drogas e bioquimica, Notas de estudo de Bioquímica

Baixe drogas e bioquimica e outras Notas de estudo em PDF para Bioquímica, somente na Docsity! Drogas e Bioquímica Qual é o barato? Departamento de Bioquímica - Instituto de Química Pró-Reitoria de Cultura e Extensão Professores Alexandre Dermargos Oliveira (dermargos@iq.usp.br) Elaine Cristina Favaro (ecfavaro@iq.usp.br) Flávia Riso Rocha (flaviarr@iq.usp.br) Larissa Martins Gonçalves (larissa@iq.usp.br) Luiz Eduardo Cabral von Dannecker (luizcvd@iq.usp.br) Maria Clara Maia Ceolin (mcceolin@uol.com.br) Paromita Majumder (majumder@iq.usp.br) Sérgio de Paula Moura (spmoura@yahoo.com) Silvia Lopes de Menezes (slmenez@iq.usp.br) Supervisor Bayardo B. Torres (bayardo@iq.usp.br) Índice 1 Departamento de Bioquímica - Instituto de Química................................................ 2 1 ................................................................................................................................... 2 ................................................................................................................................... 3 Cronograma............................................................................................................... 3 4 ................................................................................................................................... 4.1 ................................................................................................................................... 4.1.1 Índice......................................................................................................................... 5 5 Estatísticas e Conceitos Básicos................................................................................ 9 5.1 I Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas no Brasil..................................... 9 5.1.1 Primeira Análise......................................................................................................... 10 5.1.2 Segunda Análise......................................................................................................... 12 5.1.3 Terceira Análise......................................................................................................... 13 5.1.4 Quarta Análise........................................................................................................... 15 5.1.5 ................................................................................................................................... 5.1.6 ................................................................................................................................... 5.1.7 Quinta Análise........................................................................................................... 15 6 Cocaína...................................................................................................................... 19 6.1 Potencial de abuso da cocaína................................................................................... 19 6.2 Modo de ação no SNC (sistema nervoso central)...................................................... 19 6.3 Vias de administração da cocaína.............................................................................. 20 6.4 Metabolismo.............................................................................................................. 21 6.4.1 ................................................................................................................................... 7 ................................................................................................................................... 8 Cafeína....................................................................................................................... 23 9 Anfetaminas............................................................................................................... 26 9.1 Atividade 1................................................................................................................. 26 9.2 Atividade 2................................................................................................................. 27 9.2.1 Texto 3: Ecstasy......................................................................................................... 28 9.3 Biossíntese da Adrenalina.......................................................................................... 28 9.4 Comparação das Estruturas........................................................................................ 28 9.5 Modo de Ação das Anfetaminas................................................................................ 28 10 Álcool......................................................................................................................... 29 11 Inalantes..................................................................................................................... 33 11.1 Tolueno...................................................................................................................... 33 11.2 Bromopropanos.......................................................................................................... 34 11.3 n-HEXANO............................................................................................................... 34 11.4 ................................................................................................................................... 11.5 Benzeno..................................................................................................................... 35 11.6 Nitritos....................................................................................................................... 37 12 Tabaco........................................................................................................................ 39 12.1 Atividade 1................................................................................................................. 39 12.1.1 Interprete, com ajuda da legenda, o mecanismo de ação da acetilcolina no “centro da recompensa"........................................................................................................................... 39 12.2 Atividade 2................................................................................................................. 39 12.3 Atividade-3................................................................................................................ 42 12.4 Atividade-4................................................................................................................ 43 13 Maconha..................................................................................................................... 46 13.1 Texto 1 – O Uso da Cannabis.................................................................................... 46 13.2 (http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/maconha/planta.html)......................... 46 13.3 Texto 2 – Maconha e a Ciência ................................................................................. 48 13.4 (http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/maconha/ciencia.html)......................... 48 13.5 Questões para discussão............................................................................................. 52 1 Apoptose ................................................................................................................... 52 1.1 Artigo 1 – Campbell, V. A. (2001) Neuropharm. 40, 702-709.................................. 53 1.2 Artigo 2 – Ruiz, L. R., Miguel, A., Díaz-Laviada, I. (1999) FEBS Lett.. 458, 400-404...... 55 1.3 Artigo 3 – Sarafian, T. A., Tashkin, D. P., Roth, M. D. (2001) Toxicol. Applied Pharm. 174, 264-272.......................................................................................................................... 57 1.4 Artigo 4 – Chan, G. C., Hinds, T. R., Impey, S., Storm, D. R. (1998) J. Neurosci.. 18(14), 5322-5332.............................................................................................................................. 59 1.5 Artigo 5 – Zhu, W., Friedman, H., Klein, T. W. (1998) J. Pharm. Exp. Therapeutics 286, 1103-1109.............................................................................................................................. 61 1.6 Artigo 6 – Sánchez, C., Galve-Roperh, I., Canova, C., Brachet, P., Guzmán, M. (1998) FEBS Lett.. 436, 6-10............................................................................................................ 61 1.7 Artigo 7 – Mckallip, R. J., Lombard, C., Martin, B. R., Nagarkatti, M., Nagarkatti, P. S. (2002) J. Pharm. Exp. Therapeutics 302, 451-465................................................................ 63 2 Quando a mídia fala sobre a maconha....................................................................... 64 2.1 Matéria 1 – Chocolate sem culpa: é só comer sem exageros.................................... 64 2.2 Fonte: jornal O Estado de São Paulo, 16/04/2000..................................................... 64 2.3 (http://www.jt.estadao.com.br/suplementos/domi/2000/04/16/domi005.html)......... 64 2.4 ................................................................................................................................... 2.5 Matéria 2 – A verdade sobre a maconha.................................................................... 65 2.6 Fonte: revista Superinteressante, agosto/2002........................................................... 65 2.7 (http://www2.uol.com.br/super/revista/reportag/0802/1791.html) ........................... 65 2.8 Matéria 3 – Canna medicinalis ................................................................................. 65 2.9 Fonte: revista Galileu, agosto/2002 .......................................................................... 65 2.10 (http://galileu.globo.com/edic/124/rep_maconha.htm) ............................................ 65 3 Detecção de canabinóides em amostras biológicas .................................................. 66 1 ................................................................................................................................... 2 ................................................................................................................................... 3 ................................................................................................................................... 4 ................................................................................................................................... 5 ................................................................................................................................... 6 ................................................................................................................................... 7 ................................................................................................................................... 8 ................................................................................................................................... 9 Apêndices................................................................................................................... 69 10 ................................................................................................................................... 11 Estatísticas e Conceitos Básicos................................................................................ 70 11.1 Dados Estatísticos...................................................................................................... 70 11.2 I Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas no Brasil (outros dados)............. 72 11.3 Custos sociais decorrentes do uso abusivo de drogas................................................ 74 11.4 Uso de drogas entre crianças e adolescentes............................................................. 74 11.5 Drogas e violência..................................................................................................... 75 11.6 Drogas e trânsito........................................................................................................ 78 11.7 Drogas e trabalho....................................................................................................... 78 11.8 Drogas e AIDS........................................................................................................... 79 11.9 Conclusões................................................................................................................. 81 11.10 Bibliografia................................................................................................................ 81 11.11 Conceitos Gerais: dependência, abstinência, tolerância............................................ 82 11.11.1Pequeno Glossário..................................................................................................... 82 11.11.2Dependência Cruzada................................................................................................ 83 1 Droga......................................................................................................................... 85 2 Droga ou fármaco de abuso....................................................................................... 85 Álcool 11,2 Tabaco 9,0 Maconha 1,0 Pessoas que se consideram dependentes de álcool (%), por faixa etária 12 A 17 ANOS 5,2 18 a 24 15,5 25 a 34 13,5 > 35 10,3 TOTAL 11,2 Primeira Análise Bom, este é o panorama das drogas no Brasil, segundo a pesquisa da SENAD (Secretária Nacional Anti-Drogas). Você concorda com os resultados obtidos nesta pesquisa? Eles são similares aos que você encontra a sua volta, no seu bairro, na sua escola, etc... Distribuição das prevalências de consumo de substâncias psicoativas na vida, por ano e localidade. Amostra com adolescentes em idade escolar (Dados em porcentagem) Local EUA Londres Ontário Paris México Brasil Ribeirão Preto Ano de coleta 1985 1988 1987 1977 1978 1989 1990 Faixa etária 14 – 18 11 –16 14 – 18 14 – 18 14 – 18 13 – 18 13-19 N 17000 3073 4267 499 3408 12335 1025 Álcool 92,0 63,3 68,1 80,0 57, 80,5 88,9 Tabaco 69,0 18,7 24,0 82,0 46,6 29,8 37,7 Maconha 54,0 11,7 15,9 23,0 3,0 3,6 6,2 Anfetaminas 26,0 3,2 3,1 4,0 3,7 4,1 ** Solventes 18,0 11,0 6,1 - 4,4 18,6 31,1 Cocaína 17,0 1,9 3,8 - - 0,8 2,7 Barbitúricos 12,0 - 3,3 6,0 1,5 2,2 -- Tranqüilizantes 12,0 2,7 3,0 6,0 2,2 7,8 -- Alucinógenos 12,0 1,9 - - - 0,7 1,6 Opiáceos 10,0 - - - - 0,5 0,3 ** Corresponde aos medicamentos (anfetaminas, tranqüilizantes, xaropes, barbitúricos e anticolinérgicos) = 10,5 % Fonte: Muza, GM; Bettiol, H; Barbieri, MA Consumo de substâncias psicoativas por adolescentes escolares de Ribeirão Preto, SP (Brasil). I - Prevalência do consumo por sexo, idade e tipo de substância Rev. Saúde Pública, 31 (1): 21-9, 1997 Segunda Análise Há diferença entre o consumo de drogas nos paises desenvolvidos quando comparado com os paises em desenvolvimento? Porcentagem de uso de drogas psicotrópicas por adolescentes de escolas com segundo grau, das redes pública e particular, de acordo com as categorias de usuários (dados ponderados). Pelotas, RS, 1998. N=2.410 Drogas Faixa etária (anos) Sexo 10 a 12 13 a 15 16 a 18 19 Masculino Feminino Álcool 48,9 84 95 92 86,6 87,6 Tabaco 10,1 43 46 47,7 40,1 43 Maconha 1,1 9,8 18,1 17,7 16,6 12,4 Solventes 6,9 11,8 13,5 8,2 14,6 9,9 Cocaína 0,5 1,6 4,2 6,6 4,5 2,4 Ansiolíticos 2,1 7,6 9,9 7,1 5,7 10,1 Anfetamínicos 0,5 2,4 5,3 9,5 2,9 5,5 Outros * 3,8 3,5 2,8 1,9 4,2 2,1 Alucinógenos 0,5 1,8 1,8 1,3 2,1 1,3 Opiáceos 1,1 0,4 0,7 1,2 0,7 0,7 * Xaropes, barbituricos, orexígenos, anticolinérgicos Fonte: Tavares, BF; Bériab, JU e Lima, MS Prevalência do uso de drogas e desempenho escolar entre adolescentes Rev Saúde Pública 2001;35(2):150-158 Quarta Análise Existe uma associação muito forte entre drogas e sexo. A maior evidencia disso estaria em filmes (por exemplo, Kids, Cristiane F, entre outros), em propagandas (Campanha contra AIDS do governo) e em “jargões”, como: Sexo, drogas e rock´n roll. Analisados os dados estatísticos você concorda com esta afirmação? Quinta Análise A Holanda, uma monarquia parlamentar e majoritariamente cristã é o país mais permissivo e tolerante do planeta, em matéria de sexo, drogas e suicídio. Lá é permitida a união civil de homossexuais, há uma legislação que controla o funcionamento de bordéis e, recentemente, o Parlamento aprovou a eutanásia. Já o consumo de drogas não é definido pela legislação. Em contrapartida, é admitido pela polícia e pelos tribunais. A tolerância abrange apenas a maconha e alguns alucinógenos, classificados de “drogas leves” pelas autoridades holandesas. Cocaína e heroína, ao contrário, são “drogas pesadas” e estão proibidas. A oferta de Cannabis, nome científico da maconha, consta dos cardápios de 1.500 bares e cafés (coffee shops) da Holanda. Cada consumidor pode comprar no máximo 5 gramas por dia para uso próprio, afastando assim os consumidores das “drogas leves” do mercado negro. Algumas pessoas contrárias à legalização de drogas leves, utilizam o argumento de que sem punição, o uso vai aumentar e usam alguns dados como este: “a Holanda liberou o uso de maconha e ele subiu 400%. Nos Estados Unidos, o uso de álcool caiu 50% com a Lei Seca (1920-33) e só voltou ao nível anterior em 1970.”1. Comparando com o gráfico acima, você concorda com estas afirmações? Como é o consumo de drogas (maconha e cocaína) na Holanda comparada com os seus vizinhos europeus e com o nosso Brasil? Conceitos Gerais: Dependência, Abstinência, Tolerância 1 Texto adaptado da Revista Época (Edição 152 de 16/04/2001) e dos sites http:// www.antidrogas.com.br/legislacao.asp e http://www.terravista.pt/Meco/1185/pshol2.html. "Entre meus 16 e 23 anos, fiz de tudo que um drogado pode fazer. Fumei maconha, usei cocaína e crack. Depois que meu pai morreu, torrei uma poupança que ele havia deixado e fui vendendo tudo o que havia em casa. Minha mãe internou-me em uma clínica, mas eu fugi - eles apenas trocavam a dependência da droga pela dos remédios. Mergulhei de novo na droga e certa vez fiquei oito dias praticamente sem dormir, acordando e fumando sem parar. Via minha mãe chorando e não sentia nada. Em maio de 1997, aceitei ir para o Recanto de Vida, porque não era uma clínica. Acordava às 6 da manhã, fazia educação física, cuidava de plantas, aprendia a cozinhar. Acabei gostando de cumprir as tarefas de todo dia. Quando saí, achando que estava bom, tive uma recaída; ironicamente, esta foi a melhor coisa que me aconteceu, pois me fez perceber que apenas eu, ninguém mais, poderia mudar a minha vida. Nesta segunda vez, internado por convicção, melhorei de verdade. Aprendi os meios de me defender. Fiz um curso de consultor terapêutico e trabalho na própria Revim, a comunidade onde estive. Sei, hoje, que a grande alegria não é receber, mas ajudar". André Luiz G. Ribeiro, 29 anos, monitor. André com certeza conhece histórias de pessoas que foram dados como perdidos no mundo das drogas. Alguns melhoraram, outros pioraram, uma porção retornaram seguidas vezes para uma clínica e, por fim, passaram a viver uma vida praticamente normal. Passaram? Então por que há tanta gente que não volta? Por que outros morrem de overdose? E quem garante que no futuro o dependente não vai voltar a consumir? São perguntas desafiadoras, numa sociedade onde meninos começam a consumir cola, crack e maconha antes dos 12 anos e onde parece não ter fim o drama de figuras como o ex-Polegar, Rafael Ilha Pereira, que com 26 anos de idade e dez de dependência, vive saindo de uma crise para entrar em outra. Não é preciso ser especialista para saber que, para cada Dinei (o jogador de futebol do Corinthians, que se safou da cocaína - ver depoimentos na próxima página) há um Maradona (o jogador argentino que não consegue livrar-se dela); que para um Zé Ramalho (o cantor de MPB, outro a vencer a dependência), ou um Eric Clapton (que também se curou e até abriu uma clínica para ajudar outros dependentes), há uma Elis Regina (a cantora que morreu de overdose em 1982), ou um Chet Baker (o trompetista que se matou ao fim de uma longa dependência). Enfim, nesse campo é preciso ter cautela antes de se cantar vitória. ‘As drogas de abuso constituem um grupo farmacológico extremamente heterogêneo, pouco existe em comum entre a morfina, a cocaína e os barbitúricos. O único elemento que os une é o fato das pessoas derivarem prazer da sensação produzida por essas substancia e tenderem a querer a repetir a mesma experiência. Isto se torna problemático, quando o desejo e tão intenso que passa a dominar a vida do individuo, impedindo de viver uma vida aceita pela sociedade e quando o próprio hábito causa danos ao individuo e ou a comunidade” . Você acabou de ler dois textos. O primeiro foi adaptado da Revista Galileu e o segundo de um livro (Farmacologia Aplicada, Rang e Dale). Com base nos relatos acima, nos gráficos a seguir e com os seus conhecimentos prévios, como você definiria: • Dependência • Tolerância • Abstinência Vias de administração da cocaína A cocaína pode ser administrada de diferentes modos: pela via oral (através do chá de coca ou mascando as folhas de coca), por via intravenosa, pulmonar (quando fumada) e nasal (aspiração do pó de cloridrato de cocaína). Abaixo temos um gráfico que relaciona os níveis plasmáticos de cocaína no passar do tempo para as diferentes vias de administração apresentadas. A partir destes dados, descreva cada via de administração com relação a: -Pico de concentração plasmática -Duração dos efeitos da cocaína -Tempo para iniciar o efeito -Intensidade do efeito Relembrando o conceito de reforço primário de uma droga: qual via de administração da cocaína faz com que o usuário experimente um reforço maior para voltar a usar a droga? Para responder, leve em conta também as seguintes informações: Via Pureza % (teor de cocaína) Oral Mascar folha de coca: 0,5-1 Intranasal 20-80 i.v. 7-100 Intrapulmonar (fumada) Pasta de coca: 40-85 Base livre: 90-100 Crack 50-95 Metabolismo Além do efeito central da cocaína, responsável pelo efeito prazeroso decorrente do uso da droga, ocorrem também efeitos periféricos decorrentes do seu uso, como midríase, hipertermia, taquicardia, aumento da pressão arterial, tremores e arritmias. Sabemos também que a cocaína possui uma meia-vida de ~50 minutos. OBS: t1/2 =meia-vida= tempo que leva para diminuir à metade o nível de uma substância no organismo em decorrência de sua metabolização. Diferentes metabólitos podem ser formados a partir da cocaína. Dentre estes, o principal é a benzoilecgonina, que pode ser encontrada na urina 2 a 5 dias após o uso da droga (ou após 10 dias para altas doses) e é usada para detecção de usuários. Observe abaixo a reação que gera a benzoilecgonina. Os usuários de cocaína muitas vezes costumam associar esta droga com outras. Dentre estas associações, podemos citar como exemplo o bazuco, quando maconha e cocaína são fumadas juntas, ou mesmo os speedballs, combinação de cocaína com heroína. Contudo, a associação mais freqüente é a com o álcool, um depressor do sistema nervoso central. Entretanto, tal associação gera, mediante reação entre a cocaína e o etanol, o metabólito denominado cocaetileno (estrutura abaixo), que é eqüipotente à cocaína e que possui meia-vida de ~ 2 h. 1. Como você explicaria a razão para se associar a cocaína com o etanol? 2. Quais devem ser as conseqüências da geração de cocaetileno no organismo? Anfetaminas Atividade 1 Elaborar em grupo um esquema a partir do texto “Anfetamina e Doping” utilizando cartolina, canetas coloridas e régua. Apresentar a montagem do esquema para a classe. Texto 1: Anfetamina e o Doping A anfetamina, a metanfetamina, a dextroanfetamina e outras, por induzirem estimulação do SNC, propiciam maior quantidade de trabalho físico, e estão incluídas como substâncias proibidas em competições esportivas. Essas drogas liberam grandes quantidades de adrenalina dos neurônios. A adrenalina, transportada pela corrente sangüínea até as células musculares, liga-se a sítios receptores específicos na membrana celular do músculo e ativa a proteína G. Assim que estes sítios na membrana plasmática são ocupados, a adenilato ciclase é convertida de um estado de repouso inativo a um estado de atividade máxima. A adenilato ciclase produz o AMP cíclico (AMPc) a partir de ATP. O AMP cíclico está no interior da célula e fica aumentado no músculo de 100 vezes ou mais. O AMP cíclico ativa a proteína quinase e esse é o primeiro passo numa amplificação em cascata que converte a proteína quinase de sua forma inativa em ativa. Esta por sua vez transforma a fosforilase b (inativa) em fosforilase a (ativa) e esta estimulação da fosforilase promove a quebra do glicogênio produzindo grandes quantidades de glicose1-fosfato e, a partir dessa, glicose-6-fosfato. A conversão da fosforilase b a fosforilase a é considerada como mecanismo para aumentar a velocidade da glicogenólise. Por outro lado, não só a fosforilase é ativada por uma elevação na concentração de AMP cíclico, mas também a proteína-quinase ativa converte a glicogênio-sintase ativa em sua forma inativa. Assim, o desdobramento e a síntese de glicogênio não ocorrem simultaneamente, um aspecto importante do controle metabólico do glicogênio. Embora o músculo esquelético contenha pouca quantidade de glicogênio, quando comparado ao fígado, o glicogênio muscular é essencial ao organismo porque sua quebra pela fosforilase ativa fornece uma fonte imediata de glicose 6-fosfato para ser metabolizada na glicólise até ácido lático e para produção de ATP, fornecendo energia para as atividades violentas e rápidas. Atividade 2 Os professores receberam um crachá contendo parte de uma frase de dois textos: “Rebite e Ecstasy”. O grupo deve se organizar de modo a colocar as frases em uma seqüência lógica. Em seguida cada grupo deve apresentar as frases para o restante da classe. O outro grupo fará a leitura do texto e se julgar necessário deverá fazer alguma alteração na ordem das frases. Texto 2: Rebite • a pessoa tem insônia, inapetência, sente-se cheia de energia fala mais rápido ficando “ligada” • anfetaminas afetam os comportamentos humanos • ao parar de tomar a pessoa sente astenia ficando deprimida • bastante aumentado e excessivamente prolongado e a pessoa “apaga” de repente • caminhoneiros ingerem comprimidos conhecidos como rebites • doses exageradas provocam paranóia e alucinações • já imaginou as conseqüências se isso ocorre quando se está dirigindo? • o cansaço aparece horas mais tarde quando a droga já se foi do organismo • o principal fator de risco é quando passa o efeito, podendo acontecer antes do esperado • o sono vem mais rapidamente do que o habitual • o tempo de ação não é inteiramente previsível • os efeitos dependem da dose, do peso, da personalidade e da sensibilidade de cada um • produzem dilatação da pupila deixando os motoristas ofuscados pelos faróis à noite • provocam taquicardia, hipertensão, broncodilatação • se uma nova dose for tomada as energias voltam, mas com menos intensidade 5. Na condição descrita em 3 e 4, é possível converter glicina, alanina, serina e cisteína a glicose? 6. Sabendo que a conversão de aminoácidos a glicose (gliconeogênese) é um processo importante para a manutenção da glicemia (concentração plasmática de glicose) durante os períodos de jejum, qual a conseqüência da alta ingestão de etanol sobre o nível glicêmico? 7. Indivíduos em pré-coma alcoólico são habitualmente tratados por administração intravenosa de glicose. Este procedimento é justificável? 8. A maior parte dos efeitos da embriaguez (náuseas, vômitos aumento da pressão arterial, rubor facial e desconforto geral) é provocada por níveis elevados de acetaldeído. Com base nas seguintes informações, comparar a sensibilidade a etanol entre as populações ocidental e oriental: 8..a A atividade da enzima 1 é maior nos orientais do que nos ocidentais. 8..b A atividade da enzima 2 é maior nos ocidentais do que nos orientais. 9. O medicamento Dissulfiram inibe a enzima 2. Por que sua administração é utilizada na tentativa de recuperação de alcoólatras? 10. Observe as reações de metabolização do etanol e indique qual metabólito do Mapa II terá sua concentração aumentada. 11. As concentrações dos metabólitos do Ciclo de Krebs são sempre constantes. Com base na sua resposta da questão anterior e nos equilíbrios do Mapa II, o que pode acontecer com as células hepáticas de um consumidor crônico de álcool (alcoolismo). 12. Sabendo que os lipídios precisam de proteínas para ser transportados do fígado para o tecido adiposo, que conseqüência terá a alta ingestão de etanol? Etanol no sistema nervoso Efeitos diretos na membrana: Da mesma forma que os hipnóticos, sedativos e agentes anestésicos gerais, o álcool é solúvel nos lipídios das membranas celulares, o que a torna mais densa e mecanicamente estável. Este fato interfere em inúmeros processos que exigem mudanças rápidas e reversíveis na estrutura da membrana. As mudanças rápidas nos fluxos de Na+ e K+ que são as bases do potencial de ação, sofrem redução. A condução do impulso nervoso e a contração muscular (músculos lisos, esqueléticos e cardíacos) são, portanto, deprimidas frente à concentração de álcool relativamente alta. Quanto menor o diâmetro da fibra nervosa, maior será o efeito de uma dada quantidade de etanol. O transporte ativo de Na+, K+ e aminoácidos diminui em decorrência da inibição da ATPase da membrana. Esta inibição diminui processos como, por exemplo, recaptura de noradrenalina nas terminações nervosas simpáticas, que é relacionada com canais de Na+. O álcool fluidifica as membranas, dissolvendo o componente lipídico e diminuindo a viscosidade. Com o tempo, a membrana celular torna-se mais rígida e menos sensível ao efeito fluidificante do álcool. Estas alterações seriam consistentes com o desenvolvimento de tolerância (devido à menor sensibilidade da membrana, precisar-se-ia maior quantidade de álcool) e na ausência de álcool, o desarranjo da membrana pode contribuir para o aparecimento dos sintomas de abstinência. De fato, as membranas de células sinápticas de animais tolerantes ao álcool mostram resistência aos efeitos do etanol. Todavia este mecanismo é incapaz de explicar toda a complexidade dos fenômenos de tolerância e dependência física. Etanol x GABA Para entender a ação do álcool é preciso examinar o papel dos neurotransmissores – moléculas que fazem a comunicação entre as células nervosas na altura das sinapses. A molécula de GABA (ácido gama-aminobutanóico), sintetizado a partir do aminoácido glutamato, normalmente age ligando-se num sítio específico dos canais iônicos da célula nervosa de uma sinapse, inibindo a atividade celular. Essa inibição resulta da distorção causada pelo GABA na estrutura local da membrana da célula, alargando na essência os canais através dos quais os íons Cl- podem passar em direção à célula. A concentração interna mais alta desses ânions modifica a diferença de potencial através da membrana e a célula torna-se incapaz de disparar (hiperpolarização). O neurotransmissor GABA é responsável pela maior parte da inibição de sinapses do Sistema Nervoso Central. A molécula de etanol liga-se à mesma proteína que a molécula de GABA, mas numa posição vizinha, e a distorce ligeiramente. Em conseqüência, o GABA pode se ligar mais facilmente à proteína. Portanto, a presença de etanol no fluido que circunda a sinapse influencia indiretamente o disparo e a voltagem graças à membrana da célula nervosa, através do fortalecimento da ligação da molécula de GABA e da abertura dos canais de Cl-. Outro efeito fisiológico que acompanha a ingestão de bebidas alcoólicas é a sua interferência na produção de alguns hormônios antidiuréticos, o que conduz à secreção exacerbada de água. O álcool também causa a dilatação dos vasos sangüíneos, resultando num aumento da do fluxo de sangue através dos capilares subcutâneos, o que dá coloração rosada à face, juntamente com a sensação de calor. Questões para Estudo 1. 1 A partir do texto acima, explique se o álcool é depressor ou estimulante do SNC. 2. A figura abaixo mostra um esquema do canal de cloreto estimulado por GABA e os sítios de ligação para diversas drogas. Explique o que pode ocorrer se um indivíduo consumir álcool em associação com as seguintes drogas: Aspirina, Valium (benzodiazepínico), Fenobarbital (antiepilético). agentes conhecidos por produzir essa axonopatia possuem todos 6 carbonos na sua estrutura. n-pentano, com 5 carbonos, e n-heptano, com 7 carbonos, não demonstraram indução a neuropatias nem distúrbios na velocidade de condução do nervo. A exposição a n-hexano, com 6 carbonos, gera metabólitos como 2-hexadiona, 5-hidroxi 2-hexadiona, 2,5-hexadiona, que são os responsáveis por esse efeito. (J. Toxicol. Environ. Health 6:621-31 1980) Assim como no exercício anterior, já está bem estabelecido que a neuropatia é precedida de acúmulo neurofilamentos nos nódulos de Ranvier, no axônio. Esse acúmulo de neurofilamentos tem sido associado ao bloqueio da rapidez no transporte axonal. Em resumo, a reunião de proteínas filamentares presentes no neurônio próximas aos nódulos de Ranvier resultam na agregação neurofilamentar, levando a obstrução do transporte do impulso nervoso no axônio, e assim, causando a degeneração do neurônio. (Brain Res, 133:107-18) Uma diminuição da energia do metabolismo também tem sido proposta para explicar o mecanismo de ação neurotóxica desses compostos com 6 carbonos. Estudos levam a hipótese de que esses compostos inibem as enzimas da via glicolítica, dependendo da dose. A inibição dessas enzimas também tem demonstrado bloqueio na velocidade de condução no axônio. (Brain Res. 202:131-42, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22: 145-66) PERGUNTAS: 1. Um fabricante de cola lançou a seguinte campanha: “Não é tóxica por não conter tolueno”, mas na sua formulação essa cola contém n-hexano. Será que a informação passada pelo fabricante é verdadeira? 2. Qual é a implicação da inibição das enzimas da via glicolítica? Benzeno Assistir ao software – RADICAIS LIVRES A grande produção de metabólitos de benzeno no fígado é demonstrada pelo seu transporte na medula óssea e outros órgãos. Figura 5. Tabela 1. Impacto dos metabólitos do benzeno: a hidroquinona (HQ), a p-benzoquinona (BQ) e a 1,2,4-benzenotriol (BT), na produção de radicais livres e fatores antioxidantes em células (Environmental Health Perspectives 104(6), 1996). Fator HQ BQ BT Superóxido F 0 A D F 0 A D F 0 A D Óxido Nítrico F 0 A D F 0 A D = Peróxido de Hidrogênio F 0 A D F 0 A D F 0 A D Catalase F 0 A F F 0 A F = SOD F 0 A F = F 0 A F Vitamina C = = = Glutationa (GSH) F 0 A F = F 0 A F Legenda: (=) sem mudança, (F 0 A F) diminuição, (F 0 A D) aumento Tabela 2. Número de linfócitos B (x 106/baço) em ratos que inalaram 0, 1, 10, 100 e 200 ppm de benzeno por até 8 semanas (média de 3 ratos) (Toxicology 118: 137-148, 1997). Semanas de Exposição Ar (controle) Benzeno 1 ppm 10 ppm 100 ppm 200 ppm 1 semana 70 F 0 B 1 2 78 F 0 B 1 9 63 F 0 B 1 2 45 F 0 B 1 8 31 F 0 B 1 3 2 semanas 68 F 0 B 1 6 62 F 0 B 1 7 44 F 0 B 1 6 27 F 0 B 1 1 10 F 0 B 1 2 4 semanas 68 F 0 B 1 7 72 F 0 B 1 6 63 F 0 B 1 2 17 F 0 B 1 7 5 F 0 B 1 2 8 semanas 86 F 0 B 1 1 82 F 0 B 1 1 93 F 0 B 1 9 27 F 0 B 1 1 7 F 0 B 1 0.2 PERGUNTAS: 1. De acordo com o esquema e a tabela mostrados o que se pode dizer do potencial efeito tóxico do benzeno? 2. Além dos efeitos neurológicos e ao DNA, a análise da tabela leva a outras implicações no organismo? Nitritos Figura 6. Gráfico demonstrando a viabilidade de macrófagos tratados in vitro com nitritos. Figura 7. Viabilidade in vitro de nitritos inalantes. Macrófagos, células de defesa, foram expostos por 45 minutos a 0, 1,5, 3 ou 6 mM de isobutil, isoamil ou butil nitrito. Células viáveis foram contadas usando exclusão por trypan blue (substância azul que penetra em células mortas, mas não consegue penetrar em células vivas). Várias concentrações de isobutil, isoamil, butil nitrito e peroxinitrito foram adicionados a culturas de células. Depois de 45 min. as preparações mitocondriais foram testadas quanto à respiração celular, os resultados estão demonstrados no gráfico acima. (Toxicology Letters 132, 2002, 37-45) PERGUNTA: Descubra as palavras omitidas e encontre o texto relacionado às figuras anteriores. Como visto na animação, a nicotina atua no mesmo receptor da acetilcolina, ocasionando sua abertura e consequente passagem de cátions para dentro do neurônio, promovendo a formação da corrente elétrica. Entretanto, diferenças na ativação desse “canal” determinam efeitos característicos dos dois compostos, o que explica parte do mecanismo responsável pela dependência por nicotina, como veremos: “Pesquisas recentes mostram que a corrente elétrica gerada pela ligação de acetilcolina em seus receptores é de grande intensidade mas de curto espaço de tempo, ou seja, no caso do funcionamento normal do cérebro, há uma grande estimulação do neurônio durante pouco tempo. Ao contrário, a nicotina estimula esses neurônios gerando corrente de pouca intensidade mas durante longo intervalo de tempo, o que em parte poderia explicar o processo de dependência gerado pela nicotina.” Adaptado de: Dani et al, 2001. Cellular mechanisms of nicotine addiction. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 70, 439-446 As questões abaixo visam esclarecer o trecho acima: 1. Sabendo que na fenda sináptica existem várias enzimas com atividade de estearase (enzimas que quebram ésteres) qual composto, nicotina ou acetilcolina, permaneceria por mais tempo na fenda sináptica? Observe as estruturas abaixo para responder a questão. N N Nicotina O N O Acetilcolina 2. Em um experimento (visando diferenciar a ação da nicotina/acetilcolina) foram isolados neurônios que possuíam os reptores de acetilcolina, como os mostrados no esquema anterior. A resposta desses neurônios, frente aos dois compostos, pôde ser determinada através do uso de eletrodos que mediram a corrente gerada devido à entrada de cátions. Os resultados obtidos foram os seguintes: Estimulação dos neurônios com: Medida da corrente neuronal ( após última adição de Acetilcolina ) Acetilcolina durante 3 min +++++ Acetilcolina durante 3 min + reforço de Acetilcolina durante 3 min +++++ Nicotina durante 3 min + reforço de Acetilcolina durante 3 min + Analisando os dados da tabela, qual a diferença na função desses receptores quando os mesmos são pré-tratados com nicotina ou acetilcolina? Você poderia propor a causa de tal diferença? 3. Um dos fatos mais marcantes em relação à dependência de nicotina é o aumento do número de receptores de acetilcolina nos neurônios das pessoas que fumam. Baseando-se nas respostas anteriores, qual seria a razão de tal aumento observado nos fumantes? Preencha a tabela abaixo, utilizando a mesma notação da Questão-2, sugerindo qual seria a “resposta” desse aumento do número de receptores na corrente de neurônios provenientes de um grupo de fumantes regulares e um grupo de fumantes que permaneceram em estado de abstinência durante 1 semana? Estimulação dos neurônios com acetilcolina Medida da corrente neuronal Fumantes regulares Fumantes em abstinência durante 1 semana 4. O grupo de fumantes que permaneceram sem fumar durante 1 semana apresentaram comportamentos muito característicos da “Síndrome de Abstinência” provocada pela retirada de nicotina do organismo. Baseando-se na diferença da “medida da corrente neuronal” proposto no exercício anterior, você conseguiria imaginar a causa dos comportamentos mostrados no desenho abaixo? Atividade-3 “Foi-se o tempo em que cigarro na mão era sinônimo de bad boy ou desajustado, uma imagem sedutora para os que sofriam os revezes das explosões hormonais. Hoje, a nicotina é mais democrática, atinge todas as tribos: playboys, patricinhas, a galera do fundão, nerds e skatistas. “O cigarro já pegou todo mundo” diz Ronaldo Pelazari*,16, fumante desde os 14 que está tentando parar por ordem médica- ele sofre de asma e já teve uma parada respiratória. Segundo especialistas, a adesão dos adolescentes ao tabaco é facilitada por duas características: eles subestimam a dependência e se iludem que podem parar quando quiserem. De acordo com dados da OMS (Organização Mundial da Saúde) 90% dos adultos fumantes começaram a fumar entre 5 e 18 anos, sem perceber o efeito viciante da nicotina.” Adaptado de “Fumaça na Matinê” in Revista da Folha, 15 de Setembro, 2002. *nome fictício. O tabaco, por ser uma droga lícita e “socialmente aceita”, é muitas vezes tido como menos perigoso do que as substâncias ilícitas, levando a impressões erradas, principalmente por parte dos adolescentes. A nicotina é o componente do cigarro responsável pela dependência do ato de fumar e seu poder viciante já foi testado como mostra esse estudo utilizando a mesma metodologia do experimento de auto- administração em animais visto no exercício para cocaína. Assim como já descrito, um eletrodo é adaptado na cabeça do camundongo permitindo a estimulação elétrica específica da região do cérebro denominada “centro da recompensa”. O camundongo é acondicionado em uma gaiola contendo uma alavanca que, se pressionada, permite a descarga elétrica de freqüência controlada nessa região cerebral do camundongo. Para cada ajuste de freqüência do eletrodo (0Hz / 10Hz / 20Hz....90Hz / 100Hz) foi anotada a quantidade de vezes por minuto que o camundongo pressionava a alavanca nos moldes do experimento já mostrado. Entretanto, nesse experimento, foi 3. Utilizando extrato de fígado de rato submetido cronicamente à ingestão de álcool (placa 5) verificamos o maior crescimento das bactérias de todo o experimento! Você poderia propor uma causa provável de tal resultado? Qual seria o perigo da associação entre álcool e nicotina no que se refere ao risco de câncer? Maconha Texto 1 – O Uso da Cannabis (http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/maconha/planta.html) “A espécie mais consumida é a Cannabis sativa (hemp): uma planta da família Cannabaceae, que há séculos tem sido cultivada por causa de sua fibra, suas sementes e seu poder narcótico: das folhas e flores, duas drogas são extraídas: a marijuana e o hashish. Ao contrário do que muitos podem acreditar, o uso desta planta como narcótico é, de longe, ultrapassado por suas fibras e sementes. O cultivo do hemp teve origem na Ásia central; na China, por exemplo, existem registros do uso das fibras de hemp mesmo antes do ano 2800 A.C.. O hemp é uma planta que cresce em zonas temperadas e é cortada anualmente. Pode atingir 5 metros de altura, mas a altura média oscila entre 2 a 3 metros. As folhas são digitadas e as flores são pequenas e amareladas. As fibras são obtidas através de uma série de operações, incluindo o desfolhamento, a secagem, esmagamento e agitação, que separam as fibras da madeira, resultando em longas e finas fibras, de cerca de 1,8 metros. Estas fibras são fortes e duráveis, e são utilizadas para a fabricação de cordas, cabos, esponjas, tecidos (similar ao linho) e fios. O óleo é obtido das sementes (cerca de 30% em peso) e é utilizado para o preparo de tintas, vernizes, sabões e óleo comestível. O maior uso das sementes, entretanto, é para a alimentação de pássaros domésticos. Os maiores consumidores das sementes de hemp são a Itália, UK, Bélgica, Alemanha e França. Também da China vem o primeiro registro do uso da Cannabis sativa por seus efeitos narcóticos: no ano 2700 A.C. a cannabis era utilizada na medicina chinesa como um analgésico, anestésico, antidepressivo, antibiótico e sedativo. No decorrer da história, vários povos encontraram usos medicinais para a cannabis. Mais recentemente, no século XIX, a planta era indicada para o tratamento da gonorréia e da angina! O principal ingrediente ativo na Cannabis sativa é o tetrahidrocannabinol (THC), que está presente em praticamente todas as partes da planta, mas principalmente nas flores e na resina das fêmeas. O uso como narcótico para fins não medicinais, entretanto, é bastante difundido no mundo inteiro, através de várias formas de preparto e consumo da erva. Marijuana, hashish, charas, ghanja, bhang, kef e dagga são algumas das maneiras que a cannabis pode ser consumida. Hashish - o nome deriva da secção dos Mohammedan conhecidos como Hashishin ou "assassinos", que, liderados pelo Persa Hasan-e Sabba, combateram as Cruzadas nos séculos XI e XII - é a forma mais potente do consumo de cannabis (contém cerca de 15% de THC!), sendo cerca de 12 vezes mais forte do que a marijuana. Consiste, basicamente, na resina liberada pelas plantas (cannabin). Usuários africanos comem (misturado com bolos ou biscoitos) ou fumam o hashish; muitas vezes, utilizam o "cachimbo-d'água" - bong ou narguilé - para suavizar a forte fumaça. Poucas regiões, entretanto, produzem plantas ricas em resinas o suficiente para a preparação do hashish. Esta droga foi introduzida na Europa durante o período de Napoleão, e ainda hoje é bastante utilizada, sendo uma das formas mais comuns na França e Inglaterra da cannabis. Na Índia, o hashish é preparado de uma maneira ligeiramente diferente e é chamado de charas. Ghanja é uma forma menos popular da cannabis; ao contrário do hashish e charas, que contém somente a resina das plantas, a ghanja é preparada também com as flores, folhas e alguns galhos da cannabis. Mesmo assim, a ghanja é particularmente potente, pois é preparada com plantas selecionadas, generosamente ricas em resina. Muito comum na Índia, a ghanja é fumada em cachimbos ou em cigarros. Também da Índia vem o bhang, uma preparação parecida com a ghanja mas isenta das flores da cannabis. Por isso, contém menos resina e é menos potente. Muitas vezes, o bhang é também transformado em uma bebida: as folhas são reduzidas a um fino pó que é macerado com água. Após a ebulição, obtém-se um líquido bastante narcótico, que também é utilizado em vários rituais Hindus. É, literalmente, um chá de cannabis. A marijuana é a forma preferencial do consumo da cannabis no hemisfério ocidental. Consiste na mistura de várias partes da planta seca: folhas, galhos, flores e sementes. É uma forma bem branda de consumo, tal como o bhang da Índia. Tipicamente, é fumada em cigarros (baseados) ou cachimbos. Ocasionalmente, entretanto, é ingerida sob a forma de chás ou cozida na forma de bolos. A potência da marijuana varia muito, em função da planta utilizada. O uso milenar da planta por suas sementes e fibras vem sido dificultado: em muitos lugares o cultivo da cannabis é proibido, mesmo que para fins não narcóticos. Algumas variedades geneticamente modificadas - incapazes de produzirem quantidades apreciáveis de cannabinóides - foram introduzidas na agricultura. Hoje, periférico. Aí, os receptores CB1 são localizados pressinapticamente e sua ativação pode produzir uma supressão da liberação de neurotransmitores. Os principais sintomas da ativação destes receptores são a estimulação do apetite, vasodilatação (particularmente dos vasos conjuntivos), taquicardia e inibição da mobilidade intestinal. Os receptores CB2, até agora, somente foram localizados fora do SNC (sistema nervoso central), principalmente em células do sistema imunológico. Muitos autores relacionam a ativação destes receptores com imunosupressão, efeitos anti- inflamatórios e analgesia associada a processos inflamatórios. Ao contrário dos receptores CB1, pouco se sabe, ainda, sobre este grupo de receptores. Era quase inconcebível para a maior parte dos neurologistas que o cérebro animal fosse gastar parte de seus nutrientes e mecanismos simplesmente para elaborar um receptor para uma substância provinda de uma planta. Tal como com a morfina, a descoberta de receptores biológicos para cannabinóides exógenos levantou a possibilidade para a existência de cannabinóides endógenos. Muitos químicos e bioquímicos, então, focaram seus esforços no sentido de descobrir candidatos a ocupar esta posição: cannabinóides endógenos. O primeiro ligante cannabinóide endógeno a ser isolado foi a etanolamida da araquidonila, chamada de anandamida. O nome vem da palavra "ananda", cujo significa em sânscrito é "prazer". Tão logo esta descoberta foi anunciada, centenas de veículos de comunicação publicaram manchetes como "Descoberta a molécula do prazer", ou "Cérebro produz maconha". Obviamente, um péssimo jornalismo científico, como sempre. Na verdade, a anandamida tem poucos efeitos similares ao THC, além de ser facilmente hidrolisada quando em contato com o receptor. Porém, várias situações estimulam o organismo a despejar grandes quantidades de anandamida nas fendas sinápticas: autores sugerem que esta droga esteja relacionada a momentos de relaxamento, prazer e calma. Um derivado sintético da anandamida - a metanandamida - possui uma potência mais elevada e maior estabilidade e mostrou-se portadora de grande efeito fisiológico. Outros derivados eicosanóides capazes de se ligarem aos receptores cannabinóides já foram isolados dos mais distintos tecidos humanos. Entre estes, o 2-arachidoniglicerol, considerado um dos mais potentes cannabinóides endógenos. (...) Tão logo se fez a descoberta dos receptores cannabinóides e dos cannabinóides endógenos, cientistas do mundo todo passaram a brincar de química orgânica e sintetizar os mais variados agonistas e antagonistas cannabinóides possíveis, para estudar as suas atividades biológicas. Embora o número seja imenso, os agonistas cannabinóides (incluindo os sintéticos) podem ser separados em 4 grandes grupos: não-clássicos, clássicos, aminoalquilindols e eicosanóides. O grupo clássico são os derivados do dibenzopirano - tal como o THC. O grupo não- clássico consiste em substâncias bicíclicas ou tricíclicas, similares ao THC, mas sem o anel pirano. O mais comum é o agonista sintético CP55940. Os demais grupos têm estruturas bastante distintas da do THC. Os cannabinóides antagonistas exercem um efeito completamente oposto nos receptores CB1 e CB2 do que o dos agonistas. O composto SR141716A (patenteado pela empresa francesa Sanofi Recherche), por exemplo, é um dos antagonistas mais estudados. Seus efeitos, em ratos, incluem a supressão do apetite, o incremento da mobilidade intestinal, a melhora da memória recente e aumenta a liberação de neurotransmissores por neurônios centrais e periféricos. Enquanto o debate sobre a liberação da maconha para uso medicinal continua, vários cannabinóides sintéticos já estão sendo utilizados pela indústria farmacêutica ou estão prestes a entrar no mercado. A tabela abaixo mostra algumas aplicações terapêuticas para agonistas e antagonistas do sistema cannabinóide endógeno. Uso terapêutico para drogas cannabinóides Drogas Uso agonistas do CB1 • Tratamento do câncer • Dor pós cirúrgica • Anticonvulsivo • Antispástico em escleroses múltiplas agonistas do CB1 periférico • Incrementador do apetite • Disfunções glandulares agonistas do CB2 • Dor inflamatória periférica • Immunosupressão antagonistas do CB1 • Deficiência de memória • Tratamento da obesidade • Dependência alcoólica antagonistas do CB1 periférico • Disfunções glandulares Desde a sua descoberta, os endocannabinóides e os exocannabinóides têm sido foco de centenas de trabalhos de química e bioquímica. Os receptores CB1 e CB2 já são considerados alvos para muitas terapias farmacêuticas. E é este, agora, o campo de ação para os pesquisadores e cientistas que trabalham com temas relacionados à cannabis. Isto prova que, de fato (como proclamam aos quatro ventos os defensores da liberação da marijuana) a natureza nos deu a maconha com um objetivo: o de nos tornar cientes da existência dos receptores cannabinóides em nossos próprios organismos!” Questões para discussão 1. De acordo com as informações do texto, o que é mais relevante, o uso da Cannabis como narcótico ou como fonte de fibras e sementes? Por quê? E na sua opinião, o que é mais importante? Justifique sua escolha. 2. Qual a relação de tempo entre o uso da Cannabis e a pesquisa científica a ela relacionada? No que estava focalizado o interesse dos cientistas pela planta? Por quê? 3. Como se desenvolveu a pesquisa sobre a maconha (tempo, linearidade, etc.)? Isto é comum na pesquisa científica? Apoptose Artigo 2 – Ruiz, L. R., Miguel, A., Díaz-Laviada, I. (1999) FEBS Lett.. 458, 400-404. Tipo celular estudado: cultura de células de próstata humanas Fig. 1. Metabolismo oxidativo mitocondrial. A: células cultivadas em meio sem soro e na presença de concentrações crescentes de THC por 3 dias. B: células cultivadas em meio sem soro na ausência (F 0B 0 ) e na presença (F 0B 7) de 1 F 0 6 DM THC pelos tempos indicados. Cada ponto representa determinações em triplicata e os resultados são baseados em pelo menos 3 experimentos independentes. Fig. 4. Porcentagem de células apoptóticas. B: análise quantitativa de 3 experimentos independentes. Significantemente diferentes (*,** estatisticamente relevantes) versus incubação com veículo. Artigo 3 – Sarafian, T. A., Tashkin, D. P., Roth, M. D. (2001) Toxicol. Applied Pharm. 174, 264-272. Tipo celular estudado: cultura de células de câncer de pulmão humanas Citação – “Ensaios TUNEL realizados 12 e 24 h depois da exposição à fumaça de maconha revelaram que menos de 1 % das células mortas foram coradas positivamente para fragmentação de DNA característica de apoptose (dados não mostrados).” Fig. 1. Porcentagem de viabilidade celular. Curso de tempo para a morte de células A549 que segue a exposição por 20 min à fumaça de cigarros de maconha (MJ), placebo (Plac) ou tabaco (Tob) de massa equivalente. (...) os valores representam médias de 4 determinações; o experimento foi repetido 2 vezes com resultados similares. Artigo 5 – Zhu, W., Friedman, H., Klein, T. W. (1998) J. Pharm. Exp. Therapeutics 286, 1103-1109. Tipo celular estudado: cultura primária de macrófagos peritoneais e linfócitos do baço de camundongos Fig. 3. Porcentagem de fragmentação de DNA e viabilidade celular. As células de baço foram incubadas por 2, 4 e 24 h com THC ou DMSO. Um total de 900 células foi contado por amostra. Os dados são representativos de 4 experimentos. Artigo 6 – Sánchez, C., Galve-Roperh, I., Canova, C., Brachet, P., Guzmán, M. (1998) FEBS Lett.. 436, 6-10. Tipo celular estudado: cultura de células de glioma Fig. 1. Metabolismo oxidativo mitocondrial. A: as células foram cultivadas em meio sem soro na ausência (F 0B 0 ) e na presença ( F 0 B 7 ) de 1 F 0 6 DM THC pelos tempos indicados. B: as células foram cultivadas em meio sem soro na presença das concentrações indicadas de THC por 5 dias. Os resultados correspondem a 4 experimentos diferentes. Fig. 3. Fragmentação de DNA. As células foram tratadas com e sem 1 F 06 DM THC por 5 dias as como na Fig. 1. Um gel representativo está sendo mostrado. Resultados similares foram obtidos em 2 outros experimentos. Fig. 5. (...) Células de glioma C6.9, astrocitoma U373 MG, neuroblastoma N18TG2, astrócitos primários e neurônios primários foram cultivados com 1 F 06 DM THC por 5 (glioma C6.9) ou 10 dias (...). Os resultados estão expressos como uma porcentagem de células sobreviventes com respeito a incubações do respectivo controle (...) e correspondem a 4 diferentes culturas para cada tipo celular. * significativamente diferentes (p<0,01) versus incubações sem adição. Matéria 2 – A verdade sobre a maconha Fonte: revista Superinteressante, agosto/2002 (http://www2.uol.com.br/super/revista/reportag/0802/1791.html) “(...) Danos cerebrais - "Maconha mata neurônios." Essa frase, repetida há décadas, não passa de mito. Bilhões de dólares foram investidos para comprovar que o THC destrói tecido cerebral – às vezes com pesquisas que ministravam doses de elefante em ratinhos –, mas nada foi encontrado. Muitas experiências foram feitas em busca de danos nas capacidades cognitivas do usuário de maconha. A maior preocupação é com a memória. Sabe-se que o usuário de maconha, quando fuma, fica com a memória de curto prazo prejudicada. São bem comuns os relatos de pessoas que têm idéias que parecem geniais durante o "barato", mas não conseguem lembrar-se de nada no momento seguinte. Isso acontece porque a memória de curto prazo funciona mal sob o efeito de maconha e, sem ela, as memórias de longo prazo não são fixadas (é por causa desse "desligamento" da memória que o usuário perde a noção do tempo). Mas esse dano não é permanente. Basta ficar sem fumar que tudo volta a funcionar normalmente. O mesmo vale para o raciocínio, que fica mais lento quando o usuário fuma muito freqüentemente. Há pesquisas com usuários "pesados" e antigos, aqueles que fumam vários baseados por dia há mais de 15 anos, que mostraram que eles se saem um pouco pior em alguns testes, principalmente nos de memória e de atenção. As diferenças, no entanto, são sutis. Na comparação com o álcool, a maconha leva grande vantagem: beber muito provoca danos cerebrais irreparáveis e destrói a memória. (...)” • Compare o que diz o texto com os experimentos que você analisou. Você acredita que a maconha mate neurônios? Justifique. Matéria 3 – Canna medicinalis Fonte: revista Galileu, agosto/2002 (http://galileu.globo.com/edic/124/rep_maconha.htm) “(...) O que acontece no organismo A substância ativa da planta, o THC, age no cérebro em 20 minutos. 1. Após ser tragada, a droga leva aos pulmões toxinas como o alcatrão, que prejudicam o aparelho respiratório, e o THC, que segue para a circulação sangüínea. 2. Parte do THC chega ao estômago, fígado e depois aos rins e é eliminada pela urina. 2a) Outra parte chega ao baço; acredita-se que nele o THC reduza a produção de linfócitos e enfraqueça o sistema de defesa do organismo. 2b) Há pesquisas que apontam redução pelo THC dos níveis do hormônio sexual masculino testosterona, podendo provocar infertilidade temporária. 3. No cérebro, entre as várias substâncias conhecidas como receptores, existe uma que é ativada pelo THC. 3a) No cerebelo, que regula o equilíbrio, postura e coordenação motora, o THC provoca letargia, redução no controle dos movimentos e desorientação espacial e temporal. 3b) No hipocampo, o THC reduz a atividade de neurônios relacionados à memória de curto prazo. 3c) No córtex cerebral, que regula a percepção pelos sentidos, o THC pode promover alterações transitórias nas sensações pelo tato, visão e audição. 4. O THC estimula também o aumento da produção de serotonina, substância que promove sensação de prazer (...).” • Por que o texto menciona somente um receptor para o THC? Os efeitos descritos estão de acordo com o que você já estudou? Justifique. Detecção de canabinóides em amostras biológicas Fonte: Satub, C. (1999) J. Chromatography B, 733, 119-126. A detecção de drogas de abuso em urina começou a ser estudada a partir dos anos 80 e hoje já atinge dimensões industriais. Com o aprimoramento dos métodos analíticos, o interesse dos toxicologistas passou a ser sua determinação - qualitativa e quantitativa – no sangue e em outras matrizes biológicas, como saliva, cabelo e urina e mecônio. No caso da maconha, são analisados não somente o THC mas também seus principais metabólitos (THC-COOH e OH-THC) e outros canabinóides, como o CBO e o CBN, conforme mostram as estruturas ao lado. No entanto, o uso destes exames é ainda bastante discutido, inclusive no âmbito legal. Estatísticas e Conceitos Básicos Dados Estatísticos Idade da primeira experiência com as substâncias psicoativas. Dados em porcentagem, em amostra realizada com adolescentes escolares em Ribeirão Preto, SP, 1990 (Fonte: Muza, GM; Bettiol, H; Barbieri, MA Consumo de substâncias psicoativas por adolescentes escolares de Ribeirão Preto, SP (Brasil). I - Prevalência do consumo por sexo, idade e tipo de substância Rev. Saúde Pública, 31 (1): 21-9, 1997). A influência da idade na magnitude do consumo de substâncias psicoativas é um dos mais notáveis e consistentes achados da literatura, onde invariavelmente o consumo cresce com a idade. No entanto, as taxas de prevalência de uso de substâncias psicoativas de uso ilícito esboçam uma desaceleração importante nos anos finais da adolescência. Dados da literatura, de alguma forma, têm se mostrado coincidentes com os achados do presente estudo. Análise multivariada hierarquizada de fatores associados ao uso na vida de drogas psicotrópicas (exceto álcool e tabaco) entre adolescentes de escolas com segundo grau, das redes pública e privada. Pelotas, RS, 1998. N=2.410 (Fonte: Tavares, BF; Bériab, JU e Lima, MS Prevalência do uso de drogas e desempenho escolar entre adolescentes Rev Saúde Pública 2001;35(2):150-158). Características Usuários (%) Classe Social A 28,7 B 30,6 C 26,6 D 19,4 E 22,4 Diurno 24,2 Noturno 33,4 Faltas à escola nos últimos 30 dias 0 20,5 1 a 3 23,2 4 a 8 34,2 9 ou + 37,7 Nº de reprovações escolares 0 19,9 1 31,5 2 31,3 3 ou + 40,4 I Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas no Brasil (outros dados) • Faixa etária de 15 a 25 anos é a com maior consumo e também a faixa que mais conhece os tratamentos e os efeitos da dependência. • 60,9 % acham que é muito fácil comprar maconha, 45,8 cocaína e 21,1 % heroína. O último levantamento do CEBRID, realizado em 1997, revela que o percentual de adolescentes que já consumiram drogas (uso na vida) entre os 10 e 12 anos de idade é altíssimo: 51.2% usaram álcool; 11% usaram tabaco; 7.8% solventes; 2% ansiolíticos e 1.8% já se utilizaram de anfetamínicos nessa faixa etária. Nas 10 capitais pesquisadas, cresceu a tendência para o uso freqüente de maconha entre crianças e adolescentes. O uso freqüente de cocaína e de álcool também aumentou em seis capitais. Quanto ao uso pesado de drogas, isto é, 20 vezes ou mais no mês, também experimentou um aumento nas 10 capitais para a maconha e, para o álcool, em oito capitais. A situação agrava-se entre as crianças e adolescentes em situação de rua. Segundo levantamento de 1993, o uso na vida de drogas por esta população apresentava os seguintes percentuais: 82.5% em São Paulo, 71.5% em Porto Alegre, 64.5% em Fortaleza, 57% no Rio de Janeiro e 90.5% em Recife (Noto et.al., 1993). As drogas mais comumente usadas por crianças e adolescentes em situação de rua são: o tabaco, com um uso diário de 71% em São Paulo e 68.5% em Recife; os inalantes, com 42% em Recife e 24.5% em São Paulo; a maconha - 25% em Recife e 13.5% em Fortaleza; e o álcool (29% em Recife e 6.5% em São Paulo). Cocaína e derivados são mais consumidos nas capitais do Sudeste do país (6% em São Paulo e 4.5% no Rio de Janeiro) e anticolinérgicos nas capitais nordestinas (18.5% em Recife e 8% em Fortaleza). Drogas e violência Usuários de drogas, muitas vezes, afirmam que esse hábito prejudica apenas a eles mesmos. Porém, para que essas substâncias cheguem aos usuários, há toda uma rede criminosa articulada, com conseqüências sérias para a sociedade. Estudos mostram que o tráfico de drogas e a violência estão cada vez mais associados. Na cidade de São Paulo, por exemplo, o narcotráfico foi o responsável pela condenação de 11% da população carcerária local 2. Somando-se a essa estatística as cifras referentes a roubos, homicídios e outras ações criminosas relacionadas ao tráfico, em todo o Brasil, o que se tem é um quadro preocupante, que o UNDCP 3 quer ajudar a mudar. 2 Os dados de 1997 foram retirados da pesquisa Urban Crime and Violence in Brazil, por Paulo Sérgio Pinheiro (São Paulo: USP, 1998). 3 Escritório das Nações Unidas para o Controle de Drogas e Prevenção ao Crime. Para isso, o UNDCP e o Governo brasileiro começaram, em 1998, um conjunto de ações coordenadas na área de controle do narcotráfico e do crime. São, ao todo, quatro projetos que envolvem questões importantes da criminalidade: fortalecimento dos órgãos responsáveis pela segurança pública; coordenação entre essas instituições; controle dos produtos usados na fabricação de drogas e processamento de informações referentes à criminalidade no País. É um trabalho de longo prazo, mas que já mostra resultados significativos. Para enfrentar o crime organizado e o tráfico de drogas internacional, a Polícia Federal está passando por uma reformulação. Atualização profissional, modernização da Academia de Polícia e contratação de novos agentes são apenas alguns pontos da mudança. O aumento da violência e da criminalidade, especialmente nos centros urbanos, está diretamente vinculado a fatores como desemprego e distribuição desigual de riqueza, numa relação evidente com o tráfico de substâncias ilícitas. Investigações do Departamento de Investigações sobre Narcóticos (DENARC) de São Paulo, em pesquisa com 981 traficantes, usuários e dependentes de drogas, constatou que, de cada 100 traficantes, 75 estão desempregados e que, de cada 100 usuários e dependentes, 76 estão sem emprego. Entre os usuários dependentes detidos, a maioria está na faixa etária entre 15 e 30 anos e possui o 1º grau incompleto (87,4%). Essa população encontra-se impossibilitada para a competição e inserção no mercado de trabalho. Pesquisas realizadas nos EUA mostram a relação entre o consumo de drogas e atos de violência naquele país, em 1997: • · 68% dos homicídios culposos; • · 62% dos assaltos; • · 54% dos assassinatos; e • · 44% dos roubos. Quanto ao uso de álcool, comprovaram que 2/3 dos casos de espancamento de crianças ocorrem por pais embriagados. O mesmo ocorre nas agressões entre marido e mulher. No Brasil, pesquisadores do CEBRID (1996), analisando 19.000 laudos cadavéricos no IML Central de São Paulo, comprovaram que, de cada 100 corpos vítimas de morte não natural, 95 tinham álcool no sangue. Fontes: Escritório das Nações Unidas para o Controle de Drogas e Prevenção ao Crime e Departamento de Investigações sobre Narcóticos de São Paulo. É corriqueira a associação entre drogas e violência, especialmente no que diz respeito ao tráfico de substâncias ilícitas. No entanto, as dimensões sociais e econômicas subjacentes são usualmente obviadas, dando-se ênfase a aspectos sensacionalistas que limitam a compreensão do problema e legitimam atitudes repressivas. O aumento da violência e da criminalidade, especialmente nos centros urbanos, está diretamente vinculado a fatores como o desemprego e a distribuição desigual da riqueza, e nesse sentido deve entender-se, também, a violência relacionada com o tráfico de substâncias ilícitas. A relação entre desemprego, tráfico e consumo de drogas, aliás, já foi comprovada por vários estudos nos EUA e Europa. Recentemente, o jornal Folha de São Paulo publicou pesquisa realizada pelo Departamento de Investigações sobre Narcóticos (DENARC) nesse estado, com 981 traficantes, usuários e dependentes de drogas. O estudo revela que, de cada 100 traficantes, 75 estão desempregados, e de cada 100 usuários e dependentes, 76 estão igualmente desempregados. Quanto à escolaridade, do total de traficantes presos pelo DENARC no ano de 1997, 87.4% estudaram até o primeiro grau completo. Além disso, a pesquisa mostra que a grande maioria dos usuários e dependentes detidos têm entre 15 e 30 anos. Assim, o perfil que este estudo apresenta é o de uma população na faixa etária mais afetada pelo desemprego e que, em decorrência da baixa escolaridade, encontra-se impossibilitada para a inserção e a competição no mercado de trabalho. No outro lado da moeda, estudos no Brasil e alhures mostram a relação entre o consumo de psicotrópicos e os atos de violência. Segundo pesquisa realizada pelo Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo dos EUA, o uso excessivo de bebida é um fator verificado em 68% dos homicídios culposos, 62% dos assaltos, 54% dos assassinatos e 44% dos roubos ocorridos no país (In: ALCOHOLALERT,1997). O mesmo estudo chama à atenção sobre o uso de álcool em casos de violência doméstica: cerca de dois terços dos casos de espancamento de crianças ocorrem quando os pais agressores estão embriagados. O mesmo ocorre nas agressões entre marido e mulher. No Brasil, pesquisadores do CEBRID analisaram em 1996 mais de 19.000 laudos cadavéricos feitos entre 1986 e 1993 no IML central de São Paulo e constataram que, de cada 100 corpos que entraram no Instituto Médico Legal neste período, vítimas de morte não natural, 95 tinham álcool no sangue. sexuais sem preservativo. No caso do usuário de crack, as chances de contrair doenças aumentam porque a droga diminui a resistência física da pessoa. É interessante observar que, entre os dependentes de crack, as mucosas do corpo ficam mais frágeis, o que facilita a infecção pelo HIV por contato sexual. Entre os usuários de drogas, são altos os índices de infecção pelo HIV. O Ministério da Saúde informa que, atualmente, 25% dos registros ocorrem entre usuários de drogas injetáveis. Além disso, 52% dos brasileiros usuários de drogas injetáveis são portadores do vírus da AIDS. Mas especialistas afirmam que a doença cresce, também, entre os usuários de drogas não-injetáveis (especialmente o crack), embora ainda não exista uma estatística nacional completa a respeito dessa categoria. Se, em 1986, quando a epidemia ainda era recente no Brasil, 60% dos indivíduos infectados tinham nível médio ou superior de instrução, hoje o quadro é bem diferente - 74% dos casos de AIDS (o dado é referente a 1999/2000) ocorrem entre pessoas analfabetas ou com até oito anos de escolaridade. Entre as mulheres, a estatística se agrava: cerca de 67% das soropositivas têm apenas o nível fundamental, de acordo com dados do Ministério da Saúde. Além disso, uma das estatísticas consideradas mais preocupantes diz respeito à quantidade de mulheres que vivem com o vírus. Se, há quinze anos, havia 16 homens para cada mulher infectada, hoje essa proporção é de 2 para 1. Estudos mostram que a AIDS já é a principal causa de morte entre as brasileiras e que, se as medidas de controle da doença não se intensificarem, logo os casos de infecção entre pessoas do sexo feminino serão mais numerosos do que entre homens. Já os homossexuais masculinos, grupo que ficou estigmatizado quando dos primeiros registros da doença, hoje respondem por 16% dos casos da infecção no País. Mulheres e populações carentes, com pouco nível de instrução, estão mais vulneráveis a contrair o HIV, segundo vários estudos do Ministério da Saúde. Outro dado importante dentro das novas tendências da epidemia está ligado ao que se costuma chamar de "interiorização". Ou seja, a AIDS deixou de ser uma doença quase que restrita às capitais; agora, atinge também áreas rurais e, principalmente, regiões de fronteira. Com a expansão da epidemia da AIDS, o consumo de drogas requer uma atenção ainda maior. Desde 1982, quando se registrou o primeiro caso de AIDS entre usuários de drogas injetáveis no país e, principalmente, a partir de 1985, o curso dos casos de AIDS entre esta população vem tendo um aumento expressivo. Em 1985 este número representava 2,7% do total (14 casos), já em 1990 chegou a 18,2% (736 casos). Atualmente, cerca de 25% dos casos de AIDS notificados ao Ministério da Saúde estão relacionados com o uso de drogas injetáveis. Dados do "Projeto Brasil" indicam que em cidades como Santos (SP) e Itajaí (SC) a prevalência de HIV entre usuários de drogas injetáveis alcança o índice de mais de 60%, dos casos identificados. Nas quatro cidades pesquisadas (Santos, Salvador, Rio de Janeiro e Itajaí), o índice de compartilhamento de seringas varia de 56% na região centro-oeste a 85% no Sul. A transmissão através do compartilhamento de seringas é, também, um dos fatores responsáveis pelo crescimento do número de casos de AIDS entre as mulheres, parceiras sexuais dos usuários e, conseqüentemente, da AIDS pediátrica. Conclusões Sem dúvida, os dados apresentados justificam o apelo aos diversos setores - governamental e não governamental - para que estes possam responder à demanda gerada pelo uso indevido de substâncias psicoativas. A assistência aos transtornos relativos decorrentes do consumo de drogas deve espelhar a realidade nacional e caminhar no sentido de propiciar a atenção integral a saúde do indivíduo, em ambientes alternativos à internação hospitalar, através da atuação interdisciplinar das equipes técnicas, e com a participação comunitária, possibilitando não somente a recuperação clínica do dependente, mas principalmente sua reabilitação e reinserção social. As discussões e propostas apresentadas neste documento mostram uma visão panorâmica das alternativas de alguns dos agentes envolvidos nesta problemática no nosso país. Texto extraído da home page do Senado Federal (Relatório Preliminar do I Fórum Nacional Antidrogas): www.senad.gov.br/Relfinal.htm. Bibliografia Revistas • Passos, SRL, Camacho, LAB Características da clientela de um centro de tratamento para dependência de drogas, . Rev. Saúde Pública, 32 (1): 64-71, 1998. • Tavares, BF; Bériab, JU e Lima, MS Prevalência do uso de drogas e desempenho escolar entre adolescentes Rev Saúde Pública 2001;35(2):150-158 • Muza, GM; Bettiol, H; Barbieri, MA Consumo de substâncias psicoativas por adolescentes escolares de Ribeirão Preto, SP (Brasil). I - Prevalência do consumo por sexo, idade e tipo de substância Rev. Saúde Pública, 31 (1): 21-9, 1997 Sites da internet • http://noticias.ul.com.br/inter/reuters/2002/09/04/ult27u25577.jhtm • http://www.senad.gov.br/Relfinal.htm • http://ar2001.emcdda.eu.int/multimedia/Annual_Report_2001/ar01_pt.pdf • http://annualreport.emcdda.org/en/home-en.html Conceitos Gerais: dependência, abstinência, tolerância. Pequeno Glossário Dependência Vínculo extremo, em que a droga é priorizada em detrimento de outras relações. Na falta da droga, as pessoas que se acostumaram a consumi-la, são invadidas por sintomas penosos. Pode ser a conseqüência de um desejo sem medida. Termo recomendado em 1964, pela Organização Mundial da Saúde (OMS), para substituir outros com maior conotação moral como "vício". A dependência constitui-se a partir de três elementos: • a substância psicoativa com características farmacológicas peculiares; • o indivíduo com suas características de personalidade e sua singularidade biológica; Droga De origem controversa, a palavra droga pode ter origem do persa droa (odor aromático), do hebraico rakab (perfume) ou do holandês antigo droog (folha seca, porque antigamente quase todos os medicamentos eram feitos à base de vegetais). Qualquer entidade química ou mistura de entidades (mas outras que não aquelas necessárias para a manutenção da saúde, como, por exemplo, água e oxigênio), que alteram a fisiologia do organismo ou o seu comportamento. No sentido figurado: "coisa de pouco valor; coisa enfadonha; desagradável" (Novo Dicionário Aurélio, 1986); "gíria: coisa ruim, imprestável; interjeição: exclamação que exprime frustração no que se está fazendo" (Dicionário Brasileiro da Língua Portuguesa Mirador Internacional, 2a. Ed., 1976). Desta forma, o termo embute significações subjetivas e negativas, dificultando sua utilização em contextos que se pretendem objetivos tais como para se referir à substância propriamente dita, ou seja, um substantivo. Se a droga é uma droga (no sentido figurado), isto já implica questões como morais e de valores. Droga ou fármaco de abuso Fármacos ou drogas que atuam sobre os mecanismos de gratificação do cérebro, usados com propósito não médicos, devido aos seus efeitos estimulantes. Fármaco Substância de estrutura química definida que, quando em contato ou introduzida num sistema biológico, modifica uma ou mais de suas funções. Farmacodependência Fenômeno biopsicosocial que compreende um conjunto de alterações fisiológicas, cognitivas e de comportamento, em que o uso compulsivo de um ou mais fármacos ou drogas passa a ser o objetivo principal na vida do usuário. Neuroadaptação Alterações no SNC devido à presença de uma droga, após exposição única ou repetida, que se manifesta pelo aparecimento de transtornos físicos intensos quando se interrompe o uso (síndrome de abstinência) ou pela resposta diminuída para uma mesma concentração no sitio de ação (tolerância farmacodinâmica). Potencial de abuso de drogas ou fármacos Capacidade de um fármaco ou droga desenvolver um padrão de comportamento de uso abusivo que depende de seus efeitos farmacológicos agradáveis (reforço primário), da aversão à síndrome de abstinência, do desenvolvimento de tolerância e de fatores individuais, ambientais e sócias (reforços secundários). Reforço primário Efeitos farmacológicos agradáveis decorrentes da ação de uma substância nos centros de recompensa do cérebro, que condicionam sua auto-administração contínua. Reforço secundário Atitudes sociais ou estímulos ambientais que contribuem para fortalecer um padrão de comportamento de auto-administração de droga ou fármaco, inteiramente independente de seus efeitos farmacológicos. Regressão da tolerância Fenômeno observado em individuo tolerante, quando, nas mesmas condições de exposição a um fármaco ou droga, apresenta efeitos de maior intensidade, devido a danos celulares e/ou alterações na biodisponibilidade do fármaco. Síndrome de abstinência Conjunto de sinais e sintomas de gravidade variável decorrentes da interrupção total ou parcial do uso repetido (geralmente prolongado) e/ou excessivo de drogas em usuários dependentes. Caracteriza-se por sensações de mal-estar e diferentes graus de sofrimento mental e físico, particulares para cada tipo de droga. Algumas síndromes de abstinência podem ser tão graves a ponto de colocar em risco a vida da pessoa, como é o caso da abstinência do álcool e da heroína. Síndrome de abstinência Sinais e sintomas característicos das drogas utilizadas quando o consumo é interrompido; As drogas são consumidas para redução destes sintomas de abstinência. Tolerância Quando o organismo reage à presença de um produto químico, através de um processo de adaptação biológica. No caso da presença contínua de uma determinada substância, o organismo se acostuma a ela e a incorpora em seu funcionamento. Assim, ele responde cada vez com menor intensidade aos efeitos da droga consumida, necessitando aumentar a dosagem para obter os mesmos efeitos. O aumento de doses, muito mais elevadas do que as iniciais, aumenta o risco de uma morte súbita por overdose. Isto ocorre, por exemplo, quando se administra um produto mais "puro", isto é, menos adulterado que habitualmente. Taquifilaxia ou Tolerância aguda Tolerância farmacodinâmica que se desenvolve rapidamente após exposição por um curto período de tempo, a uma ou poucas doses de uma droga. Tolerância cruzada Fenômeno em que o individuo tolerante a um fármaco ou droga, apresenta tolerância a outro de estrutura química e ação farmacológica não necessariamente relacionadas. Tolerância farmacodinâmica Tolerância em que as alterações adaptativas do sistema biológico a uma droga, que resulta na necessidade de doses maiores destes agentes no sítio de ação para obtenção de efeitos de mesma intensidade e duração do que os obtidos originalmente. Tolerância metabólica ou disposicional Ocorre quando as alterações adaptativas do sistema biológico a uma droga, decorrentes do aumento na capacidade de biotransformação, resulta na necessidade de doses maiores para atingir a mesma concentração no sítio de ação. Tolerância reversa Fenômeno de hipersusceptibilidade adquirida pela utilização contínua de uma droga ou fármaco, quando os efeitos obtidos são de maior intensidade que os originalmente obtidos, nas mesmas condições de exposição. Usuário Alucinógenos LSD O mais antigo alucinógeno conhecido é o cogumelo fly-agaric, Amanita muscaria, descoberta na Sibéria por observação do comportamento na rena. A ingestão de alcalóides de ergot era utilizado por religiões na Grécia. A legião de Antônio retirou- se na primeira parte do século d.C. devido a periódicas epidemias de ergotismo causado pela ingestão de centeio infectado com fungo Claviceps purpúrea, praga na Europa que matou 40.000 pessoas em 944 d.C. O termo alucilogênio tem origem do latim: alucinare que significa vagar pela mente. Hoje a definição de alucinógenos é: qualquer agente que causa alteração na percepção, cognição, humor e ações biológicas primárias com presença ou ausência sensorial. Em 1938, dois químicos trabalhando para a companhia farmacêutica Sandoz sintetizaram LDS (encontrado no fungo ergot) no laboratório. Este foi estudado em 1943 pelo descobridor, pesquisador suíço Albert Hoffman que estudava alcalóides extraídos de fungos que atacavam o centeio e o trigo. Ele estudava especificamente a ergotina, sobretudo dietilamida ácido lisérgico-25. Hoffman ingeriu propositalmente o LSD e descreveu os seguintes efeitos: • a ingestão de 25-50 F 06 Dg levou a um efeito de pequena duração com pequena labilidade e ilusão visual, mas sem alucinação • a percepção foi intensificada, mais que distorcida, as experiências se tornam místicas e experiências antigas são re-experimentadas. • já numa ingestão maior, a tontura e a ansiedade ocorrem após 20 a 30 minutos de ingestão, os sintomas pareceram mais com a exacerbação do sistema nervosos simpático: o aumento dos batimentos cardíacos e pressão cardíaca, dilatação da pupila, hiperreflexia, pirexia. As alucinações podem ocorrer em qualquer modalidade sensorial comumente sendo visual e auditiva. As ilusões foram freqüentes. A percepção do tempo foi alterada, sinestesia (mistura de sentidos). Os sentimentos ficaram alterados e os tipos de alucinações dependem do estado de humor antes da “viagem” e podem durar de 6 a 12 hs. Os alucinógenos alteram a sensação e percepção. Estas alterações podem ser amenas ou violentas. LSD altera a percepção, pode causar experiências de cores vivas com mudanças de tamanho e forma. O usuário tem a função mental alterada, a memória não é prejudicada, a concentração e outros aspectos cognitivos são prejudicados dependendo da dose. O efeito começa a aparecer depois de 30 a 90 minutos de ingestão e os efeitos físicos são: dilatação de pupilas, aumento da temperatura corpórea, aumento da taxa de batimento cardíaco e pressão sanguínea, suor, perda do apetite, insônia, boca seca, e tremores. Ambos, o LSD e a serotonina (5HT), tê um anel benzênico e um nitrogênio contido num anel adjacente. As moléculas têm o mesmo receptor no cérebro como alvo, mas o LSD desencadeia respostas diferentes no interior da célula porque atua como agonista parcial do receptor de serotonina. O receptor de serotonina, acoplado à proteína G, gera segundos mensageiros que regulam as duas principais vias de sinalização, que são a de adenilato ciclase e fosfolipase C, por fosforilação/desfosforilação de proteínas intracelulares. Muitos usuários experimentam as sensações de flashback recorrentes de certos aspectos da sua vida, mesmo não tendo tomado a droga numa janela de 12 horas; estes flashback podem ocorrer dentro de dias ou anos. A maioria dos usuários voluntariamente diminui ou para o consumo, mas o LSD não é considerado uma droga de vício, pois não cria no usuário um comportamento compulsivo de ingerir a droga, como no caso da cocaína, anfetamina, heroína, álcool e nicotina. Entretanto, muitos usuários vão aumentando as doses progressivamente até o estado de intoxicação. LSD causa tolerância e tolerância cruzada; a tolerância e alteração de humor pronunciada se desenvolvem com o consumo deste de 4 a 7 dias, com administração diária. A tolerância cruzada tem sido demonstrada em LSD, psicocibina e a mescalina, mas não em anfetamina ou maconha. Não causa síndrome de abstinência. LSD é solúvel em água, e é rapidamente absorvido depois de administrado oralmente em pequenas quantidades. Uma dose de 25 mg pode produzir efeitos significativos durante 10 a 12 horas; sua potência é impressionante (300 mil vezes mais ativa que a maconha) porque o tecido cerebral mantém uma baixíssima concentração de LSD em relação a qualquer outro tecido do corpo, durante todo o tempo posterior à ingestão da droga. A tolerância ao LSD ultrapassa a maioria dos outros alucinógenos, incluindo os derivados de anfetamina alucinógena e a mescalina, mas não se estende à maconha. Os usuários de LSD, portanto repetem as doses após longos intervalos e não o substituem nem o administram simultaneamente com outros alucinógenos. Catabolismo: o mesmo da dopamina. Nos anos cinqüenta, o ácido lisérgico dietillamida -125 (LSD) e a mescalina foram utilizadas em experimentação médica como prova de sua segurança e eficiência - já havia preocupações médicas quanto ao uso. Nesta década, drogas como ácido lisérgico causaram grande expectativa, pois diferentemente de outras drogas tranqüilizantes e antidepressivas esta droga transformava a personalidade. Até o fim da década, no pico de aceitação de LSD, psicoterapeutas tratavam milhares de pacientes com LDS para superar neurose, disfunção sexual, alcoolismo, ansiedade, bloqueio de criatividade e indisposição no geral. Inspirados nos artigos de Huxley, e depois nos comentários de Timothy Leary, milhões de pessoas (o estimado são de 5 milhões de pessoas) embarcaram no uso sem acompanhamento de LSD manufaturado ilegalmente. Os alucinógenos utilizados em rituais entre as populações indígenas podem ser utilizadas como estudo porque estas populações usam alucinógenos por questões religiosas (não há então nos estudos, associação do usuário de outras drogas). Religiões deste tipo são: união vegetal (Brasil), culto iboga em Gabão, Huichol no México, Tarahumara no México e igreja nativa americana, cujos membros ingerem alucinógeno proveniente de cactos nos sacramentos religiosos (250.000 membros). Outros alucinógenos Mescalina É sintetizada a partir de um cacto, peiote, natural do México. O cacto era usado há séculos em cerimônias religiosos, desde os tempos remotos, na América central em rituais religiosos. Ele ganhou maior importância há alguns anos. A mescalina tem estrutura semelhante a neurotramissores do cérebro, como a dopamina e noradrenalina. Causa mais ansiedade e efeitos visuais pronunciados. PCP Um anestésico, único alucinógeno fumado. Cogumelo Alucinógenos provenientes de plantas e fungos são: Psilocibina (N, N-dimetil-4-fosforiloxitriptamina) N,N-dimetiltriptamina (DMT) Mescalina (3,4,5-trimethoxiphenetilamine) Estes foram suplantados por LSD (ácido lisérgico dietilamida) em 1943 seguido por N,N-dipropiltriptamina (DPT), 2,5-dimethoxi-4-metilmfetamina (DOM), 3,4 Cafeína Referências eletrônicas • http://www.medikka.com/revistamed/tema.html • http://www.psiqweb.med.br/farmaco/cafeina.html • http://sulcus.berkeley.edu/mcb/165_001/papers/manuscripts/_442.html • http://www.acnp.org/G4/GN401000165/CH161.html - Cafeína: Uma droga de abuso? • http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/cafeina.html - Cafeína: A droga predileta • http://web.sfn.org/content/Publications/BrainBriefings/adenosine.html - Efeitos no sono • http://www.nottingham.ac.uk/~mqzwww/adenosine.html - Receptores de adenosina • http://www.t-mag.com/articles/219caff.html - Cafeína e sua relação com a adrenalina Álcool O etanol é conhecido em quase todas as partes do mundo desde a Pré-História, com primeiros relatos datados de cerca de 6000 anos atrás, no Egito e Babilônia. As bebidas alcoólicas mais antigas eram fermentadas e de baixo teor alcoólico. Na Idade Média, os árabes introduziram a técnica de destilação para aumentar a concentração de álcool nas bebidas. O álcool é pouquíssimo utilizado na medicina moderna, exceto como solvente para algumas drogas administradas na forma líquida. A maior parcela da sua utilização está ligada a fins recreativos. Desde o início de seu consumo e por todas as diferentes sociedades que o utilizavam, os efeitos do álcool sobre o indivíduo e sua capacidade de alterar o comportamento já eram conhecidos. Entre todas as substâncias psicoativas, o álcool é a mais utilizada e as conseqüências deste uso, como acidentes de trânsito ou de trabalho, hepatopatias e quadros de dependência, são bastante elevados. Estima-se que no Brasil, uma em cada dez pessoas tenha problemas conseqüentes ao uso indevido do álcool, incidência alta e que poucas patologias se igualam. O álcool no organismo O álcool, um composto lipossolúvel, é absorvido por difusão simples através de superfícies mucosas. Esta difusão ocorre no estômago (20%), mas é mais rápida através da mucosa fina do intestino delgado (75%), de forma que qualquer coisa que retarde o esvaziamento gástrico (por exemplo, alimento, exercício e drogas anticolinérgicas) retardará a absorção do etanol. Assim, a redução do fluxo sangüíneo visceral, a diluição excessiva do álcool ingerido ou qualquer outra forma de diminuir o gradiente de concentração através da mucosa também diminuirá sua absorção. De todo o etanol ingerido, a maior parte é metabolizada no fígado (veja a atividade desenvolvida em aula) e 2-7% são eliminados inalterados através de rins e pulmões. A pressão de vapor do etanol no ar alveolar está em equilíbrio com aquela no plasma e este é o princípio do teste de Breathanalyzer, ou teste do bafômetro. Teste do Bafômetro A existência de restrições à ingestão de álcool no código de trânsito de diversos países data das décadas de 1930-1940. Até por volta de 1945, a única maneira de saber se um motorista estava sóbrio era coletar amostras do seu sangue ou urina e enviá-las aos laboratórios para análise. Porém, estas análises envolviam procedimentos complexos e lentos. Em busca de métodos alternativos que pudessem ser realizados no local da infração, fornecendo resultados rápidos e confiáveis também do ponto de vista legal, surgiram nos anos 50, os primeiros analisadores do ar soprado pelos motoristas suspeitos, os bafômetros. Um dos primeiros bafômetros usados comercialmente, cujo princípio continua ainda a ser empregado nos dias de hoje, opera utilizando um método colorimétrico de análise. O ar soprado pelo suspeito é bombeado numa solução de dicromato de potássio fortemente acidulada com ácido sulfúrico e o etanol introduzido na solução reage com os íons dicromato, produzindo ácido acético e íons Cr3+. Conforme o etanol reage, há mudança na coloração laranja para um tom esverdeado que é utilizada para quantificar o etanol. 3CH3CH2OH +2Cr2O72- +16H+ F 0A E 3CH3COOH + 4Cr3+ + 11H2O Para que seja possível quantificar o etanol contido no ar soprado pelo suspeito, primeiro, o ar amostrado deve corresponder ao ar alveolar dos pulmões, que se encontra em equilíbrio com o sangue envolvido no transporte de gases do metabolismo humano. Assim, o ar soprado através do tubo deve preencher primeiro um amostrador, do tipo pistão, que introduz no sistema somente a última parte do sopro, formada pelo ar alveolar. Segundo, a reação de oxidação do etanol pelos íons dicromato é lenta, mesmo em meio fortemente ácido, e requer o uso de nitrato de prata como catalisador e deve ser mantida a 50ºC. Nestas condições, a reação se completa em 90s. A absorção e a metabolização variam de pessoa para pessoa. Isto depende de fatores como peso, sexo, estado geral de saúde, e raça. Em geral, quanto maior é a pessoa, maior é o fígado e mais rapidamente o álcool é metabolizado e removido da circulação. Além disso, se um homem e uma mulher ingerem exatamente a mesma quantidade de álcool, a mulher quase sempre apresentará um conteúdo alcoólico no sangue maior do que o homem. O corpo da mulher contém mais tecido adiposo e menos água em relação ao do homem e, portanto, o álcool estará mais concentrado. O tipo de bebida também influencia no efeito alcoólico no organismo. As bebidas fermentadas, por ser meio residual de cultura de leveduras, contêm outros nutrientes que prolongam o tempo de absorção do álcool. Isto não acontece com bebidas destiladas, que são constituídas essencialmente por água e etanol, apresentando absorção mais rápida. O consumo agudo de álcool mostra que há uma relação entre os níveis plasmáticos de etanol e os efeitos clínicos observados, como mostra a tabela seguinte.