alguns produtos domésticos, incluindo xampus pediculicidas. Foram definidas duas classes de piretróides com base na sua atividade determinada, em grande parte, em experimentos laboratoriais. Os piretróides do tipo I não contêm grupo ciano, produzem correntes caudais de sódio de duração mais curta e descargas repetitivas e causam uma síndrome de tremores (T) em mamíferos, que pode incluir tremor fino, aumento de resposta aos estímulos e hipertermia. Os piretróides do tipo II geralmente contêm um grupo ciano, produzem uma corren- te caudal de sódio de duração mais longa e despolarização e bloqueio nervosos dependentes do estímulo e causam uma sín- drome de coreoatetose com salivação (CS), que pode consis- tir em contorções sinuosas (coreoatetose) e salivação, tremor grosseiro, convulsões clônicas e hipotermia. Alguns piretrói- des provocam síndromes intermediárias. Como nos animais de laboratório, os sinais T e CS também são observados em pessoas que sofrem grandes exposições agudas aos piretróides, como as que podem ocorrer durante o uso desses inseticidas na agricultura. Os piretróides são freqiientemente formulados com uma substância sinérgica, como o piperonil butóxido, que ini- be as enzimas do citocromo P450 (e, portanto, o metabolismo) dos insetos e que aumenta a toxicidade dos piretróides. A toxicidade dos piretróides é relativamente baixa nos seres humanos, entretanto, um pequeno número de relatos de casos de morte em indivíduos asmáticos expostos a xampus para cães contendo pitetróides sugere o potencial de exacerbação da asma. A exposição ocupacional aos piretróides envolve fregiientemente tanto a inalação quanto a exposição dérmica, visto que os inse- ticidas são tipicamente pulverizados, e os trabalhadores podem ser expostos a essa nuvem. A absorção é rápida através dos pul- mões, porém muito lenta através da pele. Os sintomas comuns consistem em parestesias (mais freqiientemente na pele do rosto), tontura, cefaléia, visão turva, irritação nasal e laríngea e dispnéia. Não se sabe ao certo até que ponto outras substâncias químicas presentes na formulação dos inseticidas, como hidrocarbonetos do petróleo, contribuem para esses sintomas. CONTAMINANTES ALIMENTARES Estima-se que um em quatro norte-americanos padece de doença transmitida por alimentos significativa a cada ano. Os mecanismos de intoxicação alimentar envolvem infecção, que tipicamente se manifesta dentro de um a vários dias após a exposição, ou intoxicação por uma toxina pré-formada de micróbios ou algas, com sintomas que surgem dentro de poucas horas após a exposição. As intoxicações alimentares infecciosas são tipicamente cansadas por espécies de Salmonella, Listeria, Cryptosporiditum ou Campylobacter. As toxinas menos comuns, porém muito virulentas, incluem as da Escherichia coli entero- pato gênica, que algumas vezes pode causar colite hemorrágica fatal e síndrome hemolítico-urêmica (SHU), provavelmente através da captação de proteínas bacterianas patológicas pelas células do hospedeiro. A intoxicação alimentar é freqiientemente cansada por toxi- nas elaboradas pelo Stapltylococeus aureus ou pelo Bacillus cereus ou por toxinas de algas marinhas ingeridas em frutos do mar. OS. aureus produz uma variedade de toxinas; as entero- toxinas estafilocócicas (ES) causam vômitos através da estimu- lação de receptores nas vísceras abdominais. O processamento inadequado dos alimentos após cozimento, seguido de refri- geração insuficiente, contamina alimentos ricos em proteínas, como carnes, frios e ovos e laticínios. 835 Envenenamento por Fármacos e Toxinas Ambientais 1 O B. cereus é um contaminante comum do arroz cozi- do. Produz diversas toxinas, que causam vômitos e diarréia. Deve-se considerar particularmente a produção de cerulida, um pequeno peptídio cíclico que estimula os receptores 5-HT, intestinais, resultando em vômitos. O peptídio é termoestável a 126ºC durante até 90 minutos, de modo que o reaquecimento de arroz cozido contaminado tipicamente não irá impedir a intoxicação. As toxinas de algas são, em sua maioria, neurotóxicas e termoestáveis, de modo que, neste caso também, o cozimento não modifica as toxinas, que permanecem intactas. As toxinas de algas, como as saxitoxinas, formam um grupo de apro- ximadamente 20 guanidinas heterocíclicas que se ligam com alta afinidade ao canal de sódio dependente de voltagem, ini- bindo, assim, a atividade neuronal e causando formigamento e dormência, perda do controle motor, sonolência, incoerência e, em doses suficientes (acima de cerca de 1 mg), paralisia respiratória. Muitas doenças transmitidas por alimentos parecem ser cau- sadas por patógenos que ainda não foram caracterizados. (Esti- ma-se que mais de 90% das espécies de micróbios existentes na terra ainda não foram isolados nem identificados.) Além disso, novos patógenos podem surgir devido a mudanças na ecologia ou nas tecnologias, ou podem aparecer através da transferência de fatores de virulência móveis, como os bacteriófagos. PLANTAS E FUNGOS TÓXICOS A ingestão de vegetais não alimentares por engano, como cogu- melos venenosos coletados por micologistas amadores, ou de outras plantas venenosas também pode causar doença aguda. Porexemplo, o cogumelo “chapéu-da-morte” altamente tóxico, Amanita phalloides, produz numerosas toxinas ciclopeptídi- cas que não são destruídas pelo cozimento nem por secagem, carecem de sabor distinto e são captadas pelos hepatócitos. As amatoxinas ligam-se fortemente à RNA polimerase II, retardando acentuadamente a síntese de RNA e de proteínas e levando à necrose dos hepatócitos. As falotoxinas e virotoxinas ligeiramente menos tóxicas interferem nas actinas Fe G no citoesqueleto. Por conseguinte, o consumo de espécies de Ama- nita ou espécies relacionadas pode causar disfunção hepática grave e até mesmo insuficiência hepática (e renal) e morte. Os sintomas iniciais de envenenamento, como dor abdominal, náusea, vômitos e diarréia intensos, febre e taquicardia, podem surgir dentro de 6 a 24 horas após o consumo dos cogumelos. A função hepática e renal pode deteriorar, até mesmo enquanto os sinais iniciais regridem, resultando em icterícia, encefalopatia hepática e insuficiência hepática fulminante, e pode ocorrer morte dentro de 4 a 9 dias após o consumo. Não existe nenhum antídoto específico. Uma síndrome anticolinérgica pode ser causada pela inges- tão deliberada ou acidental de estramônio, uma planta per- tencente à família da Dattra. Todas as partes da planta são tóxicas, porém as sementes e as folhas, em particular, contêm atropina, escopolamina e hioscinamina. Esses compostos são rapidamente absorvidos e produzem sintomas anticolinérgicos, como midríase, pele seca e ruborizada, agitação, taquicardia, hipertermia e alucinações. A mnemônica para os efeitos antico- linérgicos, “cego como um morcego, seco como um osso, ver- melho como uma beterraba, doido de atar e fo goso como uma lebre”, pode ser aplicada ao envenenamento pelo estramônio. Algumas plantas das famílias Umbelliferae (como salsa, pastinaga, endro, aipo e serralha), Rutaceae (com limão-doce e limão) é Moraceae (como figos) contêm isômeros psoralenos 836 | Capítulo Cinquenta e Um (furocumarinas) nas folhas, nos caules ou na seiva, que podem serabsorvidos na pele após contato. A exposição subsegiiente à radiação UV-A de comprimento de ondas >320 nm (geralmente através da luz solar) pode excitar as furocumarinas, que então formam complexos que provocam lesão do DNA no tecido epidérmico. Dentro de 2 dias, observa-se o aparecimento de queimaduras, vermelhidão e formação de vesículas nas áreas de contato com a planta e a luz; após cicatrização, a hiperpig- mentação pode persistir por vários meses. A resposta é maior com o maior contato com a planta, umidade e duração e inten- sidade da exposição à radiação. Esse mecanismo fitofototóxico não-alérgico constitui a base da terapia PUVA para o eczema e outros distúrbios dermatológicos. TOXICIDADE CRÔNICA DOS XENOBIÓTICOS A toxicidade crônica refere-se aos efeitos frequentemente irreversíveis da exposição repetida a determinada toxina. A seguir, são descritas as toxicidades crônicas de alguns dos xenobióticos mais prevalentes. TABACO A fumaça do cigarro é a toxina mais importante e comumente encontrada nos Estados Unidos. É responsável por cerca de 30% de todas as mortes por câncer nos Estados Unidos e por um risco siguificativamente aumentado de doença pulmonar e doença cardiovascular A fumaça de tabaco provoca não apenas câncer de pulmão, mas também cânceres da cavidade oral, do esôfago, do pâncreas e da bexiga. Acredita-se também que o fumo passivo — isto é, a exposição de não-fumantes à fumaça de cigarro — provoca câncer e doença cardiovascular, embora a magnitude desses riscos não esteja tão bem definida quanto aquela para fumantes. A carcinogenicidade da fumaça de cigarro deve-se, provavelmente, às ações combinadas de muitos dos numerosos carcinó genos, incluindo benzo(a)pireno, entre as 4.000 substâncias químicas existentes na fumaça de cigarro (Fig. 51.3). Vários desses carcinógenos não se limitam à fase de partícula ou “alcatrão”, porém encontram-se também na fase gasosa. Os cigarros com “baixo teor de alcatrão” são tão carcinogênicos e provocam tanta doença cardiovascular quanto os cigarros “regulares”. ETANOL O consumo excessivo de álcool etílico também constitui uma exposição tóxica comum e complexa. O consumo abusivo de álcool é observado numa minoria significativa de adolescentes; em adultos com coronariopatia, o consumo abusivo de álcool pode causar isquemia do miocárdio e angina. O álcool, em sen efeito agudo, é um sedativo (ver Caps. 11 e 17) e provoca retardo psicomotor. A maior parte da morbidade e mortalidade da intoxicação pelo álcool resulta de lesões sofridas (para não mencionar as infligidas) enquanto se está sob os efeitos do álcool. O consumo excessivo e crônico aumenta o risco de cirro- se, de carcinoma hepatocelular, pancreatite, acidente vascular cerebral hemortágico e insuficiência cardíaca. A fisiopatolo- gia da miocardiopatia alcoólica é complexa e parece envolver morte celular e alterações patológicas na função dos miócitos. As mulheres tendem a ser mais suscetíveis do que os homens à miocardiopatia alcoólica. 9 — cão Benzofalpireno Benzofalpireno-4,5-epóxido 000 Glutationa a OH CIA outono o OH Benzolalpireno-7 8-epóxido | Produtos conjugados (não-carcinogênicos) Benzofajpireno- 7.8-diol-9,10-epóxido (carcinógeno) Fig. 51.3 Metabolismo do benzofalpireno. O benzofalpireno é um pré- carcinógeno que pode ser metabolizado por diversas vias. A oxidação da denominada região de reentrância produz o carcinógeno final, benzofalpireno- 7,8-dio-9,10-epóxido, que pode causar rupturas das fitas duplas no DNA. Por outro lado, a oxidação na denominada região K produz o 4,5-epóxido do benzofalpireno. A abertura do epóxido e a conjugação com glutationa ou glicuronato dá origem a produtos conjugados não-carcinogênicos, que são hidrofílicos e que podem ser excretados. O mecanismo da hepatotoxicidade alcoólica também é mul- tifatorial. Em primeiro lugar, está associada a uma deficiência nutricional, visto que os que fazem consumo abusivo e crônico deálcool obtêm a maior parte de suas calorias do próprio álcool. Isso leva a um estado hipermetabólico e a uma demanda aumen- tada de oxigênio no fígado. Por sua vez, os hepatócitos centro- lobulares pouco perfundidos ficam ameaçados. O metabolismo do álcool gera NADH e NADPH, que desvia o potencial redox do hepatócito. O potencial redox alterado leva a uma produção aumentada de ácido láctico e ácido úrico e ao desenvolvimen- to de hipoglicemia. Por fim, o metabolismo do etanol produz espécies reativas prejudiciais, incluindo acetaldeído (pela ação da álcool desidrogenase) e radicais hidroxila, ânions superóxido e peróxido de hidrogênio (produzido pela ação da enzima 2E1 do citocromo P450). Acredita-se que o etanol provoque tumores diretamente na orofaringe, na laringe e no esôfago, onde pode atuar de modo moléculas orgânicas pequenas. A seguir, o carvão passa pelo trato gastrintestinal e é eliminado nas fezes, juntamente com a toxina adsorvida. Em geral, o carvão ativado é mais efetivo para substâncias hidrofóbicas, enquanto é ineficaz para a maioria dos sais inorgânicos. Em alguns casos, podem-se administrar múltiplas doses de carvão ativado para interferir na circulação êntero-hepática de drogas que sofreram absorção sistêmica. Inibição da Toxificação Algumas vezes, é possível impedir a toxificação através da ini- bição das enzimas envolvidas na conversão do xenobiótico em seu produto tóxico. Na prática, algumas enzimas metabólicas específicas são alvos do tratamento, visto que a maioria das enzimas faz parte do sistema do citocromo PASO. Entretanto, um alvo desse tipo de abordagem é a álcool desidrogenase, que converte álcoois em seus aldeídos correspondentes. Em muitos casos, o álcool original não é particularmente tóxico e pode ser excretado pelos rins; entretanto, o metabólito aldeído ou um metabólito mais distal são significativamente mais tóxicos. Por exemplo, o formeato é um metabólito tóxico do metanol (álcool metílico), enquanto o ácido glicólico é o metabólito tóxico do etileno glicol (um álcool bifuncional e componente de anticon- gelantes), que provoca depressão do SNC dependente da dose e acidose metabólica com hiato aniônico elevado. Como o etanol também é metabolizado pela álcool desidro genase, pode atuar como inibidor competitivo do metanol e do etileno glicol. His- toricamente, pacientes que ingeriram metanol ou etileno glicol foram mantidos inebriados com soluções de etanol por via oral ou IV para minimizara formação dos metabólitos mais tóxicos. Mais recentemente, tem-se utilizado o inibidor competitivo da álcool desidro genase, o fomepizol. Ao contrário do etanol, o fomepizol em si não é metabolizado pela álcool desidrogenase e não produz sintomas de inebriação. Aumento do Metabolismo (Destoxificação) Teoricamente, é possível acelerar o metabolismo de uma subs- tância tóxica através da indução da isoenzima apropriada do citocromo P450. Lamentavelmente, devido ao tempo necessário para o processo de indução, essa abordagem não é apropriada para casos de intoxicação aguda e, em geral, não é utilizada clinicamente. Em alguns casos, as ações metabólicas de enzimas que não pertencem ao citocromo P450, que dependem de co-fatores on co-substratos, podem ser aceleradas pela adição desses co-fato - tes. O exemplo mais notável é o do envenenamento por cianeto, que é tratado com um “Kit” contendo nitrito de amila ou nitrito de sódio e tiossulfato de sódio (Fig. 51.4). Os nitritos atuam por intermédio da oxidação da hemoglobina a metemoglobina, fornecendo um substrato capaz de competir com a citocromo c oxidase pelas moléculas de cianeto (ver adiante). A seguir, o cianeto ligado à metemoglobina é oxidado ao tiocianato rela- tivamente atóxico pela enzima rodanase (também conhecida como transulfurase). A adição de tiossulfato fornece uma fonte imediata de enxofre para a reação de destoxificação e aumenta o metabolismo do cianeto. Outro exemplo de suprimento de substrato numa reação de destoxificação é o uso da N-acetilcisteína no tratamento do envenenamento por acetaminofeno. O acetaminofeno pode ser convertido no metabólito hepatotóxico N-acetil-p-benzoquino - neimina (NAPQU) pela ação de enzimas do citocromo P450 no fígado (Fig. 51.5). A NAPQI pode ser destoxificada por conju- gação com a glutationa. Todavia, se a dose de acetaminofeno 839 Envenenamento por Fármacos e Toxinas Ambientais 1 Citocromo c oxidase o case Cianeto Ligação Hemoglobina do cianeto x Drs Nitrito de amila 4 Redução da metemoglobina | a | Oxidação da 1 2 H hemoglobina SN Ç Azul de metileno pd ps Cianocitocromo Metemoglobina N==c—s: coxidase Tiocianato 2 Exraçãodo — Rodanese|3 cianeto a partir da citocromo coxidase s / gta A ô oTDo Á n ó | í Tiossulfato ar Ns NEN. Citocromo c oxidase Cianometemoglobina Fig. 51.4 Tratamento do envenenamento por cianeto. A. Estrutura do sítio ativo de cobre/heme da citocromo c oxidase, a enzima responsável pela etapa final da cadeia de transporte de elétrons (a redução de quatro elétrons do oxigênio a água). Aqui, a enzima é mostrada após redução do oxigênio à forma peróxido em ponte B. O cianeto desloca o oxigênio devido à formação de uma ligação extremamente estável com o grupo do heme férrico na citocromo c oxidase, O tratamento do envenenamento por cianeto consiste em: (1) oxidação do ferro ferroso na hemoglobina à sua forma férrica (metemoglobina) pelo nitrito de amila ou nitrito de sódio. A metemoglobina compete fortemente pelo cianeto (2), facilitando a sua remoção do sítio ativo da citocromo c oxidase e atuando como escoadouro para o cianeto circulante. O cianeto é convertido em tiocianato através da ação da rodanese, uma enzima mitocondrial (3). A adição de tiossulfato de sódio fornece o enxofre necessário para a conversão do cianeto em tiocianato. Uma vez destoxificado o cianeto, a metemoglobina pode retornar à sua forma ferrosa (4) pela adição de azul de metileno. for grande o suficiente, ocorrerá depleção das reservas de glu- tationa, podendo resultar em hepatotoxicidade. Pode-se repor as reservas de glutationa pela administração de N-acetilcisteína (NAC), um precursor metabólico da glutationa. 840 | capítulo Cinquenta e Um 9 a A NH Fase ll Fase ll a o OH FAS Glicuronídio de Acetaminofeno Sulfato de acetaminofeno acetaminofeno Enzima do citocromo P450 ou PHS o À Au N ay A Glutationa óm NH õ au” N-acetil-p-benzoquinoneimina Conjugado de glutationa (NAPQI) Hepatotoxicidade Excreção , ida ; , N-acetilcisteína (NAC) Fig. 51.5 Mecanismo de envenenamento pelo acetaminofeno e seu tratamento. O acetaminofeno em si não é tóxico, mas pode ser convertido em metabólitos tóxicos no figado pela ação oxidativa de enzima do citocromo P450 ou prostaglandina H sintase (PHS). A maior parte do acetaminofeno é conjugada a sulfato ou glicuronato através de reações de conjugação (fase 11). Entretanto, uma pequena quantidade é oxidada a Nacetilp- benzoquinoneimina (NAPQI), que pode ligar-se a proteinas hepáticas, causando necrose centrolobular (hepatotoxicidade). A NAPQI pode ser conjugada à glutationa, formando o conjugado de glutationa atóxico. Em casos de overdose de acetaminofeno, ocorre depleção da glutationa, e a NAPQI fica livre para causar hepatotoxicidade. Pode-se administrar a N-acetilcisteina (NAC) como antídoto. À NAC, que é um precursor metabólito da glutationa, proporciona a reposição dos níveis hepatocelulares de glutationa, impedindo, assim, a ocorrência de hepatotoxicidade induzida pela NAPQL. Aumento da Eliminação Um método comum de tratamento de um paciente que apre- senta envenenamento agudo consiste em facilitar a eliminação da toxina. Esse método pode ser efetuado através de aumento da depuração renal da toxina ou depuração artificial da toxina do plasma. No primeiro caso, o procedimento consiste em impedir a reabsorção tubular da toxina (sequestro de íons), enquanto o segundo recorre à hemodiálise, hemofiltração ou hemoperfusão. O segilestro de íons envolve a alcalinização da urina para aumentara depuração renal de uma toxina fracamente ácida. No segiiestro de íons, a forma neutra da toxina é filtrada através do glomérulo, e essa forma é desprotonada na urina alcalinizada (básica). A forma ionizada da toxina não é reabsorvida e, por conseguinte, é excretada na urina. Clinicamente, o segiiestro de íons é efetuado através da administração de bicarbonato ao paciente e titulação para um pH urinário de 7,5 a 8,5. Essa técnica tem sido particularmente efetiva para melhorar a elimi- nação dos salicilatos e do fenobarbital. Embora a acidificação da urina para aumentar a depuração uma toxina básica seja teoricamente possível, os perigos da acidose metabólica iatro- gênica da prática impedem o uso dessa abordagem. As técnicas de hemodiálise, hemofiltração e hemoperfusão dependem da purificação extracorpórea do sangue. Por esse motivo, essas técnicas só servem para substâncias que pos- suem um volume de distribuição relativamente pequeno, de modo que a remoção da substância tóxica do sangue não deixe um grande reservatório inacessível nos tecidos corporais. Em geral, a hemodiálise mostra-se útil para pequenas moléculas relativamente hidrossolúveis, que apresentam um pequeno volume de distribuição e que não estão firmemente ligadas às proteínas plasmáticas (que não podem atravessar a membrana de diálise). Na hemofiltração, o sangue é filtrado através de uma mem- brana porosa de tamanho variável, que permite a remoção de plasma com quantidade variável de proteína no ultrafiltrado. Como o plasma fica exposto a um filtro, mais do que a uma membrana semipermeável, as moléculas maiores podem ser mais depuradas com a hemofiltração do que com a hemo- diálise. Na hemoperfusão, o sangue circula através de uma colu- na, onde entra em contato com uma resina trocadora de íons ou com carvão ativado capaz de adsorver a toxina. As resinas trocadoras de íons ligam-se a sais inorgânicos, trocando-os por eletrólitos, como sódio ou cloreto. Devido ao contato direto entre o sangue e o material adsorvente, a hemoperfusão está associada a um risco de trombose. Além disso, a resina troca- dora de íons não é seletiva na sua ligação a íons e pode causar depleção do cálcio e do maguésio do plasma. Em circunstâncias extremas, pode ser possível efetuar uma troca de plasma ou exsangúineotransfusão, em que o plasma ou sangue do paciente é removido e substituído por plasma ou sangue total transfundido de um doador. Essa técnica é geral- mente reservada para recém-nascidos. INATIVAÇÃO DOS VENENOS A inativação é uma abordagem para reduzir a atividade de toxi- nas que penetraram na circulação e que não podem ser elimi- nadas rapidamente. Um inativador, como um agente quelante ou anticorpo, liga-se à toxina e, por conseguinte, impede a sua interação com os tecidos-alvo. A seguir, os complexos de toxina e inativador são depurados do corpo. Uma substância inativa- dora deve apresentar uma alta afinidade pela toxina, de modo que o equilíbrio favoreça fortemente o complexo inativado, devendo o complexo formado ter baixa toxicidade. Agentes Quelantes de Metais Pesados A inativação e a remoção dos metais pesados tóxicos, como chumbo, mercúrio ou cádmio, e de overdoses de metais, como ferro ou cobre, pode ser efetuada através da ligação do metal a uma pequena molécula contendo um doador de elétrons nucleofílicos, como amina, hidróxido, carboxilato ou mercap- tano, para formar um complexo metal-ligante. Um quelante, termo de origem grega que significa “garra”, é uma estrutura multidenteada que apresenta múltiplos sítios de ligação (Fig. 51.6). A ligação do metal a múltiplos sítios desloca a constante de equilíbrio a favor da ligação do metal. A ligação metal-ligan- te de alta afinidade é fundamental, visto que o agente quelante deve competir com macromoléculas teciduais para a ligação. Além disso, o agente quelante deve ser atóxico e hidrossolível, eo complexo deve ser facilmente depurado. Por fim, um agente quelante ideal deve ter baixa afinidade de ligação por íons endó - genos, como cálcio. Para evitar a depleção do cálcio tecidual, muitos agentes quelantes são administrados na forma de com- plexos de cálcio. A seguir, o metal-alvo é trocado pelo cálcio, não ocorrendo depleção das reservas corporais de cálcio. Os agentes quelantes de metais pesados mais importantes são o edetato dissódico (o complexo dissódico de cálcio do EDTA), que pode ser ntilizado para a ligação do chumbo; o dimercaprol (também conhecido como British anti-Lewisite, ou BAL), que liga o onto, o arsênio, o chumbo e o mercúrio a seus dois grupos tióis; e o suecímer (ácido 2,3-dimercap- tossuccínico), que suplanton o dimercaprol para a remoção do chumbo, do cádmio, do mercúrio e do arsênio. A desferro- xamina é utilizada para remoção de níveis tóxicos de ferro, como os que podem ocorrer em casos de overdose acidental de suplementos contendo ferro ou em pacientes com anemias cujo tratamento depende de transfusões. O deferasirox é um agente quelante de ferro biodisponível por via oral, recém-apro- vado pela U. S. Food and Drug Administration (FDA); esse agente pode suplantar a desferroxamina em muitas condições associadas a uma sobrecarga crônica de ferro. A remoção de cobre, tipicamente efetuada em pacientes com doença de Wil- son, utiliza a penicilamina ou, para pacientes que não toleram este fármaco, trientina. Antivenenos e Ligação a Anticorpos São também utilizados anticorpos como inativadores, em virtude de sua alta afinidade e alta especificidade pelos seus substratos. Os antivenenos são anticorpos dirigidos contra um veneno. São produzidos pela inoculação em um animal, habitualmente o cavalo, de pequenas quantidades do veneno para induzir uma resposta humoral de anticorpos. No paciente exposto ao veneno, o anti-soro equino purificado injetado liga- se ao veneno, inativando-o. Outra aplicação dos anticorpos como inativadores é a liga- ção da digoxina com imuno Fab antidigoxina. Esse tratamento é utilizado nos casos em que o paciente apresenta sinais ou sintomas produzidos por níveis plasmáticos tóxicos do fárma- co. Como o próprio nome sugere, o anticorpo inclui apenas o fragmento Fab da imunoglobulina. O imuno Fab antidigoxina deriva de carneiro imunizado. Um perigo inerente ao uso dos anticorpos como inativadores é o risco de desenvolvimento de doença do soro, uma reação de hipersensibilidade de tipo III. Tanto os antivenenos quanto o imuno Fab antidigoxina podem causar doença do soro. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Para as toxinas que atuam através de uma via metabólica espe- cífica, o tratamento pode consistir na administração de um fár- maco com ação farmacológica oposta ou na transposição da via metabólica que foi inibida. São utilizadas quatro grandes categorias de tratamentos farmacologicamente mediados para os envenenamentos: (1) um antagonista do receptor pode bloquear o efeito de uma toxina que atua como agonista no receptor on 841 Envenenamento por Fármacos e Toxinas Ambientais 1 º ml Am Cu?” h o A MO nto DZ OH Tim II Hs. OH o Tá “o o ó SH Dimercaprol Edetato dissódico de cálcio Penicilamina (EDTA) co Teose R Vasto o o o ctg Complexo de mercúrio Complexo de chumbo Complexo de cobre o oH H I N N Han " r oH o/a o Desferroxamina Complexo de ferro Fig. 51.6 Agentes quelantes de metais pesados. A. Um ligante (L) é um composto contendo uma base de Lewis (como grupos amina, tiol, hidroxila ou carboxilato), capaz de formar um complexo com um metal (M). B. Um agente quelante é um ligante multidenteado, isto é, um ligante capaz de ligar- se a um metal através de múltiplos átomos, como neste exemplo de ligante tetraamino ligado ao cobre (Cu?) através de seus quatro grupos amina €. São mostradas as estruturas do dimercaprol, do EDTA de cálcio, da penicilamina e da desferroxamina; os grupos que formam ligações com o metal estão identificados em azul. São também mostradas as estruturas tridimensionais do complexo de mercúrio do dimercaprol, do complexo de chumbo do EDTA, do complexo de cobre da penicilamina e do complexo de ferro da desferroxamina. Aqui, o metal pesado está indicado em azul. Para maior simplicidade, não são mostrados os átomos de hidrogênio. que potencializa a ação do ligante endógeno do receptor; (2) um agonista do receptor ou um fármaco que intensifica a ação fisiológica do ligante endógeno podem restabelecer o equilíbrio em um receptor que foi bloqueado por uma toxina atuando como antagonista do receptor; (3) um fármaco pode restaurar a função fisiológica de uma enzima ou receptor através da remoção da toxina do sítio ativo da proteína; (4) é algumas vezes possível transpor totalmente a via metabólica ao utilizar alvos farma- cológicos distalmente ao receptor ou enzima inibidos. Antagonismo Farmacológico Em termos conceituais, o tratamento mais simples do envene- namento consiste na administração de um antagonista, que blo- Capítulo Cinquenta e Um 8a orpos ap oyegjnssor, orpos ap oumN egnue op OHMIN sounoong 1ordessund otojpo ap oxpossip orjopa 1ounoong oprjduoo oosary eunseja SI emma unquaN ovopem op nzy eunqueN emunsosg unquaN tordeooma unquaN orpos ap openoqreorg tunquaN tunquaN tunquaN ums peotadiy vp omourmerg, tunquaN empajsojneoe-N euom Sentoo “ssosjn anos 'sarvjndaut socóendsos “vonor] asoptoy vouojuad enedornon ijenar apeptorxo, somemnq onsBonroreo joapaord senpdopejoona “Ojo ajonnasop op oprejar :vormgrsodiy ermomy (totmgão) erovpemos)so penar exonarorynsar “emasino (opn3e) senomjnd vuapo “somuoa “oomoJontoreo omouerênes aemowjnd apepimrqisuasiadiy sonodsas onsdomarvo “eonuab opuomnsng sou a soosjnanoo “emos 'eisudinbe, “eprvombr) “osdijos 'sojuga “uaBnioA “essnra asonro (emowvomoro) ernsona| “vosso enpom vp orssardad (emnomepnãv) ONS op orssaidod eipreotmbr “emoonro Ieunsomunse3 ss0nvo aynoujonissod “emonajosau “orimjnd ap 190uvo “enomjnd asorqui (oprãty “ormjnd 'ajod) onsdomorno o1os op vánsog egosisse “Sem urerpeig “com pres otonbolq “oesusjodrg 'Ssrejnotynos seumury sjad vp o somo sop ssjmeyuy seorumb sem peunono vompuse orsusuososnorg tmusojearodiy “seotumab serm pruton?) seorumb sem peunono apeprorxoyoyedog eseprxo 2 om aro) (avTm oomynas|ontue-q opror op astyeipisap !asepnoojonu-.g empriusad :sojdnjnA VIN asempar opixodag VIN emgofomory VIN soomireosmu sootiiomgoo sarondossy VIN VIN VIN orpos ap sreuvo VIN VIN VIN VIN VIN VIN suong]o op ouodsuen ap etopro » opuadwonojat 'en3y v orneiixo op otônpar » opupodum “asepixo 2 omaroono x as-eãrT emgojãomoy ap asus v aqu isarosstuismenosmou sop ovôuny en o penomon sejnpooranat ovôezipemis vm sus eos op Sauapuadop otojpo ap seno som siojiojm tvor]pjoonoojemaq enanreq v 19nsaq| Semayord Sem emasto ap sonpisos v as-vBr] vunmojord vooaaid semsdignne-1-ejje ap assis v oquuy x emtureita ep orôeionoõar vp ovbiquar vp soaene orstnivoo vp soxojey Sop asomis v opoduy semojnuuiê op ovsvunoy v stznpur wopod sepejen! senonsed sy emgojSomajou v emgojJowoq e epixo ope ou soanvar Stonajyod 9 stou2) wo opnssanoo soorimjoo sarordsoar sou jsmolway onsgwoo op otseunoy <— vugreureggar ovôvar « solve worne woquie, sexquy sy “ana ap onsodop o maznpm segu sy Sojooaje sou as-mefope sepejem serqty sy saroum ap sojomord srejnpoo orôeiapord v wrap Soaneprxo assanso !YNC Op otro v traje :semjajoud sem emoisto op sonpisar v as-v3! :ssoóvar sesIantp to Ojejsoj 0 1mnsqus apoq HI Odn apepritaisuasiadiy ap saoóvas urvoon ara SHO oresom o wynomne :orpos op stemvo so aigos emprarab vp oe ojmemjoos onoyg 11 0dy opepiqrsuasiodiy ap ssoávar wvoonoId :Sojnojod sojtjosjnN suoy oproy 1 odn spepiiqisuasiadiy op ovsvas voonar] Prmosjvorodry «- osso O oajosstp “suo opioy seonmab sermpeimonh :onioy oproy ope3ty ou vaneas TA VN to opniao, ojomeio oquayo onupro wnoorjrporg omg emprooznog ouszuog emdony sorsegsy ormasry sononsanuy somaram sosissardopnay sopioy sopupiay ongs oproy osmim opry ospuony oproy ooupuojo oproy onsjomuvooy SOpeuona ps SOUSU9A ap SOJOPHUY à SOU! SIBUIS 'S210]de224/SOAY '9Peplixo] 9p SOWsIuBIaA [LS OUaYND 845 Envenenamento por Fármacos e Toxinas Ambientais (omuguo)) vmrxopieg emdony tozidomo joreg unquaN unquaN unquaN septoonr ooo!) so umresq-nay unquaN unquaN unquaN vmxosipnne qui oprjduoo oosary eunseja SI emma vmrxopieg emdony ovopem op nzy emnnou “enero vmrxopieg emdony unquaN epreoipeig “egnosnm eisiered “over estadiy “eranrerp 'somuga 'eosneN vpnõe penar eronorornsay vonpdom o fenos orso7 tee) vogoosje amospuis :(2omoro) enedorpresomu “vonpdom asono (enamepnãe) ONS Op orssaida sospruoJodig soprss a soouyeimbisd somonsuen “emojedom “votiprvo vóncop 'semayordodi sep sorqumsiq apeprrqusuasiadig ap smmomnond svoneuse ovsrnsuoooonoiq “eoriipe onury snoviojo terpre veneno eutjaod “asonaJomorvo jarissog vonpuise orômsnooco nor g vmorendsor ordem teordipe vuusy Ay otenboig repnomnsa ajoisis-enxa] omourines eipreorpriq “egnosnm eisiered “over estadiy “eranrerp 'somuga 'eosneN sou a soosjnanoo “emos 'eisudinbe, “eprvombr) “osdigos 'sojunga “maJnioA “essnra asonro umuarn nojo vunã “wanntojo sd “eu mea irejogaioo ot unjstp “o peprorxoyoyedory eipreorpriq “egnosnm eisiered “over estadiy “eranrerp 'somuga 'eosneN vonpmse orbimsnosoonarg (runosamormon ovsanf va & asdems vm emgosjnoor ap ovsennaonos + opuemnomne “mowejon pm) eugoomose ap sosondoseu “(omsurejanp) aseraysomgoo|naoy VIN VIN (oprqumy open op sarordosar “(onajo 0 vomisuom) VaVO seuondosoy saproraiso ap sorondosoy VIN ojenoqreorpry tue op 1odosny VIN VIN SEAL N (aepnosamormou ovôunf eu o asdems vu emgoojmeoe ap ovbennaonos vp ojtomnv op soaee “mowejon pm) eugoomose ap sosondoseu “(omsurejanp) aseraysomgoo|naoy emgofomory VIN (runosamormon ovsanf va & asdemis em engosjnoor ap ovsennaonos + opuemnomne “mowejon pm) eugoomose ap sosondoseu “(omsurejanp) aseraysomgoo|naoy VIN aseiojsemmooqnose e oqruy wm Ou orojvo ap oryuxo op Sms « ONMpxO Oploy mo opnioAno) ejomp emxojorN (opioprgaoe) soorxor souvpomaa e oprzjoquem istenorounu swongranap “oyemreyn|ã op 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sonpisos sor JouidonS feronomop Lenosnm somo feno wronatorasm “sea as-wediy Soounotom stes so “(Seanvar sotoodso) 1ordeomig — sooóvas '(epn3e) vsomeiqua anjos eronsiojat ouomnsna VIN Seenp semixoyamon oes ejnbye sojsoduos so on (runosamormon ovsanf va & asdems vm emgosjnoor ap ovsennaonos + opuemnomne “mowejon pm) eugoomose eunxopipera vipreorpeig — ap soxondosor !(ojnonrejemp) emdony egnosnm visiured “oreapesiadiy “usairerp sonuroa “essnyN aseraysomgoo|naoy eseiojsomjoojmes e oquuy von aseprxosadojoru » ennoo soprgnp sodioonue-ojne ap ovônpur unquaN sndy o amemaas auospus VN vp So4ene omntut-omr ovóvor voor ag vpizemosy unquaN seorumab sempemtond) VIN seomurab sermpeunonh :(geort) oonsuvo anody otojpo ap oprxorprry aseprxosadojoru » ennoo soprgnp sodioonue-ojne ap ovônpur unquaN sndy o amemaas auospus VN vp So4ene omntut-omr ovóvor voor ag enzeerpir sunun-ojne oróvar unquaN sunurone onedor VIN ema opmzapar 'seonpdog semorard se voy omopeH «ejnosenorpreo vônoop 'emosgns sowsimeosu unquaN :saraonvo sonno *osi umivjoso 1oonvo “orm|nd op so0ne) VN sonno anus 'vorunnb asonsJomores onto op vóvung asoxqy 9 aejnjoo ovsvianadap « enuopissomoq mos ootpreo emtuexonaysag apeptorxojorpuvo 'aprpronxonoredory VN opias) ou as-tntunoe “Sara sreotpes vior) onaj (ovóDnuguo)) sopeuona|s Sousa ap SoJopHuy à SOU! 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