Farmacologia dos Contraceptivos

Farmacologia dos Contraceptivos

(Parte 1 de 3)

SISTEMA REPRODUTOR FEMININO

A pituitária (hipófise) anterior das meninas, como a dos meninos, não secreta praticamente nenhum hormônio gonadotrópico até à idade de 10 a 14 anos. Entretanto, por essa época, começa a secretar dois hormônios gonadotrópicos. No inicio, secreta principalmente o hormônio foliculo-estimulante (FSH), que inicia a vida sexual na menina em crescimento; mais tarde, secreta o harmônio luteinizante (LH), que auxilia no controle do ciclo menstrual.

Hormônio Folículo-Estimulante: causa a proliferação das células foliculares ovarianas e estimula a secreção de estrógeno, levando as cavidades foliculares a desenvolverem-se e a crescer.

Hormônio Luteinizante: aumenta ainda mais a secreção das células foliculares, estimulando a ovulação.

CICLO MENSTRUAL

O ciclo menstrual na mulher é causado pela secreção alternada dos hormônios folículo-estimulante e luteinizante, pela pituitária (hipófise) anterior (adenohipófise), e dos estrogênios e progesterona, pelos ovários.  O ciclo de fenômenos que induzem essa alternância tem a seguinte explicação:

  • No começo do ciclo menstrual, isto é, quando a menstruação se inicia, a pituitária anterior secreta maiores quantidades de hormônio folículo-estimulante juntamente com pequenas quantidades de hormônio luteinizante. Juntos, esses hormônios promovem o crescimento de diversos folículos nos ovários e acarretam uma secreção considerável de estrogênio (estrógeno).

  • Acredita-se que o estrogênio tenha, então, dois efeitos seqüenciais sobre a secreção da pituitária anterior. Primeiro, inibiria a secreção dos hormônios folículo-estimulante e luteinizante, fazendo com que suas taxas declinassem a um mínimo por volta do décimo dia do ciclo. Depois, subitamente a pituitária anterior começaria a secretar quantidades  muito elevadas de ambos os hormônios mas principalmente do hormônio luteinizante. É essa fase de aumento súbito da secreção que provoca o rápido desenvolvimento final de um dos folículos ovarianos e a sua ruptura dentro de cerca de dois dias.

  • O processo de ovulação, que ocorre por volta do décimo quarto dia de um ciclo normal de 28 dias, conduz ao desenvolvimento do corpo lúteo ou corpo amarelo, que secreta quantidades elevadas de progesterona e quantidades consideráveis de estrogênio.

  • O estrogênio e a progesterona secretados pelo corpo lúteo inibem novamente a pituitária anterior, diminuindo a taxa de secreção dos hormônios folículo-estimulante e luteinizante. Sem esses hormônios para estimulá-lo, o corpo lúteo involui, de modo que a secreção de estrogênio e progesterona cai para níveis muito baixos. É nesse momento que a menstruação se inicia, provocada por esse súbito declínio na secreção de ambos os hormônios.

  • Nessa ocasião, a pituitária anterior, que estava inibida pelo estrogênio e pela progesterona, começa a secretar outra vez grandes quantidades de hormônio folículo-estimulante, iniciando um novo ciclo. Esse processo continua durante toda a vida reprodutiva da mulher.

OBSERVAÇÃO: a ovulação ocorre aproximadamente entre 10-12 horas após o pico de LH. No ciclo regular, o período de tempo a partir do pico de LH até a menstruação está constantemente próximo de 14 dias. Dessa forma, da ovulação até a próxima menstruação decorrem 14 dias.

Apesar de em um ciclo de 28 dias a ovulação ocorrer aproximadamente na metade do ciclo, nas mulheres que têm ciclos regulares, não importa a sua duração, o dia da ovulação pode ser calculado como sendo o 14º dia ANTES do início da menstruação.

Generalizando, pode-se dizer que, se o ciclo menstrual tem uma duração de n dias, o possível dia da ovulação é n – 14, considerando n = dia da próxima menstruação.

Exemplo: determinada mulher, com ciclo menstrual regular de 28 dias, resolveu iniciar um relacionamento íntimo com seu namorado. Como não planejavam ter filhos, optaram pelo método da tabelinha, onde a mulher calcula o período fértil em relação ao dia da ovulação. Considerando que a mulher é fértil durante aproximadamente nove dias por ciclo e que o último ciclo dessa mulher iniciou-se no dia 22 de setembro de 2006, calcule seu período fértil.

1º dia do ciclo  endométrio bem desenvolvido, espesso e vascularizado começa a descamar  menstruação

hipófise aumenta a produção de FSH, que atinge a concentração máxima por volta do 7º dia do ciclo.

amadurecimento dos folículos ovarianos

secreção de estrógeno pelo folículo em desenvolvimento

concentração alta de estrógeno inibe secreção de FSH e estimula a secreção de LH pela hipófise / concentração alta de estrógeno estimula ocrescimento do endométrio.

concentração alta de LH estimula a ovulação (por volta do 14º dia de um ciclo de 28 dias)

alta taxa de LH estimula a formação do corpo lúteo ou amarelo no folículo ovariano

corpo lúteo inicia a produção de progesterona

estimula as glândulas do endométrio a secretarem seus produtos

aumento da progesterona inibe produção de LH e FSH

corpo lúteo regride e reduz  concentração de progesterona

menstruação

Resposta: Considerando o primeiro dia do ciclo como 22 e que seu ciclo é de 28 dias, temos:

22    23     24     25     26     27     28     29     30       

[01   02     03     04     05     06     07     08     09]

10    11     12     13     14     15     16     17     18     19

Menstruará novamente no dia 19/10 (n). Ocorrendo a ovulação 14 dias ANTES da menstruação, esta se dará no dia 05/10 (considerando a fórmula n - 14, teremos: 19 - 14 = 5, ou seja, dia 05 será seu provável dia de ovulação). Como seu período fértil aproximado localiza-se 4 dias antes e 4 dias após a ovulação, então o início dos dias férteis será 01/10 e o término, 09/10. Resposta: 45.

Como é comum em algumas mulheres uma pequena variação no tamanho do ciclo menstrual, o cálculo para o período fértil deverá compreender o ciclo mais curto e o mais longo. Neste caso, primeiramente a mulher deverá anotar o 1° dia da menstruação durante vários meses e calcular a duração de seus ciclos (cada um deles contado do primeiro dia da menstruação). A partir daí, deverá proceder da seguinte forma para calcular o período fértil:

  • subtrair 14 dias do ciclo mais curto (dia da ovulação);

  • subtrair 14 dias do ciclo mais longo (dia da ovulação);

  • subtrair pelo menos 3 dias do dia da ovulação do ciclo mais curto e somar 3 dias ao dia da ovulação do ciclo mais longo.

Exemplo: suponha que o ciclo mais curto da mulher exemplificada anteriormente tenha sido de 26 dias e o mais longo, de 30 dias. O cálculo do período fértil será feito assim:

  • subtraindo 14 dias do ciclo mais curto: 26 - 14 = 12 4 a ovulação deverá ter ocorrido no 12° dia do ciclo mais curto;

  • subtraindo 14 dias do ciclo mais longo: 30 - 14 = 16 4 a ovulação deverá ter ocorrido no 16° dia do ciclo mais longo;

  • subtraindo 3 dias do dia da ovulação do ciclo mais curto (12 - 3 = 9) e somando 3 dias ao dia da ovulação do ciclo mais longo (16 + 3 = 19), o período fértil ficará entre o 9° e o 19° dia de qualquer ciclo menstrual desta mulher. Os dias restantes serão os dias não-férteis.

OBSERVAÇÃO: os cálculos acima só funcionam para mulheres com ciclos regulares (ou que sofrem apenas pequenas variações nos ciclos).

 Concluindo, o ciclo menstrual pode ser dividido em 4 fases:

  1. Fase menstrual: corresponde aos dias de menstruação e dura cerca de 3 a 7 dias, geralmente.

  2. Fase proliferativa ou estrogênica: período de secreção de estrógeno pelo folículo ovariano, que se encontra em maturação.

  3. Fase secretora ou lútea: o final da fase proliferativa e o início da fase secretora é marcado pela ovulação. Essa fase é caracterizada pela intensa ação do corpo lúteo.

  4. Fase pré-menstrual ou isquêmica: período de queda das concentrações dos hormônios ovarianos, quando a camada superficial do endométrio perde seu suprimento sangüíneo normal e a mulher está prestes a menstruar. Dura cerca de dois dias, podendo ser acompanhada por dor de cabeça, dor nas mamas, alterações psíquicas, como irritabilidade e insônia (TPM ou Tensão Pré-Menstrual).

ESTROGÊNIOS

Os estrogênios são sintetizados principalmente pelo ovário, mas também pela placenta em quantidades muito grandes, bem como em pequenas quantidades pelos testículos no sexo masculino e pelo córtex da supra-renal em ambos os sexos. Alguns outros tecidos, como o fígado, o músculo, o tecido adiposo e os folículos pilosos, também podem converter precursores esteróides em estrogênios.

A substância inicial para a síntese dos estrogênios é o colesterol. Os precursores imediatos dos estrogênios são substâncias androgênicas – androstenodiona ou a testosterona.

Existem três estrogênios endógenos principais nos seres humanos - o estradiol, a estrona e o estriol.O estradiol é o mais potente e o principal estrogênio secretado pelo ovário.No fígado, o estradiol é convertido em estrona , que pode ser convertida em estriol, um composto de ação mais curta.O estradiol e a estrona , que são facilmente interconversíveis, constituem os dois principais estrogênios endógenos.

AÇÕES

Os efeitos dos estrogênios administrados como drogas dependem da idade em que são administrados. Quando administrados entre 11 e 13 anos( com progestogênios ) para o hipogonadismo primário, os estrogênios estimulam o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e a fase de crescimento acelerado.No adulto com amenorréia primária, os estrogênios, quando administrados ciclicamente com o progestogênio, induzem um ciclo artificial.Todavia, seus principais usos em mulheres adultas consistem em contracepção oral e terapia de reposição hormonal ( TRH ) na pós-menopausa.

Os estrogênios exercem várias ações metabólicas que podem manifestar-se quando utilizados como fármacos. Provocam certo grau de retenção de sal e água ( como a que ocorre com os estrogênios endógenos na segunda metade do ciclo menstrual ) e possuem ações anabólicas discretas.A concentração sérica de triglicerídios e de lipoproteínas de alta densidade aumenta, enquanto a concentração de lipoproteínas de baixa densidade apresenta-se diminuída ( esses efeitos podem contribuir para o risco relativamente baixo de doença ateromatosa em mulheres pré-menopáusicas ).Afetam o osso, visto que diminuem a reabsorção, podendo manter a massa óssea em mulheres pré-menopáusicas ; esse efeito pode ser indireto.

PREPARAÇÕES

Existem muitas preparações disponíveis de estrogênios, algumas são descritas abaixo:

DROGA

COMENTÁRIOS

ESTRADIOL

Estrogênio natural. Em geral, administrado por via IM.Dispõe-se de preparações de ação prolongada.O valerato de estradiol é ativo por via oral.As preparações na forma de emplastos para uso transdérmico demonstraram ser eficazes.

ESTRIOL

Estrogênio natural. Pode ser administrado por via oral.

ESTRONA

Administrada por via oral na forma de sulfato de estrona de piperazona.O sulfato de estrona é o principal ingrediente dos estrogênios conjugados.

ETINILESTRADIOL

Semi-sintético. Administrado por via oral.Eficaz e de baixo custo.Droga de escolha.Utilizado em muitas preparações de anticoncepcionais orais.

MESTRANOL

Sintético. Convertido em estradiol no corpo

DIENOESTROL

Utilizado topicamente na vagina.

USO CLÍNICO

  • Terapia de reposição; por exemplo, em condições hipoovarianas.

  • Tratamento dos sintomas da menopausa ou como terapia de reposição na pós-menopausa.

  • Contracepção

  • Vaginite (são utilizadas preparações tópicas de estrogênio).

  • Terapia do câncer de próstata e para alguns casos de câncer de mama ( essas indicações foram suplantadas, em grande parte, por outras manipulações hormonais.)

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

Os estrogênios naturais e sintéticos utilizados em terapia são absorvidos pelo trato gastrintestinal; entretanto, após a sua absorção, os estrogênios naturais são rapidamente metabolizados no fígado, enquanto os estrogênios sintéticos e os compostos semelhantes aos estrogênios não-esteróides são menos rapidamente degradados. Os estrogênios são, em sua maioria, rapidamente absorvidos pela pele e pelas mucosas, podendo ser administrados na forma de emplastos transdérmicos.Podem se administrados topicamente na vagina, como cremes ou pessários para efeito local ( alguns podem ser absorvidos ).No plasma, os estrogênios naturais ligam-se à albumina e à globulina de ligação dos esteróides sexuais .Os estrogênios naturais são excretados na urina na forma de glicuronídios e sulfatos.

EFEITOS INDESEJÁVEIS

Em geral, os efeitos indesejáveis dos estrogênios consistem em hipersensibilidade das mamas , náusea, vômitos, anorexia, retenção de sal e água com conseqüente edema e aumento do risco de tromboembolismo e alterações no metabolismo dos carboidratos.

Quando utilizados na terapia de reposição hormonal pós-menopáusica, os estrogênios freqüentemente causam sangramento semelhante ao da menstruação e podem produzir hiperplasia endometrial, a não ser que sejam administrados ciclicamente com um progestogênio.Quando administrados a homens, os estrogênios resultam em feminilização.

A administração de estrogênios a mulheres grávidas está associada a um risco de anormalidades genitais não malignas potenciais no recém-nascido, independentemente do sexo.

PROGESTOGÊNIOS

O hormônio progestacional natural ou progestogênio é a progesterona, que é secretada principalmente pelo corpo lúteo na segunda metade do ciclo menstrual. Ocorre também a secreção de pequenas quantidades pelos testículos no sexo masculino e pelo córtex da supra-renal em ambos os sexos. A placenta secreta grandes quantidades de progesterona.

PREPARAÇÕES

Existem dois grupos principais de progestogênios:

  1. O hormônio de ocorrência natural e seus derivados. A própria progesterona é inativa por via oral, visto que, após sua absorção, é metabolizada no fígado. Dispõe-se de preparações para injeção intramuscular e para uso tópico na vagina e no reto. A hidroxiprogesterona é um intermediário na via de síntese da hidrocortisona e da testosterona e possui atividade semelhante à da progesterona. É administrada por injeção intramuscular na forma de hexanoato de hidroxiprogesterona. A medroxiprogesterona pode ser administrada por via oral ou por injrção, e a diidrogesterona, por via oral.

  2. Derivados da testosterona. A noretisterona, o norgestrel e o etinodiol são todos derivados da testosterona com atividade semelhante à da progesterona, e todos podem ser administrados por via oral.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

  • A progesterona liga-se a albumina, e não à globulina de ligação de esteróides sexuais. Parte é armazenada no tecido adiposo. A progesterona é metabolizada no fígado, e os produtos pregnanolona e pregnanodiol – são conjugados com ácido glicurônico e excretados na urina.

USO CLÍNICO

  • Contracepção

  • Utilizadas também no tratamento de carcinoma endometrial e, em associação cm estrogênio, na terapia de reposição hormonal.

EFEITOS INDESEJÁVEIS

  • Ações androgênicas fracas.

DROGAS UTILIZADAS PARA CONTRACEPÇÃO

Existem dois tipos principais de contraceptivos orais:

  • Combinação de estrogênio com progestogênio (a pílula combinada);

  • Progestogênio isoladamente (a pílula com progestogênio somente).

A PÍLULA COMBINADA

O estrogênio na maioria das preparações combinadas (pílulas de segunda geração) é o etinilestradiol, embora algumas preparações contenham, em seu lugar, mestranol.O progestogênio pode ser noretisterona, levonorgestrel, etinodiol ou nas pílulas de terceira geração – os compostos mais novos, desogestrel ou gestodeno, que são mais potentes, têm menos ação androgênica e provocam menos alterações no metabolismo da lipoproteínas.

Observação: As pílulas de primeira geração datam de 1970 e continham 150 microgramas de estrogênio, portanto, estavam associadas a um aumento da coagulabilidade do sangue, do risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Gradualmente foi-se diminuindo a dose e assim também os efeitos deletérios daí decorrentes.Hoje em dia encontram-se no mercado pílulas com até 15 microgramas de estrogênio, sendo a dose máxima diária recomendada de 50 microgramas.

Assim, o conteúdo de estrogênio da pílula não deve ser maior quer 50 microgramas de etinilestradiol ou seu equivalente, e o conteúdo de progestogênio também deve ser baixo. Essa pílula combinada é tomada durante 21 dias consecutivos, seguidos de um período de sete dias sem pílula.

Acredita-se que o modo de ação seja o seguinte:

  • O estrogênio inibe a liberação de FSH e, portanto, suprime o desenvolvimento do folículo ovariano.

  • O progestogênio inibe a liberação de LH e, portanto, impede a ovulação; além de tornar o muco cervical menos apropriado para a passagem dos espermatozóides.

  • Juntos, alteram o endométrio de modo a não favorecer a implantação.

Além disso, podem interferir nas contrações coordenadas colo, útero e trompas que são consideradas necessárias para a fertilização e a implantação bem sucedidas. Quando a administração é interrompida depois de 21 dias, é a suspensão do progestogênio que precipita a menstruação.

  • Monofásicas - são as mais comuns, apresentam 21 comprimidos, todos com a mesma composição e dose.

  • Bifásicas - contém dois tipos de comprimidos ativos, de diferentes cores, com os mesmos hormônios, em proporções diferentes. São 22 comprimidos que devem ser tomados na ordem indicada na embalagem.

  • Trifásicas - contém os mesmos hormônios, mas em três doses diferentes. Devem ser tomados na ordem indicada na embalagem.

  • Monofásicas contínuas - são mais recentes, apresentam 28 comprimidos com a mesma composição e dose.

Modo de uso

a) No primeiro mês de uso, ingerir o 1º comprimido no 1º dia do ciclo menstrual.b) A seguir, a usuária deve ingerir um comprimido por dia até o término da cartela, preferencialmente no mesmo horário. É importante verificar a cartela todas as manhãs no sentido de certificar-se do seu uso no dia anterior.c) Ao final da cartela fazer pausa de 7 dias e iniciar nova cartela, no 8º dia, independente do sangramento.d) Caso não ocorra a menstruação no intervalo entre as cartelas, a usuária deve procurar o serviço de saúde para descartar a hipótese de gravidez e associar métodos de barreira neste período.e) Em caso de esquecimento:- Uma pílula: deve ser ingerida imediatamente, caso o período seja menor que 12 horas, continuando o uso regular das demais, até o final da cartela. Se o período for maior que 12 horas, 2 pílulas devem ser ingeridas no mesmo horário, com a associação de um método contraceptivo de barreira até o início da cartela seguinte.- Duas ou mais pílulas: deve-se suspender o método, optando por outro, até a menstruação. Uma nova cartela deve ser iniciada no primeiro dia do ciclo. Em caso de ausência de menstruação, o serviço de saúde deve ser procurado.f) Vômitos até 4 horas após a ingestão ou diarréia, pode impedir a ação do anticoncepcional e por isso impõe-se um contraceptivo assessório como os métodos de barreira.g) As pausas devem ser evitadas, pois não são mais justificadas, sendo as causas mais freqüentes de gestações e certas complicações.

 

Benefícios e Riscos

Benefícios · Podem aumentar o prazer sexual porque diminuem a preocupação com a possibilidade de engravidar; · Regularizam os ciclos menstruais,com diminuição da duração e fluxo sanguíneos; · Diminuem a freqüência e a intensidade das cólicas menstruais; · A fertilidade retorna em seguida à interrupção da cartela; · Diminuem a incidência de: gravidez ectópica, câncer de endométrio, câncer de ovário, cistos de ovário, doença inflamatória pélvica, doenças mamárias benignas e miomas uterinos.

Riscos · Não são recomendados para lactantes pois podem afetar a qualidade e quantidade do leite; · Raramente podem causar acidentes vasculares, tromboses venosas profundas ou infarto, sendo que o risco é maior entre fumantes com 35 anos ou mais; · Podem aumentar o risco para tumores de fígado, sendo extremamente raros os tumores malignos;

Efeitos colaterais

Náuseas (mais comum nos 3 primeiros meses), cefaléia leve, sensibilidade mamária, leve ganho de peso, nervosismo, acne. A incidência desses efeitos é inferior a 10%. Alterações do ciclo menstrual: manchas ou sangramento nos intervalos entre as menstruações, especialmente em casos de esquecimento ou ingestão tardia e amenorréia.Outros efeitos colaterais pouco comuns são alterações do humor, como depressão e diminuição da libido.

A PÍLULA COM PROGESTOGÊNIO SOMENTE ( MINI-PÍLULA )

(Parte 1 de 3)

Comentários