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Universidade de São Paulo – USP

Faculdade de Ciências Farmacêuticas - FCF

Farmácia - Diurno

Farmacoterapia da Hipertensão Arterial

Disciplina: Farmacoterapia

Docente: Silvia Santos

Índice

Resumo:

A hipertensão é a mais comum doença cardiovascular. Cerca de 50 milhões de pessoas nos EUA têm pressão sangüínea sistólica e/ou diastólica acima de 140/90. A partir dos anos 50, foi comprovada a estreita relação entre hipertensão e desordens cardiovasculares. A hipertensão pode ser dada por uma causa específica, onde é denominada hipertensão secundária e aflige menos de 5% dos pacientes hipertensos; ou por uma causa inespecífica, denominada de hipertensão essencial ou primária. A hipertensão é uma doença que afeta em maior proporção negros e idosos. O tratamento da hipertensão essencial visa normalizar a pressão arterial, impedir o comprometimento dos órgãos-alvo (cérebro, coração e rins) e aumentar a sobrevida do paciente. O tratamento compreende medidas farmacológicas e não-farmacológicas. Entre as medidas farmacológicas, destacam-se de uma forma geral, o uso de diuréticos, agentes simpatolíticos, vasodilatadores, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou antagonistas do receptor da angiotensina II. Entre as medidas não-farmacológicas, destacam-se: restrição ao sódio, perda de peso, atividades físicas, evitar fumo e bebidas alcoólicas, restrição de cafeína, terapia de relaxamento e terapia com potássio. As terapias alternativas ainda estão em estudos, mas foi comprovado em camundongos hipertensos a ação hipotensora de alguns extratos e óleos essenciais, como o extrato de Berberis vulgaris e óleo essencial de Ocimum gratissimum. Os novos estudos baseiam-se também na comprovação da eficácia dos diferentes tratamentos com os fármacos já existentes e associações e também na produção de novos fármacos, como inibidores da vasopeptidase.

Palavras-chave:

hipertensão – terapia – incidência – perspectiva

1. Histórico e Evolução:

a) Histórico da hipertensão:

Baseada na dissecção de antigas múmias egípcias, a pressão arterial alta foi um problema de saúde desde os mais antigos impérios egípcios. A medição da pressão foi realmente inventada em 1896, mas não foi útil até os anos 50, onde ficamos alertas sobre a importância da pressão alta como a causa de muitas complicações atribuídas à idade avançada. Pesquisas recentes mostraram uma relação crítica entre pressão sangüínea alta e derrames, ataques cardíacos, insuficiência cardíaca congestiva, e doenças vasculares, que juntos compõe a principal causa de morte nos Estados Unidos para homens e mulheres.

A pressão sangüínea foi medida pela primeira vez por Stephen Hales em 1773. Hales também descreveu a importância do volume sangüíneo na regulação da pressão sangüínea. A contribuição das arteríolas periféricas na manutenção da pressão sangüínea, descrita como “tônus”, foi primeiramente descrita por Lower em 1669 e subsequentemente por Senac em 1783. O papel dos nervos vasomotores na regulação da pressão sangüínea foi observado pelos investigadores eminentes como Claude Bernard, Charles E. Edouard, Charles Brown-Séquard, e Augustus Waller. Willian Dayliss avançou neste conceito em sua monografia publicada em 1923. Cannon e Rosenblueth desenvolveram o conceito de controle humoral da pressão sangüínea e investigaram os efeitos farmacológicos da epinefrina. Três contribuidores que avançaram no conhecimento dos mecanismos humorais do controle da pressão arterial foram T. R. Elliott, Sir Henry Dale e Otto Loew.

Richard Bright, um médico que praticou na primeira metade do século XIX, observou mudanças de hipertensão no sistema cardiovascular em pacientes com doença renal crônica. George Johnson em 1968 postulou que a causa da hipertrofia do ventrículo esquerdo na doença de Bright era a presença de hipertrofia muscular em artérias menores presentes em todo o corpo. Depois, estudos clínico-patológicos feitos pelo Sr Willian Gull e H. G. Sutton (1872) descreveram de forma mais completa as mudanças cardiovasculares na hipertensão. Frederick Mahomed foi um dos primeiros médicos que sistematicamente incorporou a medida da pressão arterial como parte da avaliação clínica.

O reconhecimento de hipertensão primária ou essencial foi creditado pelo trabalho de Hucard, Vonbasch e Albutt. As observações de Janeway e Walhard levaram ao reconhecimento dos danos nos órgãos-alvo, que considerou a hipertensão como uma “assassina silenciosa”. Os conceitos de renina, angiotensina e aldosterona foram aprofundados por diversos pesquisadores no final do século XIX e começo do século XX. Os nomes de Irwine, Page, van Slyke, Goldblatt, Laragh e Tuttle apareceram notoriamente na literatura da hipertensão, e seus trabalhos aumentaram nosso conhecimento sobre as bases bioquímicas da hipertensão essencial. Cushman e Ondetti desenvolveram um inibidor de enzima conversora que atua oralmente originado de peptídeos do veneno de cobra e foi concretizado em uma síntese de sucesso para o moderno anti-hipertensivo: o captopril.

b) História da medição da pressão:

O reverendo inglês Stephen Hales, interessado em saber como a seiva atingia o topo de uma árvore, foi o primeiro a medir a pressão arterial de uma égua doente em 1733, ao introduzir um tubo de vidro em sua artéria crural esquerda. Ao soltar a ligadura da artéria, observou que a força do ventrículo esquerdo elevava a coluna de sangue a 2,5 m de altura, e oscilava de acordo com a sístole e diástole, respiração e movimentos do animal para se desvencilhar das amarras.

Posteriormente, em 1828, Poiseulle conectou um tubo em U com mercúrio à artéria de um cão e mostrou que a pressão arterial oscilava dentro de uma faixa estreita e era influenciada por fatores externos, como dor e repouso.

Em 1856, o cirurgião Faivre cateterizou a artéria braquial, ligando-a a um manômetro de Hg e detectou 115 a 120 mmHg. Começou, a partir daí, a procura por valores de normalidade e com isso o contínuo aperfeiçoamento de aparelhos que mediam a pressão.

O próximo pesquisador a preocupar-se com essa questão foi Riva-Rocci, cujo aparelho compunha-se de duas partes, uma destinada a exercer compressão sobre a artéria (manguito inflável) e outra que permitia medir a pressão exercida (manômetro de coluna de Hg). Sua técnica consistia em inflar o manguito até o total desaparecimento do pulso radial, seguindo-se desinflação, até seu reaparecimento, quando então era medida a pressão sistólica, no manômetro.

O “esfigmomanômetro de Riva-Rocci” foi a evolução lógica e progressiva dos trabalhos iniciados por Stephen Hales e, definida a medição sistólica, as pesquisas voltaram-se para a medida da pressão diastólica.

A forma de detecção definitiva da pressão arterial diastólica foi feita por Korotkff (1874-1920) que assim a descreveu: “Baseado nas observações de que, sob completa constrição, a artéria não emite sons... O aparelho de Riva-Rocci é colocado no braço e sua pressão é rapidamente aumentada até bloquear completamente a circulação abaixo do manguito, quando não se ouve nenhum som do estetoscópio... Então, deixando a pressão do manômetro da coluna de Hg cair até determinada altura. um som curto e fraco é ouvido, o que indica a passagem de parte de onda de pulso sob o manguito, caracterizando a pressão máxima. Deixando a pressão do manômetro cair progressivamente, ouve-se o sopro da compressão sistólica e que se torna novamente um som. Finalmente, todos os sons desaparecem, o que indica livre passagem do fluxo sangüíneo ou, em outras palavras, a pressão arterial mínima ultrapassou a pressão exercida pelo manguito. Este momento corresponde à pressão arterial mínima.”

2. Fisiopatologia da doença:

A hipertensão é uma desordem heterogênea que pode ser resultado de uma causa específica (hipertensão secundária) ou por um mecanismo fisiopatológico derivado de uma causa desconhecida (hipertensão primária ou essencial). Menos de 5% dos pacientes hipertensos sofrem de hipertensão secundária.

a) Hipertensão primária:

A hipertensão arterial essencial apresenta, na maioria das vezes, evolução longa e caráter benigno. Existem alguns fatores, denominados fatores de risco, que influenciam aparecimento ou piora da hipertensão, bem como tratamento e prognóstico da doença, sem apresentar relação de causa e efeito, sendo os mais importantes: idade, sexo, hereditariedade, raça negra, obesidade, presença de estresse e alta ingestão de sal.

A hereditariedade é um fator de predisposição à doença, porém os exatos mecanismos não estão suficientemente claros. A hereditariedade da pressão arterial é estimada em cerca de 30%. Mutações em vários genes têm sido associadas a diversas causas raras de hipertensão. As variações funcionais do gene do angiotensinogênio parecem contribuir para alguns casos de hipertensão essencial. Fatores ambientais (ex.: dieta de sódio, obesidade, estresse) parecem que agem somente em pessoas geneticamente suscetíveis.

Os mecanismos patogênicos devem levar ao aumento da resistência vascular periférica por indução de vasoconstrição; ao aumento do débito cardíaco ou através dos dois mecanismos, pois a pressão arterial pode ser definida hemodinamicamente como o produto do débito cardíaco e a resistência vascular periférica.

Na maioria dos casos, a elevação da pressão arterial está associada a um aumento global da resistência ao fluxo sangüíneo através das arteríolas, enquanto o débito cardíaco está habitualmente normal. A investigação meticulosa da função do sistema nervoso autônomo, dos reflexos barorreceptores, do sistema de renina-angiotensina-aldosterona e do rim não conseguiu identificar anormalidade primária como causa do aumento da resistência vascular periférica na hipertensão essencial.

Frequentemente, o único sinal da hipertensão primária é a elevação da pressão sangüínea. O restante dos exames físicos pode estar completamente normal. À medida que a hipertensão progride, sinais de danos em órgãos começam a aparecer. Estes são geralmente relatados como mudanças patológicas nos olhos, cérebro, coração, rins e veias periféricas.

Múltiplos fatores podem contribuir para o desenvolvimento da hipertensão primária, incluindo mecanismos neurais anormais; defeitos na auto-regulação periférica; distúrbios em sódio, cálcio, hormônio natriurético; e más funções tanto em mecanismos humorais quanto em mecanismos vasodepressores.

b) Hipertensão secundária:

A hipertensão secundária está associada com doença parenquimal renal (ex: glomerulonefrites crônicas ou pielonefrites, doença policística renal, doença do colágeno do rim, uropatia obstrutiva) ou feocromocitoma, síndrome de Cushing, aldosteronismo primário, hipertireoidismo, mixedema, ou doença renovascular. Pode também ser associado com o uso excessivo de álcool, contraceptivos orais, simpatomiméticos, corticosteróides, cocaína ou alcaçuz.

A pressão arterial elevada provoca alterações patológicas nos vasos sangüíneos e hipertrofia do ventrículo esquerdo. Como conseqüência, a hipertensão é a principal causa de AVC (acidente vascular cerebral), leva a doenças das artérias coronárias com infarto do miocárdio e morte cardíaca súbita, e é a principal contribuinte para insuficiência cardíaca, insuficiência renal e aneurisma dissecante da aorta. Além disso, os hipertensos apresentam maior incidência do que a população geral de episódios isquêmicos transitórios, angina pectoris, insuficiência vascular periférica e alterações retinianas.

Com níveis muito graves de hipertensão (sistólica 210 e/ou diastólica 120), um subgrupo de pacientes desenvolve arteriolopatia fulminante caracterizada por lesão endotelial e proliferação acentuada de células na íntima, levando ao espessamento desta e, finalmente, à oclusão arteriolar. Esta é a base patológica da síndrome de hipertensão maligna, que está associada à doença oclusiva microvascular rapidamente progressiva nos rins (com insuficiência renal), no cérebro (encefalopatia hipertensiva), na retina (hemorragias, exsudatos e discedema) e em outros órgãos.

O risco de doença cardiovascular, incapacidade e morte nos pacientes hipertensos também aumenta bastante pelo tabagismo simultâneo e pela elevação das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). A coexistência da hipertensão com esses fatores de risco aumenta a morbidade e a mortalidade cardiovascular a um grau excessivamente cumulativo.

3. Incidência e Prevalência:

Como a pressão arterial é continuamente variável, é impossível definir um ponto onde abaixo dele a pressão é normal e acima dele, a pressão é considerada anormal e alta. Apesar disso, evidências de estudos epidemiológicos claramente indicam uma forte correlação entre a pressão sangüínea e a mortalidade e morbidade cardiovasculares. Quanto maior a pressão maior é a probabilidade do paciente sofrer um derrame, infarto do miocárdio, angina, distúrbio cardíaco, falha renal ou morte precoce devido a uma causa cardiovascular. Então, é aconselhável estabelecer o que é considerado pressão alta baseado em estudos clínicos e epidemiológicos. A hipertensão foi definida arbitrariamente, quando a pressão sistólica for maior que 140 mmHg e a pressão diastólica for maior que 90 mmHg.

A hipertensão é a mais comum doença cardiovascular. Cerca de 50 milhões de pessoas nos EUA têm pressão sangüínea sistólica e/ou diastólica acima de 140/90. Estudos realizados por companhias de seguro norte-americanas mostraram redução na sobrevida à medida que ocorre elevação da pressão sistólica e/ou diastólica.

Por alguma razão, a prevalência da hipertensão parece que está caindo nos Estados Unidos. A hipertensão ocorre mais frequentemente em negros adultos (32%) do que em brancos (23%) ou Americanos Mexicanos adultos (23%); e a morbidade e mortalidade são maiores em negros (Table 199-1).

A prevalência da hipertensão aumenta com a idade e é maior em pessoas com baixa escolaridade. Homens e mulheres da mesma raça são afetadas aproximadamente de formas semelhantes.

a) Negros e miscigenados:

A prevalência da hipertensão arterial na população negra é mais elevada, bem como é maior sua gravidade, particularmente quanto à incidência de hipertensão arterial maligna, acidente vascular encefálico e insuficiência renal crônica. Esse comportamento pode estar relacionado a fatores étnicos e/ou socioeconômicos. Predominam, em nosso país, os miscigenados, uma população que pode diferir dos negros quanto às características da hipertensão.

Recomenda-se especial atenção quanto às medidas não-medicamentosas para os negros, principalmente redução do consumo de sal e perda de peso. Com relação ao tratamento medicamentoso, existem evidências de que nesse grupo de indivíduos os diuréticos têm eficácia aumentada e, assim como em brancos, diminuem a morbidade e a mortalidade cardiovasculares. Outras drogas, como os antagonistas dos canais de cálcio e os alfabloqueadores, são boas opções. 

A eficácia dos betabloqueadores e dos inibidores da ECA parece ser menor na população negra americana. Para a população brasileira negra e miscigenada, não existem dados disponíveis que permitem avaliar adequadamente a eficácia dessas drogas.

b) Idosos:

Embora haja tendência de aumento da pressão arterial com a idade, níveis de pressão sistólica acima de 140 mmHg e/ou de pressão diastólica acima de 90 mmHg não devem ser considerados fisiológicos para os idosos. No Brasil, o grupo etário de 60 anos ou mais é o que apresenta maior crescimento na população. Estima-se que, em 2025, haverá mais de 30 milhões de idosos no Brasil. Estudos epidemiológicos brasileiros demonstram que a prevalência de hipertensão arterial entre idosos, à semelhança da observada em todo o mundo, é bastante elevada. Cerca de 65% dos idosos são hipertensos, e entre as mulheres com mais de 75 anos a prevalência de hipertensão pode chegar a 80%. 

Entre os idosos, a hipertensão sistólica isolada é a mais prevalente e parece estar mais associada a eventos cardiovasculares que a hipertensão diastólica ou sistólica e diastólica.

O objetivo do tratamento deve ser a redução da pressão arterial a níveis abaixo de 140/90 mmHg, como nos indivíduos adultos jovens. Nos pacientes com níveis muito elevados de pressão sistólica, podem ser mantidos níveis intermediários abaixo de 160 mmHg. Nesse grupo, deve-se iniciar o tratamento com metade da menor dose recomendada e aumentar lentamente até atingir a dose terapêutica.

A maioria dos estudos clínicos controlados com idosos demonstrou que a redução da pressão arterial com diuréticos e betabloqueadores diminui a incidência de eventos cardiovasculares (acidente vascular encefálico e insuficiência cardíaca em particular) e a mortalidade geral, mesmo em casos de hipertensão sistólica isolada e de pacientes com mais de 80 anos portadores de cardiopatia. Estudo recente, utilizando o antagonista dos canais de cálcio - nitrendipina e o inibidor da enzima conversora da angiotensina - enalapril para tratamento da hipertensão arterial sistólica isolada do idoso, também demonstrou diminuição da morbidade e da mortalidade cardiovasculares.

Drogas que exacerbam alterações posturais da pressão arterial (como bloqueadores adrenérgicos periféricos, alfabloqueadores e diuréticos em altas doses), ou que possam causar alterações cognitivas (alfametildopa), devem ser utilizadas com cautela no idoso. O risco de interações medicamentosas deve ser sempre lembrado, devido à alta prevalência de co-morbidade no idoso.

c) Crianças e adolescentes:

A prevalência de hipertensão arterial em crianças e adolescentes pode variar de 2% a 13%. Estudos epidemiológicos brasileiros têm demonstrado prevalência de hipertensão arterial, nessa faixa etária, entre 6% e 8%. Atualmente, considera-se obrigatória a medida da pressão arterial a partir de 3 anos de idade, anualmente, ou antes dessa idade, quando a criança apresentar antecedentes mórbidos neonatais, doenças renais, ou fatores de risco familiares. 

Quanto mais altos os níveis da pressão arterial e quanto mais jovem o paciente, maior a possibilidade de ser hipertensão arterial de causa secundária, com maior prevalência das causas renais. Atenção especial deve ser dada à presença de fatores de riscos, tais como história familiar, obesidade, erros dietéticos, tabagismo e sedentarismo. Cabe ressaltar a importante associação entre excesso de peso e pressão arterial predominantemente no adolescente. A ingestão de álcool, o uso de drogas (particularmente a cocaína) e a utilização de hormônios esteróides, anabolizantes e anticoncepcionais orais devem ser considerados como possíveis causas de hipertensão arterial.

Reserva-se o uso de medicamentos aos hipertensos moderados e graves, aos indivíduos sintomáticos, aos não-responsivos ao tratamento não-medicamentoso e aos com evidência de dano em órgãos-alvo. A escolha das drogas obedece aos critérios utilizados para adultos, com ressalva ao uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina e de antagonistas do receptor da angiotensina II em adolescentes do sexo feminino em idade fértil. Os betabloqueadores devem ser evitados em asmáticos, atletas (limitação do desempenho físico) e jovens de ambos os sexos (interferência na atividade sexual).

4. Terapia convencional:

O tratamento da hipertensão essencial visa normalizar a pressão arterial, impedir o comprometimento dos órgãos-alvo (cérebro, coração e rins) e aumentar a sobrevida do paciente. Inúmeros estudos têm demonstrado eficácia do tratamento anti-hipertensivo em reduzir a morbidade e a mortalidade pela doença, principalmente nos hipertensos graves.

O tratamento compreende medidas farmacológicas e não-farmacológicas.

A partir de valores pressóricos de 130/85 mmHg, recomenda-se a introdução de medidas de controle não-farmacológicas. Acima dos valores pressóricos de 140/90 mmHg, deve-se iniciar a terapêutica medicamentosa. Nos estágios I e II da hipertensão, sem fator de risco associado, recomenda-se o tratamento com um fármaco apenas, de uma das principais classes terapêuticas dos fármacos anti-hipertensivos. Nos estágios II e III, recomendam-se as associações.

Ao associar fármacos com diferentes locais de ação, objetiva-se agir sobre vários mecanismos hipotensores. Acredita-se que vários fatores, já mencionados, conduzam a distúrbios na regulação da pressão arterial, ocasionando a hipertensão arterial. É difícil determinar qual o mecanismo atuante em determinado paciente e, portanto, o esquema de tratamento é razoavelmente empírico. No entanto, cabe ao médico identificar o melhor esquema terapêutico para o seu paciente.

A hipertensão arterial essencial não é curável, e o paciente deverá tomar os medicamentos durante toda a vida. Os hipertensos apresentam baixos índices de aderência ao tratamento, muitas vezes chegando a abandoná-lo, apesar de todos os riscos. Assim, o acompanhamento com retornos freqüentes e as orientações corretas quanto ao uso dos medicamentos são imprescindíveis para a aderência ao tratamento.

4.1. Medidas farmacológicas:

Os agentes anti-hipertensivos podem ser classificados de acordo com seus locais ou mecanismos de ação (Quadro 33.1 e Fig. 18.9). Como a pressão arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência vascular periférica, ela pode ser reduzida pelas ações dos fármacos na resistência periférica e/ou no débito cardíaco. Os fármacos reduzem o débito cardíaco inibindo a contratilidade miocárdica ou reduzindo a pressão de enchimento ventricular. A redução na pressão de enchimento ventricular é obtida através de ações no tônus venoso ou no volume sangüíneo através de efeitos renais. Os agentes podem reduzir a resistência periférica atuando na musculatura lisa para provocar o relaxamento dos vasos de resistência ou interferindo com a atividade dos sistemas que produzem contração dos vasos de resistência.

A utilização simultânea de substâncias com mecanismos de ação e efeitos hemodinâmicos semelhantes em geral fornece pouco efeito adicional. Entretanto, o uso simultâneo de agentes de diferentes classes é uma estratégia comum para se conseguir o controle eficaz da pressão sangüínea, enquanto os efeitos adversos dose-relacionados são reduzidos.

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